נגישות

גיליון 15 – התסמונת המטבולית, מאי 05

התסמונת המטבולית, פרופ' אדי קרניאלי

פרופ' אדי קרניאלי מנהל המכון לאנדוקרינולוגיה, סכרת ומטבוליזם, מרכז רפואי רמב"ם והפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, הטכניון, חיפה

התסמונת המטבולית היא צירוף בעייתי ביותר מבחינה רפואית, המהווה גורם התחלואה והתמותה השני בארצות המערב לאחר עישוןומתקדם בגאון לקראת המקום הראשוןהסיכון המוגבר העיקרי הוא למחלות אטרוסקלרוטיות, שתוצאתן התקפי לב ושבץ מוחי.

מחלת ההשמנה הוכרזה כמחלת המילניום, עקב השלכותיה החמורות על בריאותנו, וההשלכות הכלכליות של מחלה זו על סיבוכיה השונים. מעת לעת מתפרסמים גילויים חדשים בנוגע לסיבות ההשמנה, למנגנוני הבקרה של רעב ושובע, והדרכים לירידה במשקל. אך למרות התקדמות הידע המדעי בנושא, עדיין ההתמודדות היום יומית עם עודף המשקל שלנו והבעיות הרפואיות שנוצרו בעטיו קשה ביותר. לעיתים המידע הפופולרי המתפרסם בעיתונות העממית תורם לאשליה כי הפתרון הוא קל וזמין ומעבר לפינה. אולם לא רק בהשמנה עסקינן. הבעיה העיקרית עמה מתמודדים רבים היא התסמונת המטבולית שההשמנה היא רק חלק ממנה. מטרת הסקירה הנוכחית היא להקנות בסיס ידע להבנת התסמונת המטבולית, מרכיביה השונים, המנגנון ליצירתה, משמעותה הקלינית, ולרמוז על הדרכים הקיימות להתמודדות עמה.

תסמונת מטבולית – מהי? מדובר בהפרעה רב מערכתית במאזן הסוכרים, השומנים והחלבונים יחד עם השלכות על מערכות נוספות שהעיקרית שבהן היא המערכת הקרדיו-וסקולרית. מבחינה קלינית מדובר בשילוב של השמנה או עודף משקל עם סוכרת מסוג 2, ו/או יתר לחץ דם, ו/או יתר שומנים בדם (לפחות עליה של טריגליצרידים) (1). התסמונת מתאפיינת בתנגודת לאינסולין ברקמות המטרה ובכבד. אולם, מבחינה קלינית לא תמיד כל מרכיביה העיקריים והבולטים של התסמונת יהיו קיימים בעת האבחנה. מעשית, ניתן לקבוע את קיומה של התסמונת המטבולית כאשר מתקיימים לפחות 3 מהתנאים הבאים (טבלה 1): סוכר בצום מעל 100 מ"ג%, היקף מותניים מעל 102 ס"מ בגברים או 88 ס"מ בנשים; טריגליצרידים מעל 150מ"ג% (1.69 מילימול/ליטר), HDL קטן מ- 40 מ"ג% בגברים (1.04 מילימול/ליטר) או פחות מ- 50 מ"ג% בנשים (1.29 מילימול/ליטר), ורמת לחץ דם מעל 135/85 בבדיקות חוזרות. בנוסף, התסמונת כאמור מלווה בתנגודת לאינסולין, עליה בדם של חומצות שומן חופשיות, של פקטורי דלקת – ציטוקינים שונים כמו TNFά וכן IL-6 וגם CRP (2).

