נגישות

גיליון 15 – התסמונת המטבולית, מאי 05

תסמונת מטבולית, תזונה ומיקרו-דלקת, פרופ' שלמה ברלינר

פרופ' שלמה ברלינר, מרכז רפואי תל אביב ומרכז תל אביב לדלקת

התסמונת המטבולית קשורה בצורה ברורה לנוכחות דלקת נמוכת עוצמה המבטאת סיכון לאירועים וסקולריים דוגמת התקפי לב ואירועים מוחיים. השומן הויסצרלי משתתף בייצור של מתווכי דלקת, וההתערבות התזונתית מסייעת בהפחתת התגובה הדלקתית והמשקל כאחד. הבהרת המנגנונים הדלקתיים תאפשר גישות תזונתיות חדישות המביאות בחשבון לא רק את המשקל, פרופיל הליפידים, ערכי הגלוקוז או ממדי העמידות לאינסולין, אלא גם את ההשפעות נוגדות הדלקת.

מגפת ההשמנה הפוקדת את העולם המערבי העלתה על פני השטח נושא מרתק וחדש העוסק בדלקת נמוכת עוצמה, תת קלינית וסמויה באוכלוסיה שכביכול בריאה (מיקרו-דלקת). מתברר כי בבדיקות רגישות ניתן לאתר דלקת בנבדקים כביכול בריאים, אשר אינם מודעים לנוכחות הדלקת בגופם היות וברב המקרים היא אינה מורגשת כלל ועיקר. מחקרים שבוצעו בעשור האחרון בארה"ב ובאירופה מצאו, כי שנים רבות לפני הופעה של התקפי לב, אירועים מוחיים ומחלות אחרות הקשורות בטרשת עורקים (atherosclerosis), ניתן לאתר רמות מוגברות של סמני דלקת בנסיובם של החולים (1). זאת ועוד, טיפול מונע בהתקפי לב על ידי אספירין היה יעיל במיוחד באותם פרטים שהיו להם ערכי דלקת מוגברים. ממצא זה נובע מעצם היות התהליך הדלקתי קשור קשר הדוק עם טרשת העורקים ההולכת ונתפשת בעיני חוקרים רבים כמחלה דלקתית (2). מבין מחוללי הדלקת ניתן למנות את רב הגורמים המזיקים לבריאות כולל השמנה ובמיוחד השמנה מרכזית, את מרכיבי התסמונת המטבולית האחרים, עישון, חוסר פעילות גופנית, דלקת חניכיים, היפרליפידמיה, סוכרת, יתר לחץ דם, זיהומים חוזרים ותזונה לקויה (3). בהקשר זה נמצא כי שיפור בהרכב המזון, ירידה במשקל, הגברת הפעילות הגופנית והפסקת העישון מסייעים במידה רבה להפחתה בממדי הדלקת. קיים מתאם בין ירידה זו לשיפור הפרוגנוזה הוסקולרית.

הדיווח שהופיע לאחרונה בעקבות מחקר ה- Women Health Initiativeבארה"ב מלמד כי סיכון וסקולרי בנשים מתחיל כבר כאשר ערכי ספירת הדם הלבנה שלהן עולים על 6,700 תאים בממ"ק. ערכים אלו נחשבו עד לאחרונה תקינים לחלוטין. תצפית זו מדגישה עד כמה אנו חייבים "להחליף דיסקט" ולהתייחס לבדיקות שעד לא מכבר נחשבו תקינות, כמשתנה רציף המעיד על הסיכון העתידי האפשרי

חלבונים המופיעים בזמן דלקת

high sensitivity C-reactive protein על הקשר בין התסמונת המטבולית והדלקת אפשר ללמוד ממחקרים שבדקו את המתאם בין מספר מרכיבי התסמונת ורמת החלבון C-reactive protein) high sensitivity) או בקצרה hs-CRP. מחקר כזה בוצע לאחרונה במרכז תל אביב לדלקת ותוצאותיו מובאות בצורה גרפית (גרף 1). ניתן לראות קשר ברור בין רמות hs-CRP לבין מספר מרכיבי התסמונת. החלבון CRP לא רק סמן של עוצמת דלקת מוגברת, אלא משתתף כנראה בעצמו בהשראת התהליך שמביא להסתיידות וחסימת כלי הדם (Atherothrombosis) (4).

