נגישות

גיליון 15 – התסמונת המטבולית, מאי 05

הקשר בין זקנה והסינדרום המטבולי במודלים של בעלי חיים, ד"ר גיל עצמון, ד"ר ניר ברזילי, ד"ר סיגל פישמן

ד"ר גיל עצמון1, ד"ר ניר ברזילי1, דר' סיגל פישמן2 1Institute for Aging Research, Diabetes Research and Training Center, Department of Medicine and Molecular Genetics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York 2 המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי

קיימת מערכת יחסים סבוכה בין הזדקנותהשמנה ועליה בשומן הויסצרלי עם הסינדרום המטבולי, התנגודת לאינסולין והמחלות הקשורות בהםלמודלים של בעלי חיים יש חשיבות גדולה בנסיונות הפענוח של קשרים אלה.

עודף משקל היא מחלת המאה הנוכחית, כאשר בארה"ב סובלים ממנה כ- 55% מהאוכלוסיה (1) ובישראל האחוזים דומים (מב"ת). ההשמנה, בעיקר השמנה מרכזית, המאופיינת בהצטברות שומן ויסצרלי, היא גורם סיכון עיקרי לתחלואה ותמותה ממחלות טרשתיות (2), סרטן (3,4) וסוכרת (5). הוכח שירידה במשקל גורמת לירידה משמעותית בתמותה מסיבות אלה (6,7). תהליך ההזדקנות מלווה בעליה במסת השומן ובעליה בתנגודת לאינסולין. באדם המבוגר הטיפוסי אפילו במשקל גוף תקין, יחד עם עליה בהיקף המותניים ,עובדה המצביעה על השמנה המרכזית או בטנית. באנשים עם תנגודת לאינסולין הקשורה לגיל, נמצאה רמת אינסולין מופרעת בצום ולאחר אכילה. תופעה זו קשורה בעלייה בתחלואה בסוכרת או באי סבילות לגלוקוז (8-11). הקשר בין השמנה לבין התנגודת לאינסולין ידוע זמן רב, אך הולכות ומצטברות עדויות בדבר החשיבות של צורת ההשמנה. ההשמנה המרכזית עם הצטברות שומן ויסצרלי המאפיינת את הגיל המבוגר היא הקשורה לסינדרום המטבולי וסיבוכיו (12) וזאת לעומת ההשמנה התת עורית המאפיינת את הגיל הצעיר. ניכר כי קיימת מערכת יחסים סבוכה בין הזדקנות, השמנה ועליה בשומן הויסצרלי עם הסינדרום המטבולי, התנגודת לאינסולין והמחלות הקשורות בהם. למודלים של בעלי חיים יש חשיבות גדולה בנסיונות הפענוח של קשרים אלה, ובמאמר זה נציג את חלקם.

תאי שומן מסוגלים לייצר ולהפריש פקטורים המופרשים לדם ופועלים באברים מרוחקים. חלקם אחראים לעמידות לאינסולין למשל TNFα ו-Resistin, ולכן הסרת רקמת שומן תוריד את תרומתם לתנגודת לאינסולין. חלבונים אחרים כמוAdiponectin ו- Leptin מעלים רגישות לאינסולין

צמצום קלורי ופעילות האינסולין במודל של חולדות תזונה דלת קלורית הינה תזונה המוגבלת מבחינת קלוריות, אך מאוזנת במרכיבה התזונתיים. McCay היה הראשון שהדגים לפני 60 שנה שניתן להאריך חיים של חולדות ב- 35% ע"י תזונה דלת קלוריות (13). בעקבות עבודתו, צמצום קלורי במודלים נוספים חשפו אספקטים מטבוליים שונים בתהליך ההזדקנות. כמו בבני אדם, מכרסמים מעלים את מסת השומן הכללית, השומן הויסצרלי והתנגודת לאינסולין עם ההזדקנות. מבחינה פיזיולוגית אינסולין מווסת פרוק גליקוגן (glycogenolysis) ויצירת גלוקוז (gluconeugenesis) בכבד. בנוסף אינסולין אחראי על ייצור גליקוגן בשריר וייצור טריגליצרידים ברקמת השומן (רקמות פריפריות). לכן התנגודת לאינסולין יכולה להתבטא בכבד, ברקמות פריפריות או בשני המקומות.