טבלה 1: התסמונת המטבולית – נוכחות שלושה מאפיינים לפחות

גלוקוז בצום

מעל 100 מ"ג%

טריגליצרידים

מעל 150מ"ג%

(1.69 מילימול/ליטר)

היקף מתנים

מעל 102 ס"מ בגברים

מעל 88 ס"מ בנשים

HDL-Chol

פחות מ-40 מ"ג% בגברים (1.04 מילימול/ליטר)

פחות מ- 50 מ"ג% בנשים (1.29 מילימול/ליטר)

רמת לחץ דם

מעל 135/85 בבדיקות חוזרות

בסקר מקיף שפורסם לאחרונה נמצא, כי שכיחותה של התסמונת המטבולית בארה"ב היא בין 22-24%. השכיחות עולה עם הגיל ומגיעה עד כ-43% באוכלוסייה המבוגרת בשנות הששים. מכאן שמדובר בשילוב בעייתי ביותר מבחינה רפואית המהווה גורם התחלואה והתמותה השני בארצות המערב לאחר עישון, ומתקדם בגאון לקראת המקום הראשון. הסיכון המוגבר העיקרי הוא למחלות אטרוסקלרוטיות, שתוצאתן התקפי לב ושבץ מוחי. את ההשמנה, רכיב משמעותי בתסמונת המטבולית, יש הרואים כאחת מהסיבות העיקריות וכבסיס להתהוותם של שאר מרכיבי התסמונת. שכיחות ההשמנה באוכלוסייה היא גבוהה יותר משכיחות התסמונת המטבולית, ומגיעה ל-30% בעוד ששכיחות עודף המשקל היא למעלה מ-55% ועוד הזרוע נטויה להתקדמות "מגפה" זו. הוצאות הבריאות לחברה האמריקאית בתחום ההשמנה מוערכות ב-75 ביליון דולר בשנה. כלומר, כל אזרח בארה"ב משלם כ-250 דולר לשנה על מנת לממן את תוצאותיה של מחלת ההשמנה. לא פלא, שמתחזקת הקריאה לפעול כנגד גורם סיכון זה, ההולך וגדל.

תנגודת לאינסולין מרכיב עיקרי בתסמונת המטבולית הוא התנגודת לאינסולין. יש הסוברים כי העליה ברמת האינסולין, שהיא כנראה משנית לתנגודת לאינסולין, אחראית במידה רבה לסיבוכים הקיימים בתסמונת המטבולית. התנגודת לאינסולין היא חלק בלתי נפרד מהתסמונת המטבולית וקרוב לודאי לא תוצאתה. לתסמונת המטבולית ובעיקר להשמנה הבטנית "אחריות שילוחית" להופעת התנגודת לאינסולין ולשיפורה בעת הירידה במשקל.

אינסולין הוא ההורמון העיקרי המווסת מטבוליזם פחמימות, שומנים, וחלבונים, וכן מבקר התבטאות גנים ברמה המולקולרית. הקולטן לאינסולין נמצא במרבית תאי גוף ונמנה על המשפחה הרחבה של קולטנים בעלי פעילות טירוזין-קינאז אנדוגנית (כמו לפקטורי-גדילה שונים כגון IGF-I, IGF-II ועוד). כל פעילויותיו המגוונות של הורמון האינסולין מתחילות בשלב קישור ההורמון לקולטן שלו על פני ממברנת התא. לאחר קישור ההורמון לתת יחידה אלפא של הקולטן, וזרחון עצמי של תת יחידה ביתא, מתחילה שרשרת העברת אותות, הכרוכה בתהליכי זרחון וחלבונים מתווכים מרובים (איור 1). צומת מיתוג מרכזית וחיונית מצויה בחלבוני-מישנה ממשפחת (Insulin Receptor Substrate) IRS. חלבונים אלו מכילים אתרים מיוחדים, אשר משזורחנו הם הופכים עוגן-חיבור לחלבונים נוספים האחראים לפיצול האות לפעולת אינסולין למסלוליה השונים. הבסיס המולקולרי לתנגודת לאינסולין ככל הקשור לתסמונת המטבולית הם פגמים במסלול הפעולה העיקרי של האינסולין להגברת כניסת-הסוכר לתא, ונוגעים לזרחון על פני הקולטן, להפרעות בזרחון IRS, ירידה בכמות ופגמים בשפעולם של אנזימי המסלולPI3K-Akt (פוספטידילאינוזיטול-3 קינאז), והפחתה בכמות ובהעתקה ממאגר תוך תאי אל עטיפת התא של נשאי הסוכר הרגישים לאינסולין – GLUT4. שנים רבות היה מקובל לחלק את הפגמים בפעולת אינסולין עפ"י מיקומם ה"כרונולוגי" בשרשרת פעולת האינסולין. כך, זוהו פגמים קדם-קולטנים, בשלבים שלפני קישור האינסולין לקולטן שלו, פגמים בקולטן עצמו, ופגמים אחר-קולטנים בתהליכים שאחרי הקולטן. כיום אנחנו משתדלים ברמת המעבדה לזהות את המיקום בצורה מדויקת יותר בהתאם לשלבים שתוארו.