גרף 1 : מתאם בין רמת CRP לבין מרכיבי התסמונת המטבולית

ספירה לבנה יש לציין שמדובר לאו דווקא בחלבון הנ"ל וכי גם חלבונים אחרים המופיעים בעת דלקת (לדוגמא פיברינוגן) ותאי דם לבנים (עולים בזמן דלקת) משתתפים גם הם בהשראה אפשרית של נזק לכלי הדם. הדיווח שהופיע לאחרונה בעקבות מחקר ה – Women Health Initiativeבארה"ב מלמד כי סיכון וסקולרי בנשים מתחיל כבר כאשר ערכי ספירת הדם הלבנה שלהן עולים על 6,700 תאים בממ"ק (5). ערכים אלו נחשבו עד לאחרונה תקינים לחלוטין. תצפית זו מדגישה עד כמה אנו חייבים "להחליף דיסקט" ולהתייחס לבדיקות שעד לא מכבר נחשבו תקינות, כמשתנה רציף המעיד על הסיכון העתידי האפשרי. מעניין שרמות גבוהות של חלבוני דלקת ניתנות לזיהוי זמן רב לפני הופעת האירועים הקליניים של חסימות כלי דם (6). מקובלת כיום הסברה שחשיבות הדלקת זהה לחשיבות של מדידות כולסטרול או לחץ דם. מחקרים חדישים עוסקים כעת בשאלה האם יש לנטר טיפול בהיפרכולסטרולמיה על ידי שימוש בסמני דלקת ותוצאות ראשוניות מלמדות שאכן כך הדבר (7).

מקובל כיום לראות באינסולין הורמון נוגד דלקת. עודף מזון עתיר קלוריות ושומן מביא למצב שבו האינסולין אינו מספיק לבטא את יכולתו נוגדת הדלקת. נוצר מעגל משוב חיובי שבו הדלקת גוררת עמידות לאינסוליןועמידות לאינסולין מגבירה את התהליך הדלקתי וחוזר חלילה השפעת התזונה על גורמי הדלקת על תפקיד התזונה בהשראת הדלקת אפשר ללמוד ממגוון של מחקרים. Nappo וחב' הראו שארוחה שומנית מגבירה רמות של מתווכי דלקת דוגמת TNF,IL-6 וכן גורמת להפעלה של תאי האנדותל תוך שחרור חלבונים דוגמת ICAM-1 VCAM-1 (8). השינויים לא נצפו לאחר ארוחת פיצה, וכמו כן ניתן היה לבטלם תוך שימוש בויטמינים נוגדי חמצון, עובדה המעידה על מנגנון חמצוני הקושר בין ארוחה שומנית ותגובה דלקתית. חיזוק למנגנון החמצוני מתקבל מעבודה שבה הראו כי עליה בגלוקוז קשורה בעליה של ציטוקינים וכי ניתן לבטל זאת תוך שימוש בנוגדי חמצון (9). למועד שבו מספקים את הויטמינים נוגדי החמצון, יש כנראה השפעה על ממדי התגובה הדלקתית (10). הנתונים הללו הביאו לכך שצוות חוקרים מאטליה המליץ על דיאטה ים תיכונית בנבדקים עם תסמונת מטבולית, ואכן מצא שיש ירידה ברורה בממדי התגובה הדלקתית ושיפור התפקוד של אנדותל כלי הדם (11). תוצאות דומות ניתן לקבל בעקבות ירידה במשקל, המלצות תזונתיות נאותות ופעילות גופנית (12). צריכה מתונה של אלכוהול מסייעת בהשגת היעדים הללו, אולם לשימוש מופרז באלכוהול יש השפעה הפוכה (13). ניתן להשתמש בחומצת שומן מסוג אומגה 3 דוגמת EPA ו- DHA כדי להשיג השפעה נוגדת דלקת, והדבר מדגים מנגנון מיטבי נוסף לתזונה העשירה בחומצות השומן הללו (14). אפקט מנוגד, דהיינו הגברת התגובה הדלקתית, מקבלים בעקבות מזונות עם אינדקס גליקמי גבוה (15). מכלול הנתונים הנ"ל מעיד על קשר ברור בין ההרכב התזונתי ונוכחות הדלקת נמוכת העוצמה בגופנו. ההיפותזה, שריבוי הפעמים שבהם אנו מתניעים את התהליך הדלקתי בעקבות תזונה לקויה, הינה מרתקת משום שיש בה כדי לאפשר שיפור המצב הדלקתי של המטופל על ידי התערבות תזונתית נאותה. מדובר למעשה באחד ההסברים האפשריים לאפקט המיטיב שיש לתזונה המתאימה על בריאות האדם.