מסת שומן ותנגודת כבדית לאינסולין כדי לבחון את היחס בין מסת שומן ופעולת האינסולין הכבדי וההזדקנות, נבדקו 3 קבוצות של חולדות מסוג Sprague-Dawley (14). 1- חולדות מבוגרות תחת תזונה עתירת קלוריות (AL), 2- חולדות מבוגרות תחת תזונה דלת קלוריות CR)), 3- חולדות צעירות AL. לחולדות הוזלף אינסולין בקצב משתנה, תחת מצבי עירנות שונים, תוך כדי שמירה על רמת גלוקוז קבועה בדם (Hepatic- Pancreatic clamp). נמצא שהחולדות המבוגרות בדיאטה CR הורידו בשליש את מסת השומן הכללית ואת כמות השומן הויסצרלי שלהן ביחס לחולדות המבוגרות בדיאטה AL, ובנוסף חל שינוי בפיזור השומן שלהן: פחות שומן ויסצרלי יחסית לכמות השומן הכללית, לעומת הקבוצות האחרות. במודל זה ניתן להעריך את השפעת השומן הויסצרלי על הרגישות לאינסולין: כמות האינסולין הדרושה לשמור על גלוקוז ברמה קבועה בדם היתה גבוהה ביותר בחולדות המבוגרות AL , אחריהן היו החולדות הצעירות AL. החולדות המבוגרות CR, הזדקקו לכמות המעטה ביותר של אינסולין. באופן מעניין, כאשר האכילו את החולדות המבוגרות CR מזון עתיר קלוריות, שינו החולדות תכונותיהן: הן העלו בכמות השומן הויסצרלי ובמקביל ירדה הרגישות לאינסולין. מודל זה תומך בעובדה שלשומן ויסצרלי יש תפקיד חשוב בקביעת התנגודת לאינסולין הכבדית , ובכך שצמצום קלורי מוריד תנגודת זו לרמה של חולדה צעירה.

מסת שומן, גיל ורגישות פריפרית לאינסולין במודל שבא לבחון את השפעה של מסת השומן ושל ההזדקנות על הרגישות הפריפרית לאינסולין, נבדקה צריכת הגלוקוז ויצירת גליקוגן בפריפריה של חולדות מבוגרות CR ושל חולדות , ALתחת הזלפה מתמדת של אינסולין והזלפה של גלוקוז ברמה משתנה (hyperinsulinemic clamp) (15). צריכת הגלוקוז ויצרת הגליקוגן, המבטאות כאמור רגישות פריפרית לאינסולין, היו גבוהות באופן ניכר בחולדות CR לעומת הקבוצה השניה. ממחקר זה אנו מסיקים שצמצום קלורי שומר על רגישות פריפרית לאינסולין ברמה של חולדה צעירה, וזאת עי כך שמנענו את התפתחות מסת השומן הקשורה לגיל.

השפעת הסרת שומן ויסצרלי על התנגודת לאינסולין כדי לבחון את ההשפעה של הסרת שומן ויסצרלי על תנגודת לאינסולין השתמשו בחולדות מסוג Zucker שהן בעלות נטיה לסוכרת הקשורה להשמנה (16). נבדקו חולדות צעירות לפני שהספיקו לפתח תנגודת לאינסולין. לקבוצה אחת הוסר שומן ויסצרלי מסביב לכליה ומסביב האשך (VF-) לקבוצה שניה בוצע ניתוח דמי (VF+). בשתי הקבוצות רמת גלוקוז בדם ורמת חומצות שומן בדם היו זהות, אך בקבוצת VF- היתה ירידה של 50% ברמת האינסולין לעומת קבוצת VF+. כשקובעה רמת האינסולין בדם ע"י הזלפת סומטוסטטין ואינסולין (pancreatic clamp), רק VF- הזדקקו להזלפת גלוקוז כדי לשמור על רמה קבועה. VF+ באותו זמן פתחו היפרגליקמיה וכן עליה בחומצות שומן בדם – דבר המרמז על תנגודת לאפקט האנטי- ליפוליטי של אינסולין. במעקב לטווח ארוך אחר החולדות, חולדות מסוגVF- פיתחו סוכרת מאוחר יותר לעומת VF+, ורק לאחר התפתחות שומן ויסצרלי בכמות משמעותית. מודל זה מדגים את חשיבות השומן הויסצרלי בתופעת התנגודת לאינסולין. יש לזכור שתזונה דלת קלוריות מורידה שומן באופן פרופורציונלי מכל אזורי השומן, בניגוד לטכניקה הכירורגית שבוצעה כאן.

