דברו איתנו אחד מכל שישה זוגות המנסה להרות אינו מצליח לעשות זאת תוך שנה (1), זאת כשבאחוז גבוה מהמקרים הגורם הזכרי (male infertility) הוא הסיבה לכך (2,3).
פגיעה בפוריות הגבר עלולה להתרחש מסיבות שונות כגון: וריקוצלה (נפיחות של וריד), הפרעות הורמונליות ומטבוליות (למשל סוכרת, תת פעילות בלוטת התריס), הפרעות גנטיות (כמו תסמונת קליינפנטר, ציסטיק פיברוזיס), מיקום לא תקין של האשכים בחלל הבטן (אשך טמיר), תרופות (סטרואידים ובמקריים מסוימים תרופות למניעת התקרחות, כימותרפיה והקרנות), פגיעות מבניות, בעיות חסימתיות, זיהומים שונים, גידולים במערכת הרבייה או כאלה בעלי השלכות הורמונליות, סיבות שונות הקשורות לאורח חיים שאינן תזונתיות: עישון, ופעולות העלולות להוביל לחימום האשכים: לבישת מכנס צמוד, רכיבה על אופניים, סאונה. כמו- כן, ידוע כי השמנה מביאה לפגיעה באיכות הזרע.
מעניין לציין כי בלמעלה מ 25% מהמקרים אשר נכנסים תחת ההגדרה של אי פוריות לא ניתן לאתר את הסיבה, ואלה יסווגו כתת-פריון הגבר על רקע בלתי מוסבר .(Unexplained male infertility) מקרים אלה כוללים גברים בעלי ממצאי זרע תקינים, ובעלי ממצאים בלתי תקינים OTA Syndrome שמשמעותו Oligospermia – (מעט תאי זרע בספירה) Teratospermia , (ריבוי תאי זרע עם מורפולוגיה/צורה שאינה תקינה) ו- Asthenospermia (זרעים עם תנועתיות ירודה) (4,5). היפותזה מקובלת היא כי באותם מקרים בלתי מוסברים כנראה מעורבים גורמים תזונתיים וסביבתיים (6).
לפי ה-WHO, הקריטריונים להגדרת זרע תקין הינם: נפח קטן מ 1.5 מ"ל, ריכוז קטן מ 15*106 תאים למ"ל, תנועתיות נמוכה מ 40%, מורפולוגיה: מתחת ל 4% תאים תקינים, תאי דם לבנים מתחת ל 1061* מ"ל, ) PH≥7.24). כמו כן, קיימות בדיקות נוספות שאינן מתבצעות באופן רוטיני, העשויות לתת אינדיקציה לגבי איכות ותפקוד הזרע כמו: בדיקת נוגדנים עצמיים, בדיקת מבנה הכרומטין ושברי דנ"א, בדיקת רמת תוצרי חמצון, מדדים הקשורים לתהליך ההכשרה כמו ריאקציה אקרוזומלית (יוסבר בהמשך) או בדיקות כלליות נוספות כמו בדיקות הורמונליות וגנטיות. ההחלטה על אופן הטיפול תקבע על סמך אבחון של שני בני הזוג, ובין היתר על סמך מדדי הזרע והסיבה לכך באם אובחנה.
הטיפול עשוי לכלול: טיפולים הורמונליים, ניתוח וריקוצלה, ניתוח לשאיבת זרע ישירות מהאשכים Testicular sperm extraction- TESE המאפשר שאיבת זירעונים ישירות מהאשך, טיפולי הזרעות intrauterine insemination-IUI וטיפולי הפרייה חוץ גופית in vitro fertilization (IVF) עם או ללא הזרקת זרע באמצעות מיקרומניפולציה Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI) .
לאחרונה פורסמה מטא אנליזה אשר כוללת 185 מחקרים הכוללים גברים הסובלים מאי-פוריות על רקע אדיופטי, המציגה מגמת ירידה בערכי הזרע בשיעור של עד 60% בשנים 1973-2011. בנוסף לעבודה זו פורסמו מטה אנליזות נוספות המדגימות מגמה דומה (7,8). לאלו מצטרפים מחקרים, הקושרים את העלייה בשיעור ההשמנה (9-11) והחמרה בהרגלי התזונה (12) לאיכות הזרע וליכולת בני הזוג להביא ילדים לעולם. עבודה נוספת שנעשתה על 5177 גברים באטליה מצביעה על קיום קשר חזק לבין מצב בריאותו הכללי של הגבר לרבות מחלות לב לבין איכות הזרע (13).
