נגישות

גיליון 15 – התסמונת המטבולית, מאי 05

תסמונת מטבולית של מחלת האיידס, ד"ר איציק לוי

דר' איציק לוי מנהל שרות האיידס, המרכז הרפואי שיבא תל השומר

כניסת התרופות נוגדות נגיף ה- HIV הביאה עימה לשיפור ניכר בהישרדות החולים, ומנגד לתופעות לוואי שעשויות לשבש בצורה ניכרת את איכות החיים, ובעיקר לתסמונת המטבולית, הכוללת שינוי בצורת הגוף (ניוון שומני בקצוות הגוף והשמנה מרכזית) ועלייה ברמת הסוכר, הטריגליצרידים והכולסטרול. תסמונת זו גורמת להפרעה קוסמטית קשה, להפרעה בתפקוד היומיומי ולעלייה ניכרת בסיכון למחלת לב.

ניטור הנשאים לרמת גלוקוז ושומנים בדם, וכן ניטור שינויים בצורת הגוף וגורמי סיכון אחרים לטרשת עורקים יביא לשינויים מוקדמים בסגנון החיים ובטיפול התרופתי, העשויים למנוע טרשת עורקים מוקדמת ומחלת לב וכלי דם.

עד לפני עשור חששו חולי האיידס למות כתוצאה מהידבקות בנגיף. כניסת התרופות נוגדות נגיף ה- HIV (הקוקטייל או HAART) הביאה עימה לשיפור ניכר בהישרדות החולים, אולם לתופעות לוואי שעשויות לשבש בצורה ניכרת את איכות החיים, ובעיקר לתסמונת המטבולית הכוללת שינוי בצורת הגוף (ניוון שומני בקצוות הגוף והשמנה מרכזית) ועלייה ברמת הסוכר, הטריגליצרידים והכולסטרול. תסמונת זו גורמת להפרעה קוסמטית קשה, להפרעה בתפקוד היומיומי ולעלייה ניכרת בסיכון למחלת לב.

למרות שחלפו כבר כמעט עשר שנים מאז תוארה התסמונת לראשונה עדיין לא מוכרים כל הגורמים לה, ואיננו יודעים כיצד למנוע אותה או לטפל בחולים הלוקים בה.

נגיף ה- HIV ומחלת האיידס המקרים הראשונים של חולים הלוקים בתסמונת כשל חיסוני נרכש תוארו כבר ב- 1981, ושנתיים לאחר מכן נתגלה הנגיף הגורם לתסמונת. נגיף ה- HIV הגורם לאיידס שייך למשפחת נגיפי ה- retroviruses והחומר הגנטי שלו הוא RNA. התא הפונדקאי העיקרי של נגיף זה הוא תא השייך מערכת החיסון שמכיל קולטן מסוג CD4 ומכונה תא T מסייע (T helper), אם כי הנגיף יכול לחדור גם לתאים אחרים המכילים את הקולטן CD4 כמו מאקרופאג'ים ותאים דנדריטיים הנמצאים מתחת לעור ולריריות. הנגיף חודר לתא באמצעות שני קולטנים – האחד CD4 והשני CCR5 או CXCR4, ולאחר שהוא חודר פנימה לתא צריך ה- RNA להפוך ל- DNA המסוגל לחדור פנימה לתוך גרעין התא ולהתחבר לכרומוזום האנושי. האנזים טראנסקריפתאז הפוך (RT – Reverse Transcriptase) מסייע בהיפוך ה- RNA ל- DNA. אנזים ה- Integrase מסייע בהחדרת ה- DNA לגרעין ולכרומוזום האנושי ואנזים ה- Protease מסייע בבניית הנגיף מחדש לאחר שכפולו כך שיכול לצאת החוצה מחוץ לתא ולהדביק תאים חדשים. לאחר ההדבקה גורם הנגיף בדרכים שעד היום לא ברורות לחלוטין להרס שיטתי של תאי T helperוכאשר מספרם יורד אל מתחת 200 תאים לממ"כ דם מתחיל דיכוי חיסוני משמעותי שבעקבותיו עלול נשא הנגיף ללקות במגוון מחלות זיהומיות או ממאירות אשר בסופו של דבר מביאות למותו. עד שנת 1996 לא היה טיפול יעיל במחלה ורוב האנשים שנדבקו בנגיף נפטרו תוך 5-10 שנים מהגילוי. בשנת 1996 נכנס לשימוש שוטף שילוב תרופתי יעיל המכונה "קוקטייל" (HAART – Hyper Active Anti Retroviral Therapy) ותוך שנתיים נצפתה ירידה של 80% בתמותה (גרף 1). החוקרים סבורים כי נשאים שמאובחנים בזמן ונוטלים את הטיפול הנוגד נגיפים שלהם כיאות עשויים לזכות לתוחלת חיים כמעט רגילה. את הקוקטייל מרכיבים משילוב של לפחות שלוש תרופות מלפחות שתי קבוצות תרופות. התרופות הקיימות לטיפול בנשאי HIV שייכות לארבע קבוצות: תרופות נוקלאוזידיות המעכבות את האנזים RT (NRTIs), תרופות שאינן נוקלאוזידיות שמעכבות את האנזים RT (NNRTIs), תרופות המעכבות את האנזים פרוטאז (PI), ותרופות המעכבות את חדירת הנגיף לתא (Fusion Inhibitor). בטיפול בנשאי HIV יש צורך בטיפול בשילוב תרופתי של לפחות שלוש תרופות הלקוחות מלפחות שתי קבוצות, וזאת על מנת למנוע התפתחות עמידות לטיפול התרופתי. באיור 1 מתואר מעגל החיים של הנגיף והאתרים בהם פועלות התרופות. לתרופות הנוגדות נגיפים תופעות לוואי רבות, כאשר לטווח הקצר בולטות תופעות הקשורות באי נוחות במערכת העיכול (כל התרופות), אנמיה וירידה במספר תאי הדם הלבנים (AZT), נוירופתיה פריפרית (D4T, DDI), פריחה ורגישות יתר (Nevirapine, Efavirenz, Abacavir) ועוד. תסמונת מטבולית היא אחת מתופעות הלוואי השכיחות והקשות של הטיפול הנוגד HIV.