השפעת הסרת השומן הויסצרלי על פעילות האינסולין התלויה בגיל כדי לבחון האם השומן הויסצרלי הינו בעל תפקיד בתנגודת לאינסולין (כבדית ופריפרית) הקשורה לגיל, נבדקו חולדות הידועות באורך חיים ארוך במיוחד (16). הן חולקו ל-4 קבוצות. 1:VF- (חולדות שהוסר בהן השומן הויסצרלי בניתוח), 2: CR (חולדות תחת תזונה דלת קלוריות וניתוח דמי), 3: SC- (חולדות שהוסר מהן שומן תת עורי), 4: חולדות צעירות. ארבעת הקבוצות נבדקו תחת הזלפת אינסולין וסומטוסטטין (hyperinsulinemic clamp). בשלוש מתוך 4 הקבוצות:VF- , CR ובצעירות, מדדי הרגישות לאינסולין (כבדי ופריפרי) היו דומים לעומת החולדות שעברו הסרה של שומן תת עורי, בהן הרגישות היתה ירודה. הנתונים לעיל תומכים ביחס גורם-תגובה בין שומן ויסצרלי ופעילות אינסולין בחולדות צעירות, מבוגרות וסוכרתיות (15,16,17). השאלה המתבקשת מהתצפיות המתוארות היא באיזו צורה משפיע השומן הויסצרלי על התנגודת לאינסולין. אנו מציעים שפפטידים שמקורם ברקמת שומן גורמים לתנגודת לאינסולין והסרת שומן ויסצרלי מנטרלת את פעילותם (18).

פפטידים שמקורם בשומן ותנגודת לאינסולין עדויות אחרונות מצביעות על כך שתאי שומן מסוגלים לייצר ולהפריש פקטורים המופרשים לדם ופועלים באברים מרוחקים. חלקם אחראים לעמידות לאינסולין למשל TNFα (19) ו-Resistin (20), ולכן הסרת רקמת שומן תוריד את תרומתם לתנגודת לאינסולין. חלבונים אחרים כמו Adiponectin ו- Leptin מעלים רגישות לאינסולין וזאת ע"י הגברת יכולת אינסולין לדכא ייצור גלוקוז ע"י הכבד (21). לפטין ושינויים בפיזור השומן בגוף לפטין מקורו בתאי שומן. הוא פועל דרך דיכוי פעילות Neuropeptide Y בהיפותלמוס (18) וכן משפיע על הפריפריה בעיקר באמצעות melanocortin pathway (22) . לפטין מוריד צריכה קלורית, ומגביר את ההוצאה האנרגטית בבני אדם ובמכרסמים, הוא מצוי בעיקר בשומן ויסצרלי לעומת שומן תת עורי (23). לאנשים שמנים יש עליה ניכרת ברמת הלפטין (24), לעומת זאת מתן לפטין לעכברים משוללי לפטין (ob/ob) גורם לירידה בכמות המזון הנצרכת, במשקל הגוף ובמסת השומן (24). במודל של חולדות צעירות מול מבוגרות, שכל קבוצת גיל נחלקת ל- CR או AL נבדקה השפעת הלפטין דרך הזלפתו ישירות למערכת העצבים המרכזית. הפרמטרים העיקריים שנמדדו היו: משקל גוף, כמות שומן ויסצרלי וייצור אנדוגני של גלוקוז, המבטא בעצם פעילות אינסולין. במודל זה נמצא שגיל מבוגר מעלה את העמידות ללפטין (החולדות הצעירות ירדו יותר במשקל ואיבדו שומן ויסצרלי לעומת המבוגרות, ללא תלות בהרכב התזונה הראשוני). בנוסף, היכולת של לפטין להעצים את פעילות האינסולין (הורדת הייצור האנדוגני של גלוקוז) נמוכה בחולדות המבוגרות (25). העמידות ללפטין עולה עם הגיל וכן יורדת היכולת של לפטין להשרות דיכוי ייצור גלוקוז אנדוגני עי אינסולין. קיימים מסלולים ביולוגיים נוספים האחראים לפיזור השומן בגוף, שלא מובאים בסקירה זו.