מחקרים העוסקים בתזונה ופוריות מציגים התייחסות לרכיבי מזון ספציפיים, לקבוצת מזון ולדפוסי תזונה. דפוס תזונה הינו כלי הלוקח בחשבון פרמטרים שונים בתזונה, ולכן מאפשר מבט הוליסטי יותר על הרגלי הצריכה במטופלים. במהלך סקירה זו נתייחס למספר שחקנים נבחרים תוך ניסיון להבין את המנגנונים העומדים מאחורי ממצאים אלו.
תהליכי ההתפתחות וההכשרה בתא זרע
במהלך ייצור תאי זרע, המעבר בין תאי זרע, הנמצאים בשלבים התפתחותיים מוקדמים, לתא זרע בוגר כולל מספר שלבים קריטיים, העשויים להפוך את הזרע לרגיש יותר לשינויים סביבתיים שונים כמו תזונה. שלבים אלו כוללים: איבוד ציטופלסמה ותפיסת נוכחות יחסית גבוהה יותר של המיטוכונדריה בתא. זאת לצד עלייה בתכולת חומצות שומן רב בלתי רוויותPUFA polyunsaturated fatty acid (14). שילוב התהליכים הנ"ל מצד אחד חיוני להתפתחות הזרע, אולם מצד שני הופך את תא הזרע לרגיש במיוחד לעקה חמצונית (אובדן ציטופלסמה העשיר בפקטורים נוגדי חמצון, עלייה ב-ROS)) Reactive Oxygen Species הודות לעובדה כי המיטוכונדריה תופסת כעת נפח יחסי גבוה יותר בתא ועלייה בפרופיל PUFA בממברנה) (14). בנוסף, חשוב להבין כי תאי זרע בוגרים ביונקים אינם מסוגלים להפרות את הביצית גם לאחר עזיבתם את האשך. כושר ההפריה נרכש רק לאחר שמגיעים תאי הזרע למערכת המין הנקבית, בה יעבור תא הזרע מספר שינויים מולקולריים ופיזיולוגיים, אשר יקנו לו את יכולת ההפריה. מכלול השינויים הוגדרו כ"הכשרה" (Capacitation). מטרת תהליך זה היא להכין את תא הזרע לקראת ביצוע תהליך הריאקציה האקרוזומלית המאפשר חדירת תא הזרע לביצית (15,16). האקרוזום הינו אברון דמוי כיפה מוקף ממברנה, העוטף את החלק העליון של גרעין תא הזרע, ומכיל מספר רב של אנזימים כגון פוספטאזות, סולפטאזות ואנזימים הידרוליטיים נוספים. ריאקציה זו מתרחשת סמוך לביצית. ריאקציה אקרוזומלית יכולה להתרחש רק אם תא זרע עבר קודם לכן הכשרה, והיא זו המאפשרת את חדירת הזרע לביצית (17). חשוב להדגיש כי התזמון פה הינו בעל חשיבות. זרע שלא עבר ריאקציה אקרוזומלית לא יוכל להפרות ביצית, גם אם נמצא בסמוך אליה. יחד עם זאת, גם במקרים בהם עבר הזרע ריאקציה אקרוזומלית ספונטנית בתזמון מוקדם מידי (טרם ההגעה לביצית) לא תתקבל הפריה, היות ויש חשיבות לשחרור האקרוזום בסמוך לביצית (18). לתזונה כפי שנראה בהמשך השלכות שונות על התהליכים המוזכרים לעיל.