כבר כשהתחילה מגפת האיידס שמו לב להופעת מחלות לב וכלי דם בגיל צעיר יחסית בנשאים וזאת בהשוואה לאנשים שאינם נושאים את נגיף ה- HIV. לאחר שנכנס קוקטייל התרופות לשימוש סדיר נצפתה עלייה גדולה עוד יותר בשכיחות מחלות לב וכלי דם. ככל שמשך החשיפה לטיפול בקוקטייל התרופות היה ארוך יותר הסיכון למחלת לב וכלי דם היה גבוה יותר.

 

התסמונת המטבולית באיידס למעשה אין הגדרה חד משמעית לתסמונת המטבולית, אולם במחקרים רבים משתמשים בהגדרה של התכנית הלאומית האמריקאית לטיפול בחולים הלוקים בהיפרכולסטרולמיה: כלומר, אוסף של שלוש או יותר מהמדדים הבאים: השמנה מרכזית, רמת טריגליצרידים גבוהה, רמת HDL נמוכה, לחץ דם גבוה וסוכרת. על פי הגדרה זו דווחה התסמונת המטבולית ביותר ממחצית נשאי HIV.

במחקר אפידמיולוגי (1) נמצא כי 24% מהנשאים סובלים מאי סבילות לגלוקוז או סוכרת, 37.8% סובלים מהשמנה מרכזית, 42.3% סובלים מיל"ד, 59.3% מרמת טריגליצרידים גבוהה בדם, ו- 52.4% מרמת HDL נמוכה. במחקרים אחרים נמצאה שכיחות דומה. כמו כן נמצאה שכיחות גבוהה יותר של טרשת עורקים ואירועי לב בעקבות התסמונת המטבולית (2).

שינויים מורפולוגיים שינויים מורפולוגיים מתרחשים בכמחצית נשאי HIV, בעיקר באלו שנוטלים תרופות ומכונים ליפודיסטרופיה (HIV associated lipodystrophy). שינויים אלו כוללים: א. אגירת שומן מרכזית (central fat accumulation) שבאה לידי ביטוי בהגדלה של היקף הבטן, הצטברות שומן בעורף ובחלק התחתון של הגב (תופעה המכונה buffalo hump) והגדלת השדיים. ב. ניוון שומן פריפרי (Peripheral lipoatrophy), בעיקר בגפיים, בעכוזים ובפנים. בחלק מהאנשים יש רק אגירת שומן מרכזית בעוד באחרים יש רק איבוד שומן פריפרי, ואולם בחלק גדול יכולות שתי התופעות להתרחש ביחד. שינויים אלו גורמים להפרעה קוסמטית קשה (תמונה 1) וגורמים לנשאים רבים להפסיק לקחת תרופות.