איור 1: מערכת העברת הסיגנלים התוך תאית בתגובה לקישור אינסולין לקולטן Saltiel et al, Nature 2001;414: 799

שיטות למדידת התנגודת לאינסולין בנוסף לשיטות המעבדתיות, ישנן מספר דרכים לאמוד את מידת התנגודת לאינסולין ברמה קלינית: 1. העמסת אינסולין בניטור סוכר קבוע

.(Hyperinsulinemic Euglycemic Clamp) אמת-המידה הקלאסית להערכת מידת הרגישות לאינסולין בגוף השלם (3). השיטה מבוססת על הזלפה תוך-ורידית של כמויות עולות של אינסולין לנבדק במשך מספר שעות, תוך ניטור מתמיד של רמת הסוכר בדמו, ע"י הזלפתו מבחוץ עפ"י אלגוריתם המכוון לקיבוע רמתו התקינה בדם. צריכת-הסוכר בתגובה לרמת האינסולין המושגת מהווה מדד למידת הרגישות לאינסולין או לחלופין, למידת התנגודת לפעילותו. 2. המודל המינימלי. השיטה כוללת העמסת סוכר תוך-ורידית, אך זו מלווה בהעמסת אינסולין לתקופה קצרה יותר. מודל זה מאפשר חישוב הרגישות לאינסולין באמצעות האלגוריתם של Bergman (4). 3. מדד QUICKI להערכת הרגישות לאינסולין מדד מהיר ופשוט להערכת הרגישות לאינסולין (5), המחושב מתוך הערכים בדם בצום של גלוקוז (G0) ושל אינסולין (I0) לפי הנוסחה: QUICKI=1/[Log (I0)+Log(G0)]. 4. מבחן סבילות פומית לגלוקוז (OGTT) המדד מחושב מחלוקת קבוע (10000) בשורש סה"כ המכפלות של רמות הסוכר והאינסולין בצום ומכפלת הרמות הממוצעות של הסוכר והאינסולין שהתקבלו במשך 120 דקות של העמסה פומית של 75 גרם סוכר. 5. הערכת הומיאוסטזיס (homeostasis model assessment – HOMA) מדד פשוט יחסית המתקבל מחלוקת המכפלה של ערכי סוכר ואינסולין בצום בקבוע של 22.5 .

עליה אקוטית ברמות חומצות-שומן חופשיות המופרשות מתאי השומן מובילה להתפתחות זמנית של תנגודת לאינסולין, אשר חולפת עם חזרת רמות חומצות השומן בדם לנורמה. התופעה, לפיה עליה ברמות השומנים בדם מביאה לנזק,מכונה "Lipotoxicity" או רעילות שומנים.