סקירה חדשה על הקשר בין תסמונת מטבולית עמידות לאינסולין ודלקת ניתן למצוא מעל דפי ה-Circulation שפורסם לאחרונה (16). הסקירה עוסקת בהיבטים שונים של מה שמתחיל להסתמן בספרות המקצועית כ- Macronutrient induced inflammation. בסקירה זו ניתן למצוא את ההסבר הביוכימי והמסלולים המקשרים בין תזונה לדלקת. כך לדוגמה מקובל כיום לראות באינסולין הורמון נוגד דלקת. עמידות להורמון זה נגרמת על ידי מתווכי דלקת דוגמת Tumor Necrosis Factor α. עודף מזון עתיר קלוריות ושומן מביא למצב שבו האינסולין אינו מספיק לבטא את יכולתו נוגדת הדלקת. נוצר מעגל משוב חיובי שבו הדלקת גוררת עמידות לאינסולין ועמידות לאינסולין מגבירה את התהליך הדלקתי וחוזר חלילה. ידוע שאינסולין מדכא גורמי שעתוק תומכי דלקת דוגמת NFkB AP-1 Egr-1 ומכאן גם את הגנים המתאימים מתווכי הדלקת. הפרעה בפעילות האינסולין עקב עמידות לאינסולין גורמת להפעלה של גורמי השעתוק הללו ובטוי יתר של גנים הקשורים לתגובה הדלקתית. גם גלוקוז יכול להשרות דלקת במנגנונים דומים תוך הופעת פעילות יתר של NFkB עם ירידה במעכב שלו IkB ובטוי יתר של גנים דלקתיים. יש הופעה של פעילות יתר של מטלופרוטאינאזות Tissue factor כמו גם Plasminogen activator inhibitor-1 והפעלת יתר של מנגנון קרישת הדם כתוצאה מכך. אכן ידוע שמצבים דלקתיים קשורים בפעילות יתר קרישתית. מעניינת העובדה שהזלפת טריגליצרידים עם הפרין למתנדבים בריאים גורמת תגובה דלקתית. תגובה זו קיימת באופן רציף בנבדקים שמנים. העקה החימצונית המופיעה בעקבות אכילת מזון תורמת גם היא לשפעול מערכת הדלקת תוך השפעה על גורמי השעתוק שצוינו. וכך לדוגמה, NFkB מווסת את הפעילות של לפחות 125 גנים, רובם קשורים לתגובה הדלקתית.

הסברה הרווחת בקרב החוקרים הינה שהמזונות כיום מכילים פחות מדי סיבים ופחות מדי פירות וירקות, ומסיבה זו האינסולין המופרש אינו מספיק כדי לדכא את התגובה הדלקתית המושרית על ידי האוכל. כך לדוגמא, דיאטה של 900 קילוקלוריות המומלצת על ידי American Heart Association step 2 ומבוססת על פירות וסיבים אינה גורמת עקה חימצונית משמעותית או דלקת לעומת מזון מזללה (Fast food). יצירת הרדיקלים הסופראוקסידים בעקבות המזון גוררת ירידה בזמינות של NO משום שרדיקל הסופראוקסיד נקשר ל-NO תוך יצירה של פראוקסיניטראט. ירידה בזמינות NO כרוכה בליקוי בתפקוד אנדותל כלי הדם עם משמעות קרדיו-וסקולארית רבה. לפיכך מסתמן שיש מזונות "בטוחים" שאינם משרים תגובה דלקתית. לדוגמא, ארוחת בקר של 900 קילוקלוריות עשירה בפירות וסיבים אינה גורמת עקה חימצונית ודלקת. גם נטילת ויטמין E לפני העמסת גלוקוז מדכאת את העקה החימצונית והדלקת. אלכוהול ומיץ תפוזים בכמויות אקוי-קלוריות אינם גורמים עקה חימצונית ודלקת (16). את הקשר שבין מזון משרה דלקת להופעת עמידות לאינסולין ניתן לסכם כפי שמובא בתרשים 1.

תרשים 1: הקשר שבין מזון משרה דלקת להופעת עמידות לאינסולין

הצצה חטופה אל עולם הדלקת מתאפשרת תוך שימוש בטכנולוגיה חדישה הממחישה תהליך של הצמדות כדוריות דם אדומות זו לזו במצבים דלקתיים. הנחת העבודה הינה שמרכיבי התסמונת המטבולית קשורים ביצור חלבוני דלקת בכבד, ואלו גורמים לכדוריות הדם להיצמד האחת לשניה. באמצעות סורק תאים אפשר להתבונן במה שמתרחש בנבדק בריא (תמונה 1 חלק תחתון) לעומת נבדק עם ריבוי מרכיבי התסמונת המטבולית (תמונה 1 חלק עליון). נמצא קשר ברור בין ריבוי מרכיבי התסמונת המטבולית והופעת צברי התאים בדם ההיקפי (17). ההשערה הינה שההדבקה הזו גורמת להפרעה בזרימת הדם, אולם נושא זה נתון עדיין במחקר מתקדם.