האבחנה של תסמונת הליפודיסטרופיה היא קלינית ובמרפאה נעזרים בדרך כלל בסרט מדידה על מנת למדוד את היקף הבטן והאגן. אולם, במחקרים ניתן להשתמש בטומוגרפיה ממוחשבת או במיפוי DEXA על מנת להעריך באופן מדויק את כמות השומן ברקמות. לאחר התחלת טיפול נוגד HIV התופעה הראשונה שנצפית היא בדרך כלל איבוד שומן פריפרי ורק לאחר מכן יש גם אגירת שומן מרכזית.

מבין התרופות שנקשרו לליפודיסטרופיה נראה כי מעכבים נוקלאוזידים של האנזים RT (NRTIs) ובעיקר התרופה stavudine גורמים בעיקר לאיבוד שומן פריפרי, בעוד מעכבי פרוטאז גורמים בעיקר לאגירת שומן מרכזית. גורמי סיכון נוספים לאיבוד שומן פריפרי כוללים גיל מבוגר, מוצא לבן, מין נקבה, וספירת CD4 נמוכה בהתחלת הטיפול. גורמי סיכון לאגירת שומן מרכזית כוללים מין מבוגר, מין נקבה ועלייה ברמת הטריגליצרידים בדם (3).

במחקר פרוספקטיבי (4) נמצא כי לאחר התחלת טיפול בנוגדים נוקלאוטידים של האנזים RT (NRTIs) יש ירידה הדרגתית של השומן הפריפרי. אגירת שומן מרכזית, לעומת זאת, עולה בהתחלה ולאחר מכן נשארת יציבה.

המנגנון בו נגרמים השינויים המורפולוגיים אינו ברור דיו אולם כיוון שהתיאורים הראשונים של התסמונת דווחו רק בשנת 1998 (שנתיים לאחר שהחלו להשתמש בתרופות הקוקטייל נגד HIV) סביר להניח שהתופעה קשורה בטיפול התרופתי. כיום סבורים החוקרים כי הניוון השומני (ליפואטרופיה) נגרם בעיקר על ידי נוגדים נוקלאוטידים של האנזים RT (NRTIs). תרופות אלו מעכבות את האנזים DNA polymerase γ המיטוכונדריאלי ברקמת שומן ובעקבות כך נוצר חסר ב- DNA. עקב כך יש עיכוב ביצירת רקמת שומן והפרעה להתמיינות תאי שומן. מעכבי פרוטאז, מצידם, מגבירים, כנראה, את ההשפעה המנוונת של תאי השומן באמצעות עיכוב אנזימים האחראים על וויסות השעתוק של DNA לחומצות אמינו בתאי השומן (5).

למרבה הצער אין טיפול יעיל בתסמונת הליפודיסטרופיה, אולם מכמה מחקרים עולה כי החלפת תרופות מכאלו שגורמות לליפודיסטרופיה בשכיחות גבוהה לכאלו שגורמות לתופעה בשכיחות נמוכה עשויה להביא לעצירת המשך השינויים המורפולוגיים ואולי אפילו לנסיגה קלה. למשל, הבעיה שמשקולי עמידות הנגיף לתרופות לא תמיד ניתן לעבור מתרופה "ליפודיסטרופית" לתרופה שאינה כזאת.

בעבר ניסו לרגש את התאים לאינסולין וסברו כי טיפול זה יביא גם לשיפור המורפולוגיה של צורת הגוף, אולם במחקרים פרוספקטיביים נמצא כי תרופות אלו אינן משפרות את צורת הגוף בחולים עם ליפודיסטרופיה שאין להם עמידות לאינסולין. יחד עם זאת, בחולים עם סוכרת או עמידות לאינסולין נראה שנוסף לשיפור הסבילות לגלוקוז עשויות התרופות גם לסייע בשיפור צורת הגוף.