הבדל ביולוגי בין השומן הויסצרלי לשומן התת עורי מכל האמור לעיל מסתמן קשר בין פפטידים שמקורם בשומן לפעילות אינסולין במספר מערכות ביולוגיות, וניתן לשער כי שומן ויסצרלי שונה מבחינת תפקודו הביולוגי משומן תת עורי. עצמון וחבריו (26) הוכיחו בשיטת real time PCR אחוז ניכר של הבדל גנטי בין שני סוגי השומן. רבים מגנים אלה מעורבים בויסות הגלוקוז ובפעילות האינסולין ( PPAR- γ,GLUT-1,IGF-1) וחלקם מעורבים במטבוליזם של שומנים (HMG CoA synthase). מחקרים אחרים הראו שגנים לחלבונים כמו TNF-α (19) Resistin (20) Adiponectin (21) מתבטאים בכמות גדולה יותר בשומן ויסצרלי מאשר בשומן תת עורי. שונות גנטית כנראה תורמת לתכונות הגנטיות השונות של שני סוגי השומן.

העמידות ללפטין עולה עם הגיל ובנוסף יורדת היכולת של לפטין להשרות דיכוי ייצור גלוקוז אנדוגני עי אינסולין

לסיכום ממחקרים על ביולוגיה של ההזדקנות עולה, כי תזונה דלת קלוריות מאריכה חיים במגוון מודלים של בעלי חיים ומעכבת מחלות הקשורות בהזדקנות. התועלת בתזונה זו נגזרת בעיקר מהיכולת להוריד מאגרי שומן, בעיקר שומן ויסצרלי ואת התוצרים שלו. תהליכים אלה מווסתים בעיקר ע"י לפטין ופפטידים אחרים דרך רצפטורים במערכת עצבים מרכזית. השפעה מיטיבה נוספת לתזונה דלת קלוריות יכולה להיות דרך מנגנונים נוספים כמו הורדת רמת IGF-1 והורדת נזק אוקסידטיבי למולקולות גדולות. מחקרים נוספים הבודקים השפעת מניפולציות שונות על רקמות שומן על אורך החיים כבר בדרך.

