נגישות
Review 1

גיליון 1 – השמנה, אוק' 2000

חידושים בהבנת המנגנונים בבסיס השמנת היתר

פרופ. א. קרסיק, מנהל המכון האנדוקרינולוגי מרכז רפואי ע"ש שיבא, ויו"ר החברה הישראלית לחקר ולטיפול בהשמנת יתר.

הקדמה

אנשי מקצוע הרפואה והתזונה הכירו זה מכבר בהיות השמנת היתר בעיה רפואית רחבת הקף בעולם המערבי. הבסיס המוסכם להשמנת היתר הוא הפרש חיובי בין כמות האנרגיה המוכנסת לגוף לזאת המוצאת. אולם רק לאחרונה הכרנו כי השמנת היתר היא הפרעה מורכבת של מנגנוני הפקוח על התאבון מחד ועל הוצאת האנרגיה מאידך. הבנה מעמיקה של מנגנונים אלה היא תנאי להבנת מחלת השמנת היתר ולפיתוח דרכים להתגבר עליה.
בסקירה הנוכחית יובאו כמה מהחידושים האחרונים בהבנתנו את המנגנונים בהם מפקח הגוף על הכנסת והוצאת האנרגיה.

חידושים בהבנת מנגנוני הכנסת האנרגיה – צריכת המזון.

העלייה בצריכת המזון לאחר הפסקת אכילה ממושכת היא הדוגמה הפשטנית של מציאות מנגנון ויסות צריכת אנרגיה.העלייה במשקל לאחר תקופת אבוד ממושכת היא הדוגמה הפשוטה השניה.
המיקום האנטומי והמרכיב האנדוקריני הנמצאים בבסיס תופעות ויסות אלה הובהר בשנים האחרונות .באזור המוח הנקרא היפותלמוס קיימים אזורים אשר תפקידם לפקח על צריכת המזון ומסתבר כפי שיפורט בהמשך גם על הוצאת האנרגיה של הגוף. באותו אזור ישנם שני מרכזים:

מרכז האחראי על תחושת השובע המיידית שלנו ונמצא באזור הגרעין הונטרומדיאלי (VMN ). כאשר אנו אוכלים ביתר קיבתנו מתמלאת ואנו משקיטים את הרעב, הדבר נעשה ע"י שליחים של מערכת העיכול המודיעים למרכז המוח על היותנו שבעים. שליחים אלו כוללים חיישני עצב המודעים על מתח בקיבה. כמו גם הורמונים ידועים המופרשים ממערכת הערוץ כדוגמת כולצוסטוקינין ואינסולין. מרכז זה קובע את גודל הארוחה וגורם לנו להפסיק לאכול.

חשיבותו של המרכז השני רבה יותר. אין הוא אחראי על תחושת השובע המיידית אלא, הוא התרמוסטט השומר על משקל הגוף לאורך זמן. מרכז זה נמצא באזור ההיפותלמוס הלטרלי ה (LHA ) והוא מדווח על מצב עתודות האנרגיה של הגוף ומכוון את צריכת המזון והוצאת האנרגיה לאורך זמן. השליח המרכזי המדווח למרכז זה הוא הורמון הלפטין. רקמת השומן היא זו שמודיעה למרכז המוח על מצבה. תאי השומן הם אלו שמפרישים את הלפטין, כמות הלפטין המופרשת מתאי השומן תלויה בגודלם. כאשר המזון חסר, התאים מתכווצים ומפרישים כמות קטנה יותר של לפטין לזרם הדם. ההפך קורה כאשר תאי השומן מלאים יחסית וכמות הלפטין המופרשת עולה.

חידושים עיקריים חלו בהבנתנו את שרשרת האירועים הקורים לאחר הפרשת הלפטין לזרם הדם:

• הלפטין נקשר בזרם הדם לצורה קצרה ומסיסה של הרצפטור שלו. בצורתו הקשורה הוא מגיע לאזור נימי הדם בבסיס החדר השלישי במוח. כאן ורק כאן מופיעים קולטנים מסוג שני המכילים את החלק החוץ תאי והטרנס ממברנלי של הקולטן. אלו לוכדים את הלפטין ומעבירים אותו בצורה מבוקרת את המחסום דם מוח ( BBB ). לאחר מעבר המחסום נקשר הלפטין לקולטנים באזורים שונים בהפותלמוס ושם פועל את פעולתו.