תסמונת מטבולית – מאפיינים ומנגנונים בשנים האחרונות תוארו מנגנונים הורמונלים ומולקולריים העשויים להסביר מדעית את הקשר בין רכיבי התסמונת המטבולית. להשמנה הבטנית כמרכיב חשוב בתסמונת המטבולית יש תרומה נכבדה בהתפתחות התנגודת לאינסולין. הסיכון המוגבר של האדם השמן לפתח סוכרת מוכר ומבוסס קלינית ומעבדתית. מעשית, ככל שיש תאי שומן גדולים יותר ובעיקר תוך בטניים, הסיכון לפתח סוכרת גדול יותר. מקוצר היריעה אסקור רק חלק מהמנגנונים התורמים להתפתחות הסוכרת בהשמנה:

פקטורי דלקת – ציטוקינים ככל שרקמת השומן הולכת וגדלה חודרים לתוכה תאי דלקת – מקרופגים. אלה מפרישים ציטוקינים כדוגמת TNF-alfa וכן IL-6. מתברר, כי ציטוקינים אלה בחוברם לקולטנים שלהם על פני התאים בתאי השומן הבטניים, וכנראה גם ברקמות האחרות בגוף, משפעלים את מנגנוני הדלקת התוך תאיים במסלול המוכר של IKK-NFkB (6). חברי "מועדון דלקתי" זה מפריעים לשפעול (זרחון) שרשרת העברת האות של האינסולין מהקולטן שלו דרך חלבוני התיווך (IRS-1). כך נפגמת יכולת האינסולין לגרום להעתקת נשאי סוכר הרגישים לאינסולין (GLUT4), מהמאגר התוך תאי לעטיפת התא. כלומר, נוצרת תנגודת לאינסולין. Shoelson וחבריו (7) הוכיחו כי (IkappaB-Kinase β) IKK-β הוא חלבון מפתח בתהליך. לאחר שפעולו מזרחן IKK- β את חלבון-הצומת IRS-1 על שיירי סרין, וכך מוביל גם הוא לפגמים בהעברת האות של האינסולין. ניטרול פעולתו על ידי כמויות גבוהות של אספירין או חסרונו יתקן את הרגישות לאינסולין. לאחרונה, הראנו ממצאים ראשוניים על השפעה ספציפית של מערכת דלקתית זו לדיכוי המנגנון המולקולרי לשעתוק (יצירה) של נשאי הסוכר GLUT4. ירידה בכמות התאית של נשאים אלה היא כאמור סיבה מוכרת לתנגודת לאינסולין.

אדיפונקטין תאי השומן, התברר, אינם רק מאגר של אנרגיה, אלא מפרישים הורמונים. הראשון שנבדק הוא הורמון הלפטין המופרש בתגובה לאכילה על מנת לסמן למוח על רמת שובע. השני החשוב לענייננו הוא האדיפונקטין. תאי השומן מפרישים את הורמון האדיפונקטין בכמות הולכת וקטנה ככל שתאי השומן גדלים והולכים. הורמון זה חשוב מאד לפעולת האינסולין, ומגביר את הרגישות לאינסולין וחימצון של חומצות שומן במסלול של 5′-AMP-activated protein kinase (AMPK) בשריר ובכבד (8). חסרונו פוגם בפעילות האינסולין ומהווה מרכיב חשוב מאד ביצירת התנגודת לאינסולין. אולם, לא רק בפעולת האינסולין יש להורמון זה פעילות מיטיבה. עבודות חדשות מראות כי רמה מוגברת של אדיפונקטין בדם קשורה לאריכות ימים. כיצד ומדוע – ימים יגידו.