הרכב חומצות שומן
הרכב חומצות השומן הינו מהותי לתפקוד תקין של הזרע. לממברנת הזרע תפקידים רבים לפני ובזמן ההפריה כגון קפסיטציה, ריאקציה אקרוזומלית ואיחוי זרע ביצית (14). שיעור הPUFA- בכלל, ובפרט ה- DHA בממברנה עולה במהלך שלבי ההתפתחות מ-4% ל- 20% עד להגעה לשלב זרע בוגר. תכולה ייחודית זו של חומצות שומן נובעת מפעילות ייחודית לוקאלית בתאי סרטולי המבטאים דה סטוראזות 6∆ ו-5∆ באותן רמות כמו בכבד. בנוסף אנזימים מאריכי שרשרת הבאים לביטוי במספר מצומצם של רקמות מבוטאים ברמה גבוהה באשכים (19-22). אנזימים אלו הינם בעלי העדפה לסובסטרטים של חומצות שומן מסוג ω3 בהשוואה ל- .ω6לכן עובדה זו עשויה להסביר את הריכוז הגבוה בזרע. תפקוד תקין של מנגנון זה הינו תלוי אספקה מספקת של סובסטראטים מהדיאטה, היות וחומצות שומן אלו אינן מסונתזות באופן אנדוגני. צריכת חומצות שומן אלו או מזונות המכילים אותן היו קשורים בשינוי בהרכב חומצות השומן בממברנת הזרע ובאיכות הזרע (23-26). נמצא מתאם חיובי בין תכולת DHA בממברנת הזרע לבין תנועתיות (27-32), אחוז מורפולוגיה תקינה (23,27) וריכוז זרע23,28,29,31) ). במחקר התערבותי בו ניתן תוסף של 3ω בקרב 211 גברים בעלי איכות זרע ירודה על רקע בלתי מוסבר הודגמה עלייה משמעותית בפרמטרים של ספירת זרע, ריכוז זרע, מורפולוגיה ותנועתיות (33). במחקר התערבות אקראי מבוקר בגברים צעירים הצורכים דיאטה מערבית טיפוסית, אשר נבחרו באופן אקראי, הגברים נתבקשו לצרוך 75 גרם ליום אומגה 3. קבוצת ההתערבות שצרכה תוסף הדגימה שיפור משמעותי בחיות הזרע, תנועתיות ומורפולוגיה (23).
בהתאמה לכך, במחקר נוסף נמצא מתאם חיובי בין צריכת דגים ע"י גברים לאיכות זרע ,לזמן קצר יותר להרות ולסיכוי נמוך יותר לסבול מאי-פוריות (34,35). יחד עם זאת, דגים המזוהמים בכספית הינם הגורם מספר אחת לחשיפה לכספית. מחקרים שונים שבצעו שימוש בin vitro- ובמודלים של בע"ח הדגימו אפקטים מזיקים על תהליך התפתחות הזרע ופגיעה באיכותו (36-40).
לעומת זאת, מחקרים מראים כי חומצות שומן טרנס ורוויות הינן בעלות אפקט הפוך לחומצת שומן מסוג .PUFA מחקרים תצפיתיים מצאו מתאם שלילי בין צריכת שומן רווי לריכוז וספירת זרע בקרב גברים בריאים צעירים בדנמרק (41) ובקרב מטופלי פוריות בארה"ב 42)). חומצות שומן מסוג טרנס, בדומה לPUFA- , גם הן בעלות נטייה להצטבר באשכים, אך בניגוד ל-PUFA תכולתן בממברנה או צריכתן נמצאה כקשורה לאיכות זרע ירודה, רמת טסטוסטרון נמוכות יותר, והפחתה בשיעור מסת האשכים (43-46).