עמידות לאינסולין וסוכרת

רמת אינסולין גבוהה נצפית בשכיחות גבוהה בנשאי הנגיף הסובלים מליפודיסטרופיה. סוכרת של ממש נצפית ב- 7% מהנשאים וזאת בהשוואה ל- 0.5% באוכלוסייה הכללית מותאמת גיל ומשקל. אי סבילות לגלוקוז נצפית ב- 35% מהנשאים (בהשוואה ל- 5% מאוכלוסייה כללית מותאמת גיל ומשקל) (6). גם במקרה זה לא ברור המנגנון המוביל לעמידות לאינסולין ולסוכרת, אם כי נטילת מעכבי פרוטאז מגבירה את הסיכון לכך במידה ניכרת. הטיפול הנוגד נגיפים מביא לשינוי בחדירת חומצות שומן חופשיות והצטברות שומן בתאי השריר. בנוסף, נמצא כי מעכבי פרוטאז מגבילים את חדירת הגלוקוז לתאים באמצעות עיכוב האנזים glucose transporter 4 ועליה באדיפונקטין (7). במחקרים אחדים נמצא כי אפילו מתן מנה אחת בודדת של מעכב פרוטאז באנשים שאינם נושאים את נגיף ה- HIV גורמת להתפתחות עמידות לאינסולין (8). כנראה שבנשאים הנוטלים NRTIs יחד עם מעכבי פרוטאז התמונה מורכבת עוד יותר: ה- NRTIs (ובעיקר סטאבודין) מעכבים את פעילות המיטוכונדריה ועיכוב זה לכשעצמו מגביר את הסיכון לעמידות לאינסולין. תוספת עיכוב GLUT4 באמצעות מעכבי פרוטאז מביאה להגברת העמידות לאינסולין ולאי סבילות לגלוקוז ועד לסוכרת של ממש.

מומלץ לבדוק רמת סוכר בכל נשא HIV לפני התחלת טיפול תרופתי, וכן שבועיים לאחר התחלת טיפול תרופתי ולאחר מכן אחת לשלושה חדשים. בנשאים שיש להם סיפור משפחתי של סוכרת type II או גורמי סיכון נוספים למחלת לב וכלי דם יש לעקוב אחר רמת הסוכר בהקפדה גדולה יותר ולשקול ביצוע מבחן סבילות לגלוקוז.

בחולים עם סוכרת או אי סבילות לגלוקוז ורמת אינסולין גבוהה אפשר להשתמש בתרופות המרגשות את התאים לאינסולין כמו מתפורמין או תיאזולידינדיונים כמו רוזיגליתאזון.

הפרעה בשומני הדם שיעור נכבד מנשאי HIV, ובייחוד אלו המטופלים תרופתית סובלים מרמת שומנים גבוהה בדם (9): היפרכולסטרולמיה נצפית ב- 27% מהנשאים המטופלים בשילוב המכיל מעכב פרוטאז, 23% מהנשאים המטופלים באמצעות מעכב לא נוקליאוזידי של האנזים RT (NNRTIs), ו- 10% מהנשאים המטופלים ב- NRTIs בלבד, וזאת לעומת 8% מהנשאים שאינם מטופלים כלל (Friss). היפרטריגליצרידמיה נצפית ב- 40% מהנשאים המטופלים בשילוב מעכב פרוטאז, 32% מהנשאים המטופלים ב- NNRTIs, 23% בנשאים המטופלים ב- NRTIs בלבד, וב- 15% מנשאים שאינם מטופלים. רמת HDL נמוכה מ- 35mg/dL נצפית ב- 27% מנשאים המטופלים במעכבי פרוטאז, 19% מהנשאים המטופלים בשילוב עם NNRTIs, 25% מהנשאים המטופלים ב- NRTIs בלבד, וב- 26% מנשאים שאינם מטופלים. בנשאים עם ליפודיסטרופיה נצפית היפרטריגליצרידמיה ב- 57% ורמת HDL נמוכה ב- 46%.

באחד המחקרים (10) נבדקה ההשפעה של תרופות נוגדות HIV בקרב 1603 נשאי HIV בריטיים שהחלו טיפול. נמצא כי בהשוואה לאנשים שנטלו את השילוב של זידובודיו/לאמיבודין/אפבירנז (המהווה את השילוב הנפוץ ביותר כטיפול קו ראשון) נמצאו רמות כולסטרול גבוהות יותר באנשים שנטלו סטאבודין (d4T) במקום הזידובודין ואילו באנשים שנטלו טנופוביר במקום הזידובודין הייתה השפעה מגנה מפני התוצאות השליליות של היפרכולסטרולמיה.