References: 1. Kuczmarski RJ, Flegal KM, Campbell SM, Johnson CL. Increasing prevalence of overweight among US adults. The National Health and Nutrition Examination Surveys, 1960 to 1991 (NHANES III). J Am Med Assoc 1994;272:205-11. 2. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease (Banting lecture). Diabetes 1988;37:1595-607. 3. Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C, Heath CW Jr. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of US adults. N Engl J Med 1999;341:1097-105. 4. Folsom AR, Kushi LH, Anderson KE, Mink PJ, Olson JE, Hong CP, Sellers TA, Lazovich D, Prineas RJ. Associations of general and abdominal obesity with multiple health outcomes in older women: the Iowa Women's Health Study. Arch Intern Med 2000;160:2117-28. 5. Kissebah AH. Intra-abdominal fat: It is a major factor in developing diabetes and coronary artery disease? Diabetes Res Clin Pract(suppl).1996:25-30. 6. Williamson DF, Pamuk E, Thun M, Flanders D, Byers T, Heath C. Prospective study of intentional weight loss and mortality in never-smoking overweight US white women aged 40-64 years. Am J Epidemiol 1995;141:1128-41. 7. Williamson DF, Thompson JT, Thun M, Flanders D, Pamuk E, Byers E. Intentional weight loss and mortality among overweight individuals with diabetes. Diabetes Care 2000; 23:1499-504. 8. Reaven, G.M and Reaven, E.P. Age, Glucose intolerance, and non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 1985:33:286-90. 9. Chang AM, Halter JB. Aging and Insulin secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284:E7-12. 10. Weingard D.L, Sinsheimer P, Barret-Connor E.L and McPhillip J.B. Community –based study of prevalence of NIDDM in older adults. Diabetes care 1990; 13(suppl.2):3-8. 11. Barzilai N, and Gabriely I. Effect of age on the emergence of insulin resistance; In: Hansen B and Shafrir E (eds), Insulin resistance and Insulin resistance syndrome (1st), Taylor & Francis, New York, USA 2002, pp 337-48. 12. Enzi G, Gasparo M, Biondetti PR, Fiore D, Semisa M and Zurlo F. Subcutanous and visceral fat distribution according to sex, age and overweight, evaluated by computed tomography. Am J Clin Nutr 1986; 44:739-46. 13. McCay CM, Maynard LA, Sperling G, Barnes LL. Retarded growth, life span, ultimate body size and age changes in the albino rat after feeding diets restricted in calories. Am J Nutr 33:241-3. 14. Barzilai N, Banerjee S, Hawkins M, Chen W, Rossetti L. Caloric restriction reverses hepatic insulin resistance in aging rats by decreasing visceral fat, J Clin Invest 1998;101:1353-61. 15. Gupta G, She L, Ma XH, Yang XM, Hu M, Cases JA, Vuguin P, Rossetti L, Barzilai N. Aging does not contribute to the decline in insulin action on storage of muscle glycogen in rats. Am J Physiol Regular Integr Comp Physiol 2000; 278: R111-R117. 16. Gabriely I, Ma XH, Yang XM, Atzmon G, Rajala MW, Berg AH, Scherer P, Rossetti L, Barzilai N. Removal of Visceral Fat Prevents Insulin Resistance and Glucose Intolerance of Aging: An Adipokine-Mediated Process? Diabetes 2002; 51:2951-8. 17. Barzilai N, She L, Liu BQ, Vuguin P, Cohen P, Wang J, Rossetti L. Surgical removal of visceral fat reverses hepatic insulin resistance. Diabetes 1999;48:94-8. 18. Gabriely I, Barzilai N. The role of fat derived peptides in age-related metabolic alterations. Mech Ageing Dev 2001;122:1565-76. 19. Hofmann C, Lorenz K, Braithwaite SS, Colca JR, Palazuk BJ, Hotamisliqil GS. Altered gene expression for tumor necrosis factor-alpha and its receptors during drug and dietary modulation of insulin resistance. Endocrinology 1994;134:264-70. 20. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 409:307-12. 21. Combs TP, Berg AH, Obici S, Scherer PE, Rossetti L. Endogenous glucose production is inhibited by the adipose-derived protein Acrp30. J Clin Invest 2001; 108:1875-81. 22. O’Rahilly S, Yeo GS, Farooqi IS, Challis BG, Jackson RS. The role of melanocortin signaling in the control of body weight: evidence from human and murine genetic models. QJM 2000;93:7-14. 23. Barzilai N, Gupta G: Interaction between aging and syndrome X: new insights on the pathophysiology of fat distribution. Ann N Y Acad Sci 1999;892:58-72. 24. Barzilai N, Wang J, Massilon D, Vuguin P, Hawkins M, Rossetti L. Leptin selectively decreases visceral adiposity and enhances insulin action. J Clin Invest 1997;100:3105-10. 25. Gariely I, Ma. X. H, Yang X. M, Rossetti L, Barzilai N. Leptin Resistance During Aging Is independent of Fat mass. Diabetes 2002; 51(4):1016-21. 26. Atzmon G, Yang XM, Muzumdar R, Ma XH, Gabriely I, Barzilai N. Differential Gene Expression between Visceral and Subcutaneous Fat Depot. Horm Metab Res 2002;34:622-8.