אנטיאוקסידנטים
אנטיאוקסידנטים נמצאו כגורמים חיוניים להגנת הזרע. סקירות אשר פורסמו בנושא זה (47,48) על תיסוף באנטיאוקסידנטים ותפקידם במטופלי פוריות (גברים ונשים) הראו, כי תיסוף אנטיאוקסידנטים בגברים מטופלי פוריות עשוי להעלות את הסיכוי להרות (שיעור ההריונות) ואת שיעור לידות חי. אפקטים אלו עשויים להיות מוסברים על ידי נטרול ישיר של ROS על ידי אנטיאוקסידנטים כולל ויטמין ,C ויטמין E, סלניום וליקופן (49). נקודה מעניינת נוספת בהקשר זה נוגעת ל-PON1)) Paraoxonase1. PON1 הינו אנזים הידוע כמוריד עקה חמצונית, וכמסייע במניעת התפתחות טרשת עורקים. PON1 נמצא מבוטא ברקמות שונות בגוף ובסרום כשרובו מוצמד ל50) HDL). בשנים האחרונות הודגמה פעילות שלו גם בנוזל הזרע (51). ידוע כי ריכוז ופעילותPON1 מושפעים בין היתר גם מעישון ומגורמים תזונתיים הכוללים אלכוהול (52), תכולת שומן בדיאטה (53) ואנטיאוקסידנטים (54). מחקר שנעשה בישראל לאחרונה הראה כי פעילות גבוהה יותר של PON1 אנדוגני בנוזל הזרע קשורה לשיעור נמוך יותר של ריאקציה אקרוזומלית ספונטנית (18). כפי שהוסבר לפני כן, זרע אשר עבר ריאקציה אקרוזומלית ספונטנית טרם הגעתו לביצית לא יוכל להפרותה.
ויטמינים
פולאט, ויטמין 12B, כמו גם רכיבים נוספים המשתתפים בריאקציות מתילציה עשויים לשחק תפקיד חשוב בשלבי התפתחות הזרע במהלך ייצור אבני בניין לצורך סינתזת DNA (55-57) המתרחשים באשכים (58-60). מחקר התערבותי אקראי בקוריאה הדגים כי נטילת תוסף של 15 מג ליום של חומצה פולית במשך 90 יום העלתה ריכוז זרע ב-53%. מטא אנליזה על הקשר בין הגן MTHFR ואי-פוריות בגברים הראתה עלייה משמעותית בסיכון לאי-פוריות (61). בדומה לפולאט, סקירה סיסטמית בנושא B12 ואיכות זרע אשר פורסמה לאחרונה מציגה ניסויים קליניים שונים בהם מתן B12 הוביל לשיפור איכות זרע (62).
מוצרי סויה
מוצרי סויה שונים מכילים איזופלבונים, שהם חומרים בעלי פעילות אסטרוגנית חלשה (63-68). במודלים של בע"ח איזופלבנואידים קשורים לנפח אשכים קטן יותר (69), והם בעלי השפעה על תהליך הקפסיטציה וריאקציה אקרוזומאלית (70). יחד עם זאת יש לציין כי העדויות בגברים לגבי השפעתם של מוצרי סויה אינה עקבית. במחקר פרוספקטיבי בקרב מתכנני הריון לא נמצא מתאם בין רמת איזופלבנואידים בשתן לבין היכולת להביא צאצאים (71). במחקר נוסף נמצא כי צריכת סויה לא הייתה קשורה לסיכוי ללידה חיה בזוגות העוברים טיפולי פוריות (72). לאחר אספקת 40mg ליום איזופלבנואידים למשך חודשיים ב-14 גברים לא נצפה שינוי באיכות הזרע ובפרופיל ההורמונלי (73). לעומת זאת, במחקר שבחן 48 גברים בעלי זרע לא תקין ו-10 גברים בעלי זרע תקין מצא כי צריכת איזופלבנואידים קשורה לתנועתיות וספירת זרע גבוהות יותר ושיעור נמוך יותר של שברי DNA (74). בניגוד למחקר זה, במחקר אחר צריכת מוצרי סויה נמצאה כקשורה לריכוז זרע נמוך במטופלי פוריות (75). במחקר נוסף שנעשה בקרב האוכלוסייה הסינית, אשר התבצע על 469 גברים בעלי זרע תקין ו- 609 גברים בעלי זרע לא תקין על רקע לא מוסבר, נמצא כי צריכת איזופלבנואידים מקושרת לערכים נמוכים יותר של ריכוז זרע וספירה כללית ותנועתיות על רקע אדיופטי (76).