• הלפטין מפעיל שליח משני בתאים אלה בדמות מערכת ה JAK- STAT(שליחים משניים תוך תאיים). ה-STAT המזורחן נכנס לגרעין ומשפיע על יצור שליחים משניים שמופרשים מהתא והם הקובעים את מצב צריכת המזון. הראשון הוא ה נאורופפטיד Y, חומר כימי במוח המגביר תאבון. רמתו של זה מדוכאת בעקבות עליה בלפטין. השני הוא הMSH –  אשר מעכב את הרגשת הרעב. רמתו עולה בעקבות עליה בלפטין. באמצעות השנוי בשני שליחים אלה ה NPY וה MSH.פועל הלפטין את פעולתו.

ללפטין חשיבות מרכזית בהבנת ההשמנה בבני אדם. חשיבותו של הלפטין ומשמעותו בבני אדם הודגמה בעבודותיו של אוריילי מדען בבריטניה אשר איתר שני ילדים שמנים אשר היוו את המקבילה האנושית לעכבר ה ob/ob . הילדים היו שמנים מאוד וסבלו מסכרת ובדמם לא היה לפטין. הזרקת לפטין לילדים אלו תיקנה את ההשמנה ואת ההפרעות המטבוליות של הדם. עם כל חשיבות הדוגמה ברור היום, כי לרוב האנשים השמנים אין חסר מוחלט בלפטין. אך גם אם אין חסר הרי מערך המעבר והצעדים הרבים המופעלים עד לנקודת פעולתו הסופית מאפשרים נקודות רבות בהן תתכן עמידות ללפטין.

דוגמאות מבני אדם ומחיות הביאו לתיאור מצבים בהם פגמים במנגנון הפעולה של הלפטין יגרמו להשמנת יתר, כך תוארו קבוצות שמנים בקרב ה PIMA INDIANS בהם רמת הלפטין גבוהה אך נמוכה יחסית לדרגת עודף השומן. בשמנים אחרים מתוארת עמידות ללפטין :
במודל השמנה בחולדת ה NZY נמצא סף נמוך להעברת הלפטין למוח חרף רמתו הגבוהה בדם. ובמודל ה AGOUTI תואר חומר החוסם את פעולת ה MSH. בבני אדם נמצא חלבון המכונה SOCS-3 חומר המפריע וגורם ברמת הקולטן לעמידות ללפטין.
בשמנים בהם מקורה של השמנת היתר היא בפגמים מסוג זה, יש מקום גם לטפול בלפטין. בניסוי בו ניתן לפטין בזריקות ל 73 מתנדבים שמנים, שמונה שקיבלו אותו במינון גבוה במיוחד איבדו 7 ק"ג בהשוואה ל 1.3 ק"ג בקבוצת הביקורת.

מנגנון הבקרה הוא מורכב הרבה יותר, וחדשות לבקרים מתגלים שחקנים נוספים אשר מחד מסבכים את התמונה ומאידך מוסיפים נקודות נוספות בהבנת המנגנון של ויסות המזון. רק הבנה של מכלול גורמים אלה ותרומתם היחסית להשמנה תיבנה תמונה מלאה של ויסות המזון