עלייה בחומצות שומן חופשיות – Lipotoxicity 1. אכילה של כמות גבוהה של שומנים במזון תורמת להתפתחות ההשמנה ולירידה ברגישות לאינסולין. השינוי הזה במשק השומנים מביא להגברה הברורה גם בפרמטרים המוכרים של היפרליפידמיה – עליה בטריגליצרידים, כולסטרול ובעיקר עליה ב- LDL וירידה ברמות HDL. התופעה, לפיה עליה ברמות השומנים בדם מביאה לנזק, מכונה "Lipotoxicity" או רעילות שומנים. הסבר לדרך הפעולה של חומצות השומן הוצע בעבר ע"י Randle בתיאוריה הקרויה על שמו, אך היא אינה מקובלת היום. כיום יש הוכחות כי עליה בחומצות שומן חופשיות, פוגמת בפעילות הקולטן לאינסולין, בכמות נשאי הסוכר, ולכן מקטינה את כניסת הסוכר לתאים. תימוכין לתיאורית "רעילות השומנים" בתסמונת המטבולית ניתן למצוא: א. הזלפה תוך-ורידית של טריגליצרידים והפרין, גרמה לעליה של פי 2-3 ברמות חומצות-שומן חופשיות המופרשות מתאי השומן והובילה להתפתחות זמנית של תנגודת לאינסולין, שחלפה עם חזרת רמות חומצות-שומן בדם לנורמה. ב. עלייה ברמות חומצות-שומן בשריר או ירידה במטבוליזם התוך-תאי שלהן מובילות לעלייה בריכוז מטבוליטים כמו דיאצילגליצרול, fatty-acyl-CoA, וצראמידים (9). בנוסף, חומצות-שומן משפעלות את האנזים פרוטאין קינאז C. ביחד, מטבוליטים אלו פוגעים ביכולתם של חלבוני IRS לשפעל PI3-Kinase ולירידה בפעילות האינסולין. חלבון אנזימטי נוסף בעל תפקיד מרכזי בתיווך השפעתן של חומצות-השומן להווצרות תנגודת לאינסולין הוא הסרין-קינאז (IkappaB-Kinase b) IKK-b שהוזכר לעיל. ג. חומצות-שומן מעורבות גם בבקרת שעתוק גנים המקודדים לחלבונים מרכזיים במטבוליזם השומנים והגלוקוז, ובטרנספורט חומצות-השומן לרקמות. לאחרונה, הצלחנו להראות כי חומצות-שומן חופשיות, מדכאות ביטוי הגן ל-GLUT4 (10). ד. העלייה המתמשכת של חומצות השומן בתסמונת המטבולית מביאה לשקיעה של חומצות שומן בכבד, בלבלב ובשרירים. הצטברות מוגברת של שומנים (בעיקר טריגליצרידים) בתאי-שריר ובתאי-ביטא בלבלב גורמת לעליה ברמות צראמיד ושפעול NO תוך-תאי ופוגמות בהפרשת האינסולין.

יתר לחץ דם יתר לחץ דם הוא מרכיב מוכר של התסמונת המטבולית . השכיחות של יתר לחץ דם גבוהה מאד באוכלוסיה. כ-50% סובלים מיתר לחץ דם קל 140/90 וכ-25% סובלים מיתר לחץ דם גבוה יותר . במרבית המקרים (90-95%) הסיבה ללחץ הדם אינה ידועה ולכן הוא מאובחן כיתר לחץ דם ראשוני. שאר הסיבות האנדוקריניות או הכליתיות למצב זה מכונות משניות ומחייבות ברור רפואי מעמיק. אולם נמצא, כי יש קשר הדוק בין התנגודת לאינסולין ו/או עליה ברמות האינסולין ליתר לחץ דם. הקשר הזה אינו תוצאה של העליה בלחץ דם. מקוצר היריעה אציין רק שני מנגנונים אפשריים לקשר הזה ושניהם קשורים לגודל תאי השומן הבטניים: 1. הפרשה מוגברת של אנגיוטנסינוגן מתאי השומן הבטניים – אשר הופך לאנגיוטנסין 1, 2 ומעלה לחץ דם. חסימת האנזים המהפך – באמצעות ACE-I תסייע לכן רבות. 2. הפרשה מוגברת של קורטיזול – הנוצר בעודף בתאי השומן הבטניים כתוצאה מפעולתו של אנזים דהידרוגנאז ההופך את הפרקורסור קורטיזון לקורטיזול פעיל בפריפריה. אכן השמנה בטנית מזכירה את המחלה על שם קושינג.