מוצרי חלב ובשר
קיימת השערה כי מוצרי בשר וחלב עשויים להכיל אסטרוגן שעשוי להשפיע על מערכת הרבייה (77-81). עדויות אלו אינן חד משמעיות. קיימם ממצאים הטוענים כי צריכת מוצרי חלב עשויה להוות פקטור סיכון לזרע לא תקין (79,82-84), בעוד שאחרים אינם עומדים בקנה אחד עם ממצאים אלו (82,84,85). במחקר חתך בקרב גברים המטופלים בקליניקת פוריות בהולנד לא נמצא קשר בין צריכת מוצרי חלב לאיכות זרע (85). במחקר חתך נוסף בקרב גברים צעירים פעילים נמצא מתאם שלילי בין מוצרי חלב שאינם מופחתי שומן הכוללים בעיקר גבינות שמנות לבין מורפולוגיה ותנועתיות (86). במחקר שנעשה בספרד מסוגcase control , המשווה בין גברים בעלי אבחנת OTA לעומת גברים בעלי זרע תקין נמצא כי הקבוצה הראשונה צורכת יותר מוצרי חלב שמנים וכמויות נמוכות יותר של חלב רזה skimmed milk)) (82). במחקר אחר שלcase control באיראן נמצא כי הסיכוי להיות עם מדדי זרע לא תקינים עולה כתלות בצריכת סה"כ מוצרי חלב ויורד עם עלייה בצריכת חלב רזה (84). במחקר אורך של 155 משתתפים נמצא כי צריכת מוצרי חלב דלי שומן הינה בעלת מתאם חיובי עם ריכוז ותנועתיות הזרע (87). למרות המגמה הכללית המדגימה קשר חיובי בין מוצרי חלב שמנים לאיכות הזרע וקשר שלילי בין מוצרי חלב קיים צורך במחקרים נוספים על מנת לבסס מסקנה בנושא זה.
גם לגבי מחקרים הבוחנים את הקשר בן צריכת בשר לבין איכות זרע אין עדויות עקביות.
במחקר חתך בארה"ב בקרב סטודנטים בעלי צריכה גבוהה של בשר נמצא כי אלה בעלי ספירה ותנועתיות נמוכות יותר (88). במחקר חתך נוסף בספרד נמצא כי גברים בעלי ריכוז ותנועתיות נמוכים צורכים כ-31% יותר מוצרי בשר אדום מעובד בהשוואה לגברים בעלי זרע תקין (82). באותו מחקר שיעורי הצריכה עבור בשר אדום לא מעובד היו ללא הבדלים (82). מחקר נוסף שנעשה באיראן הראה סיכוי גבוה פי 2 להיות בעל מדדי זרע לא תקינים בקרב הגברים אשר השתייכו לשלישון עליון של צריכת מוצרי בשר אדום מעובד בהשוואה לגברים המשתייכים לשלישון תחתון של צריכה זו. יחד עם זאת לא נמצא מתאם בין צריכת בשר אדום לא מעובד לאיכות זרע (84). במחקר אורך שנעשה בקרב גברים מטופלי פוריות בארה"ב נמצא כי צריכת בשר מעובד הינה ביחס הפוך לשיעור המורפולוגיה התקין (89). מחקר בארה"ב מצא כי צאצאים זכריים בקרב נשים הצורכות בשר בשיעור גבוה נמצאו בעלי איכות זרע ירודה בבגרות (90).
פירות וירקות
פירות וירקות מהווים רכיב מומלץ ובלתי נפרד בתזונה (91) דפוסי תזונה בריאים העשירים בפירות וירקות נמצאים במתאם חיובי לאיכות זרע (92,93). יחד עם זאת, פירות וירקות נחשבים כמקור עיקרי לחשיפה לחומרי הדברה (94). בקרב גברים המטופלים בקליניקת פוריות לא נמצא מתאם בין צריכת סה"כ פירות וירקות לאיכות זרע, בעוד שנמצא מתאם שלילי לצריכת פירות וירקות ספציפיים בעלי שאריות חומרי הדברה גבוהות לאיכות זרע (95). צריכת פירות וירקות בעלי ריכוז נמוך של שאריות חומרי הדברה נמצאה כבעלת מתאם חיובי עם איכות זרע (95). מחקר נוסף הדגים כי גברים הצורכים יותר פירות וירקות עם ריכוז בינוני-נמוך של שאריות חומרי הדברה הינם בעל שיעור מורפולוגיה תקינה גבוה יותר (96).