במחקר אחר (11) ניתנו מעכבי פרוטאז שונים לחולים שקיבלו את אותם NRTIs: 120 קיבלו אטאזאנאביר במינון נמוך ו- 123 קיבלו לופינביר וריטונביר במינון נמוך. בתחילת הטיפול היו רמות הכולסטרול והטריגליצרידים דומים בחולים משתי הקבוצות. 48 שבועות לאחר התחלת הטיפול נמצא כי התסמונת המטבולית התפתחה ב- 9 מהחולים שקיבלו אטאזאנאביר וב- 16 מהחולים שקיבלו לופינאביר.

כל מעכבי הפרוטאז עשויים להביא להתפתחות התסמונת המטבולית על מרכיביה השונים, כולל עלייה ברמת הטריגליצרידים והכולסטרול, אם כי אטאזאנאביר מביא לכך בשיעור נמוך במידה ניכרת בהשוואה לתרופות האחרות מאותה קבוצה. בדומה, כל מעכבי RT מסוג NRTIs עשויים להגביר רמת כולסטרול וטריגליצרידים, אם כי לאמיבודין, אבאקאויר וטנופוביר עושים זאת במידה פחותה.

מניעה וטיפול בנשאים עם רמת שומנים גבוהה כיום יש מספר תרופות שגורמות לעלייה ברמת שומנים בסבירות נמוכה בהשוואה לתרופות אחרות. למשל, טנופוביר, לאמיבודין ואבאקאויר מקבוצת ה- NRTIs, התרופות מקבוצת ה- NNRTIs אטאזאנאביר מקבוצת מעכבי פרוטאז, ו T-20 מקבוצת מעכבי איחוי גורמות לתסמונת מטבולית בכלל ולהפרעה בשומני הגוף בסבירות נמוכה יותר בהשוואה לכל התרופות האחרות. בנשאים הנמצאים בסיכון ללקות בהפרעה ברמת השומנים מומלץ להעדיף טיפול קו ראשון בשילוב של תרופות אלו. בנשאים הנוטלים תרופות אחרות ופיתחו הפרעה בשומני הדם מומלץ לעבור מהתרופות האחרות לתרופות הללו. בכל מקרה יש לשלב את המניעה והטיפול בתזונה נכונה כמקובל. במקרים בהם לא ניתן לעבור לתרופות אחרות או שהמעבר לתרופות אחרות לא הביא לירידה ברמת השומנים יש להתחיל בטיפול תרופתי ספציפי: סטאטינים בנשאים עם רמת כולסטרול גבוהה או רמת HDL נמוכה ופיבראטים בחולים עם רמת טריגליצרידים גבוהה. משיקולי קשרי גומלין בין תרופתיים הסטטין המועדף בנשאי HIV הסובלים מהיפרכולסטרולמיה הוא פראבאסטאטין. בגלל הסיכון לרמה גבוהה מדי בדם ונזק לשריר אטורבאסטאטין פחות מומלץ אולם עדיין נסבל ואילו סימבאסטאטין ולובאסטאטין אינם מומלצים כלל (12-13).

תחלואת לב וכלי דם כבר כשהתחילה מגפת האיידס שמו לב להופעת מחלות לב וכלי דם בגיל צעיר יחסית בנשאים וזאת בהשוואה לאנשים שאינם נושאים את נגיף ה- HIV. לאחר שנכנס קוקטייל התרופות לשימוש סדיר נצפתה עלייה גדולה עוד יותר בשכיחות מחלות לב וכלי דם (9). במחקר פרוספקטיבי שנכללו בו למעלה מ- 20,000 נשאים נמצא כי ההיארעות של אוטם חד בשריר הלב הייתה 3.5 ל- 1000 שנות אדם (0.5% מכלל הנשאים שנכללו במחקר). ב- 29% מהמקרים הללו הביא האוטם למות החולה. בנוסף נצפו 77 מקרים נוספים של מחלות כלי דם כמו אוטם מוחי וניתוח מעקפים. ככל שמשך החשיפה לטיפול בקוקטייל התרופות היה ארוך יותר הסיכון למחלת לב וכלי דם היה גבוה יותר. הסיבות לעלייה בשכיחות מחלות לב וכלי דם בנשאי HIV, במיוחד באלו המטופלים בקוקטייל אינן ברורות לחלוטין, אולם נראה כי רמת שומנים גבוהה, עמידות לאינסולין וסוכרת, דלקת כרונית, הפרעה בפיברינוליזה, וגורמים נוספים תורמים לכך. בגרף 2 ניתן לראות את הקשר בין גורמי הסיכון השונים לטרשת עורקים ומחלת לב וכלי דם בנשאי HIV ושיעור אירועי לב.