תמונה 1: הצמדות של כדוריות הדם האדומות בתסמונת מטבולית (תמונה עליונה) ובנבדק בריא (תמונה תחתונה)

התמונות באדיבות צוות מרכז תל-אביב לדלקת בראשות פרופ.יצחק שפירא , פרופ' שירום, ד"ר מלמד, גב' מירב רוזנבלט והגב' שרון טוקר

לסיכום ניתן לסכם ולומר, כי התסמונת המטבולית קשורה בצורה ברורה לנוכחות דלקת נמוכת עוצמה המבטאת סיכון לאירועים וסקולריים דוגמת התקפי לב ואירועים מוחיים. השומן הויסצרלי משתתף ביצור מתווכי דלקת, וההתערבות התזונתית מסייעת בהפחתת התגובה הדלקתית והמשקל כאחד. הבהרת המנגנונים הדלקתיים תאפשר גישות תזונתיות חדישות המביאות בחשבון לא רק את המשקל, פרופיל הליפידים, ערכי הגלוקוז או ממדי העמידות לאינסולין, אלא גם את ההשפעות נוגדות הדלקת הרצויות. הנחת העבודה גורסת שמזונות הקשורים בהשראת דלקת מחמירים את הבסיס הביולוגי של מחלות כלי הדם, בעוד שתזונה נאותה מפחיתה את הדלקת הזו. לפנינו אם כן היבט חדש ההולך ומבסס את מעמדו בתחום התזונה המודרנית. לא רחוק היום שנוסיף בדיקות לנוכחות מיקרו-דלקת להערכת מצבו של הנבדק בדיוק כפי שאנו מבצעים כיום בדיקות פרופיל ליפידים, גלוקוז, לחץ דם וכד'.

References: 1. Ridker PM. On evolutionary biology, inflammation, infection, and the causes of atherosclerosis. Circulation 2002;105:2-4. 2. Libby P, Ridker PM, et al. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135-43. 3. Ridker PM. Cardiology Patient Page. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation 2003;108:e81-e85. 4. Labarrere CA, Zaloga GP. C-reactive protein: from innocent bystander to pivotal mediator of atherosclerosis. Am J Med 2004;117:499-507. 5. Margolis KL, Manson JE, et al. Leukocyte count as a predictor of cardiovascular events and mortality in postmenopausal women: The Women's Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med 2005;165:500-8. 6. Engstrom G, Lind P, et al.. Effects of cholesterol and inflammation-sensitive plasma proteins on incidence of myocardial infarction and stroke in men. Circulation 2002;105:2632-7. 7. Ridker PM, Cannon CP, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20-8. 8. Nappo F, Esposito K, et al. Postprandial endothelial activation in healthy subjects and in type 2 diabetic patients: role of fat and carbohydrate meals. J Am Coll Cardiol 2002;39:1145-50. 9. Esposito K, Nappo F, et al.. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation 2002;106:2067-72. 10. Carroll MF, Schade DS. Timing of antioxidant vitamin ingestion alters postprandial proatherogenic serum markers. Circulation 2003;108:24-31. 11. Esposito K, Marfella R, et al. Effect of a Mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA 2004;292:1440-6. 12. Ziccardi F, Nappo F, et al. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over one year. Circulation 2002;105:804-9. 13. Imhof A, Froehlich M, et al. Effect of alcohol consumption on systemic markers of inflammation. Lancet 2001;357:763-7. 14. Pischon T, Hankinson SE, et al. Habitual dietary intake of n-3 and n-6 fatty acids in relation to inflammatory markers among US men and women. Circulation 2003;108:155-60. 15. Liu S, Manson JE, et al. Relation between a diet with a high glycemic load and plasma concentrations of high-sensitivity C-reactive protein in middle-aged women. Am J Clin Nutr 2002;75:492-8. 16. Dandona P, Aljada A, et al. Metabolic syndrome. A comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and Inflammation. Circulation 2005;111:1448-54. 17. Toker S, Rogowski O, et al. Association of components of the metabolic syndrome with the appearance of aggregated red blood cells in the peripheral blood. An unfavorable haemorheological finding. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:197-202.