דפוסי תזונה
נראה כי עד היום מחקרים אשר עוסקים בדפוסי תזונה הינם בעלי אותה מגמה הבאה לביטוי בכך שהתאמה לדפוסי תזונה בריאים קשורה לאיכות זרע טובה יותר ולהיפך, התאמה לדפוסי תזונה מערביים לא בריאים קשורה למדדי זרע ירודים (93,94,97). דפוסי תזונה בריאים כמון דיאטה ים תיכונית או דפוסי תזונה העשירים בדגנים מלאים, דגים, קטניות, פירות וירקות בשלמותם ומוצרי חלב דלי שומן הינם בעלי מתאם חיובי עם איכות זרע, לעומתם דפוסי תזונה לא בריאים/מערביים העשירים בשומן רווי, בשר אדום מעובד, דגנים מזוקקים, דברי מתיקה ושתייה ממותקת שהינם בעלי מתאם שלילי עם איכות זרע (93,94,98).
מחקרים בנושא זה התקיימו במדינות שונות: ארה"ב, פולין, יוון הולנד ספרד ועוד(93,94,98). במחקר חתך שנעשה בישראל בקרב 280 גברים נמצא מתאם חיובי בין התאמה לדפוסי תזונה ואיכות זרע (98). דפוסי התזונה שנבדקו: healthy eating index (HEI) המתבסס על ההמלצות התזונתיות בארה"ב,alternative healthy eating index (aHEI) המתבסס על רכיבים אשר לפי הספרות מונעים מחלות כרוניות, alternate Mediterranean (aMED) דפוס תזונה ים תיכוני ו(DASH)- Dietary Approaches to Stop Hypertension ליתר לחץ דם (98). הממצא הבולט ביותר הודגם בדפוס aHEI בו לגברים המשתייכים לרבעון העליון של ציוני ההתאמה ריכוז זרע הגבוה ב45% בהשוואה לגברים המשתייכים לרבעון התחתון (98). למרות קיומן של עדויות עקביות עדיין קיים צורך במחקרים נוספים בעיקר התערבותיים על מנת להבין יותר טוב את השלכותיהן של צריכת קבוצות מזון ספציפיות ודפוסי תזונה על פוריות.
לסיכום
נכון להיום לא קיימות הנחיות תזונתיות מסודרות לגברים/לבני הזוג המעוניינים להרות למרות העובדה כי הם מהווים כ-50% מהמקרים. יחד עם זאת ולמרות העובדה כי יש צורך במחקר נוסף בתחום זה, ניתן לציין מספר כללים הנוגעים לדפוסי תזונה, קבוצות מזון ספציפיות ונוטריאנטים ספציפיים אשר עשויים להטיב עם איכות הזרע כמו: הפחתת צריכת בשר מעובד, צריכת ω3, צריכת מזונות עשירים באנטיאוקסידנטים, חומצה פולית ועוד.
בהיבט של דפוסי תזונה אותם דפוסים בריאים נמצאים כיום בשימוש בעיקר בהקשר של מניעת מחלות, מה שעוד יותר מחזק את הקביעה כי איכות זרע הינה פרמטר שעשוי לנבא מצב בריאות כללי (99,100) .עיקר המחקרים הקיימים כיום עוסקים בעיקר בקשר לאיכות הזרע ופחות ב-Fecundetabilty (היכולת להרות) בזוגות המעוניינים להביא צאצאים לעולם באופן ספונטני, והן בזוגות הנעזרים בטיפולי פוריות (Assisted reproductive technology, ART). חשוב לציין כי איכות הזרע אינה מהווה פרמטר מושלם לניבוי הסיכוי להביא צאצאים לעולם, ועניין זה מיצר פער בין המחקרים הקיימים לבין העיסוק הקליני, אך יחד עם זאת, היא מהווה שלב חשוב במהלך הבירור הרפואי (101-10618,).
במבט לעתיד דרושים מחקריים קליניים נוספים במטרה להבין את המנגנונים העשויים לתת הסבר כיצד תזונה משפיעה על איכות זרע, יכולת להביא צאצאים, הצלחת טיפולי פוריות, שיעור לידות חי ועוד.