הערכת סיכון, מניעת מחלות לב וטיפול עקב הסיכון המוגבר לתסמונת מטבולית ולמחלות לב וכלי דם בקרב נשאי HIV יש להתייחס לכל נשא HIV חדש המתגלה כאדם הנמצא בקבוצת סיכון ללקות בטרשת עורקים על תוצאותיה. בנוסף להערכת רמת נגיף ה- HIV, בדיקה כמותית ואיכותית של מערכת החיסון (בדיקת מספר תאי CD4) יש לקחת אנמנזה משפחתית והיסטוריה אישית הקשורים בהפרעות מטבוליות וגורמי סיכון נוספים לטרשת עורקים (עישון, עודף משקל, אורחות חיים, יתר לחץ דם וכדומה). בבדיקה פיסיקלית יש לבדוק את המשקל והגובה ורצוי למדוד גם את היקף האגן והמותניים. בבדיקות מעבדה יש לבדוק את רמת הסוכר והשומנים בדם בצום. יש להמליץ לנשאים על אורחות חיים בריאים יותר (הפסקת עישון, הפחתה במשקל, תזונה נכונה, התעמלות וכדומה). שימוש בשילוב תרופות שאינו גורם לתסמונת מטבולית או שגורם לתסמונת במידה פחותה כמו לאמיבודין/אבאקאויר או טנופוביר/לאמיבודין בשילוב אפבירנז או אטאזאנאביר עדיף על שימוש בתרופות כמו סטאבודין או מעכבי פרוטאז שאינם אטאזאנאביר בכל הנשאים ובמיוחד בנשאים שיש להם כבר גורמי סיכון אחרים לטרשת עורקים ומחלת לב וכלי דם.

מעקב צמוד אחר רמת גלוקוז ושומני הדם אחת לשלושה חודשים חיוני בכל נשא המטופל תרופתית.

לסיכום תסמונת מטבולית שכיחה מאוד בנשאי HIV, ובמיוחד באלו המטופלים בשילוב תרופות נגד HIV (ה"קוקטייל"). ניטור הנשאים לרמת גלוקוז ושומנים בדם וכן ניטור שינויים בצורת הגוף וגורמי סיכון אחרים לטרשת עורקים עשויה להביא לשינויים מוקדמים בסגנון החיים ובטיפול התרופתי שעשויים למנוע טרשת עורקים מוקדמת ומחלת לב וכלי דם.

תמונה 1: השינויים בצורת הגוף בתסמונת הליפודיסטרופיה

גרף 1: הקשר בין גורמי הסיכון השונים לטרשת עורקים ומחלת לב וכלי דם בנשאי HIV ושיעור אירועי (3).

References:

GazzarusoC, et-al: Diabetes Care 2002; 25: 1253-1254

d'Arminio A, et-al: AIDS 2004; 18: 1811-1817

Grinspoon S, et-al: NEJM 2005; 352: 48-62.

Mallal, et-al: AIDS 2000; 14: 1309-1316.

Reiss P: 12th conference on Retroviruses and Opportunistic infections, Boston USA, Feb 24th, 2005

Hadigan C, et-al: CID 2001; 32: 130-139.

Tong Q, et-al: J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1559-1564

Schwarz JM, et-al: AIDS 2004; 18: 1852-1854.

Friis-Moller N, et-al: AIDS 2003; 17: 1179-1193.

Sawleshwarkar S, et-al: WePeB5913; 15th International AIDS Conference 2004, July, Bangkok, Thailand

IIoeje U, et-al: BMS study 045 WePeB5957; 15th International AIDS Conference 2004, July, Bangkok, Thailand

Chuck SK, et-al: Expert Opin Drug Saf 2002; 1: 5-17.

Penzak SR, et-al: Pharmacotherapy 2000; 20: 1066-1071.