טיפול בתסמונת המטבולית ומניעת תחלואה הוכחות רבות קיימות לפיהן ירידה במשקל מקטינה את הסיכון לחלות בסוכרת, משפרת את איזון השומנים ומפחיתה את לחץ הדם, ובכך תומכות בקשר בין התסמונת המטבולית, ההשמנה, הסוכרת והתנגודת לאינסולין. סקירה נרחבת בנושא תפורסם בקרוב (11). מחקר מקיף במימון מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב (NIH), הראה כי כאשר אנשים עם תסמונת מטבולית משנים אורחות חייהם ומתחילים פעילות גופנית סדירה (30-45 דקות הליכה ביום) ודיאטה להורדה במשקל, יורד הסיכון לחלות בסוכרת. שילוב של ירידה במשקל של 5%-7% במשך כ-3 שנים, עם פעילות גופנית, מקטין את הסיכון להופעת הסוכרת ב-58%. חשוב לציין, כי כ-11 מתוך 100 חולים עם עודף משקל ואי סבילות לסוכרים, עתידים לפתח סוכרת במשך שנה אחת. מבין אלה שיורדים במשקלם תוך פעילות גופנית רק כ-5% יפתחו סוכרת בתנאים אלה. טיפול במטפורמין (גולקופאז' או גלוקומין) המקטין את יצור הסוכר בכבד, הקטין את הסיכון להתפתחותה של הסוכרת ב-31%. הירידה במשקל היא כנראה הגורם החשוב ביותר. אולם, הנסיון האישי של כל אחד ואחת מצביע כי אין זה קל לביצוע. קשה מאוד לשנות אורחות חיים ולרדת במשקל. מעשית, הוכח כי השילוב בין שינוי אורחות חיים וטיפול תרופתי מכוון לירידה במשקל הוא מאד אפקטיבי לטיפול בתסמונת המטבולית. על פי המדדים הרפואיים המתאימים פעמים רבות קיימת הצדקה בנוסף לשלב בטיפול תרופות המגבירות את הרגישות לאינסולין, ותרופות להפחתת רמות לחץ הדם, יחד עם טיפול להורדת רמות השומנים בדם ומניעת קרישה. ירידה במשקל ומניעת מחלת הסוכרת יביאו לבריאות טובה יותר ולהקטנה של מחלות לב, סרטן ותמותה – ולא לשכוח – לירידה בהוצאות הלאומיות לרפואה.

References: 1. Reaven GM. Banting lecture. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37:1595-607. 2. Ford ES, Giles WH, Dietz WH: Prevalence of the metabolic syndrome among US adults:findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9. 3. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;237:E214-23. 4. Bergman RN, Phillips LS, Cobelli C. Physiologic evaluation of factors controlling glucose tolerance in man: measurement of insulin sensitivity and beta-cell glucose sensitivity from the response to intravenous glucose. J Clin Invest 1981;68:1456-7. 5. Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2402-10. 6. Wellen KE and Hotamisligil GS Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J.Clin.Invest 2003;112:1785–8. 7. Yuan M, Konstantopoulos N, Lee J, Hansen L, Li ZW, Karin M, et al. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of IKKb. Science 2001;293:1673-7. 8. T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi, Y. Ito, H. Waki, S. Uchida, S. Yamashita, M. Noda, S. Kita, K. Ueki, K. Eto, Y. Akanuma, P. Froguel, F. Foufelle, P. Ferre, D. Carling, S. Kimura, R. Nagai, B.B. Kahn and T. Kadowaki, Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase, Nat Med 2002;8:1288–95. 9. Shulman GI Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000;106:171-6. 10. Armoni M and Karnieli E. GLUT4 Goes Abnormal: Disregulation of The Insulin-Responsive GLUT4 Transporter In Abnormal Metabolic States. Curr Med. Chem. – Immun. Endoc. & Metab Agents 2005, in press. 11. Reaven GM The Insulin Resistance Syndrome: Definition and Dietary Approaches to Treatment Annual Review of Nutrition, 2005, In Press,