חידושים בהבנת מנגנוני הוצאת האנרגיה – טרמוגנזה

לצורכי הבנת מאזן האנרגיה נוח לראות את הגוף כקופסא שחורה כשאנרגיה נכנסת כמזון ועוזבת כעבודה וכחם. כשהגוף במנוחה ואין עבודה מוצאת, ניתן לכמת את האנרגיה המוצאת ככמות החם הנפלטת ( קלורימטריה ישירה) ומכאן המונח טרמוגנזה.
כולנו מודעים לכן, כי אנשים העושים עבודה גופנית מאומצת או עוסקים בספורט מוציאים הרבה אנרגיה. אולם גם אלה מאתנו העוסקים בפעילות גופנית מסודרת עושים זאת רק בחלק קטן מהיממה. ברוב הזמן האנרגיה היוצאת מהגוף יוצאת במצב מנוחה יחסית. הפרשים בויסות הוצאת האנרגיה בזמנים אלה עשויים להיות קריטיים.
באדם אנו מכנים את הערך המבטא את הוצאת האנרגיה הבסיסית כ -BMR Basal Metabolic . Rate הערך נמדד במנוחה ובמצב של ערנות, כשהגוף במנוחה בטמפרטורה של 28 מעלות. הערך משתנה משמעותית במצבי יום יום למשל, שינה מורידה את הערך בכ 10% וירידה בטמפרטורה מ 28 ל 22 מעלות מעלה את הוצאת האנרגיה בכ 10% באנשים הלבושים באותה המידה. למזון הנאכל השפעה רבה על ה -BMR כך למשל רעב ממושך מוריד את הוצאת הקלוריות בכ 40% . ירידה בצריכת המזון בכמות שתביא לירידה של 10% במשקל כרוכה בירידה דומה בצריכת האנרגיה. הערך האדפטיבי למצב של רעב הוא ברור. אך ברור גם שלתגובה זו תרומה קטלנית למאמצי ההורדה במשקל בדיאטה.
לצריכת המזון השפעה ברורה גם כן על הוצאת האנרגיה הן בטווח המיידי והן לאורך זמן. אכילה מעלה באופן מיידי את הוצאת האנרגיה ב – 25-40% תופעה הידועה כאפקט התרמוגני של מזון. גם לאורך זמן, צריכה קבועה גבוהה של מזון מביאה להגברת הוצאת האנרגיה. לדבר אפקט מגן מפני השמנת יתר מחד אך כשחלים בו לקויים הוא מעצים את עליית המשקל. הטרמוגנזה בולטת במיוחד בעת אכילת מזון עני בחלבון. למזון תפקיד כפול: אספקת אנרגיה ובניית חלבון. בדיאטה עניה בחלבון יש צורך בהגברת הכמות כדי לספק מספיק חומצות אמינו. לדבר מתלווה מנגנון בזבוז אנרגיה שיכול להגיע עד 40% עליה בהוצאת אנרגיה.

הפקוח על הוצאת האנרגיה הוא אפוא קריטי ופעיל . מסתבר, כי פקוח זה נעשה בעקרו באמצעות המוח. סיגנלים שונים שיפורטו בחלק השני מודיעים למוח על מצב של שבע ושל התמלאות מאגרי האנרגיה. המוח פועל בעקרו דרך המערכת הסימפטטית המעצבבת את איברי הוצאת האנרגיה: השומן הפעיל ורקמת השריר. הן בחיות (שעברו מניפולציה ) והן בבני אדם (הסובלים מהפרשת יתר של קטכולאמינים ) יש ירידה משמעותית במשקל. הפקוח המרכזי ברור בחיות שעברו הרס מרכזים בהיפותלמוס. חיות אלה משמינות עקב אכילת יתר. אולם כאשר מגבילים את צריכת המזון שלהן, הן עדיין משמינות יותר מחיות רגילות הצורכות אותה כמות מזון. גם חיות החסרות לפטין יורדות במשקל בטפול בלפטין יותר מאחיותיהם בהם מוגבל המזון בלבד. דבר המדגיש ביתר את העובדה שהמוח מפקח על הוצאת המזון. שליח נוסף עליו משפיע המוח הוא הורמון התירואיד. בהרעבה למשל יש ירידה משמעותית בהפרשת ה-TSH והורמוני התירואיד במקביל לירידה בBMR.

כיצד משפיע המוח באמצעות המערכת הסימפטטית על הוצאת האנרגיה?

שרפת האנרגיה מתרחשת במיטוכונדריות. שם נעשית שרשרת הבערה הפנימית המביאה בתהליך יעיל מעין כמוהו לשרפת המזון ולאגירת האנרגיה המשתחררת במולקולות ATP. תהליך יעיל זה מופרע בחיות ע"י חלבון חדש המכונה -1UCP ((Uncoupling protein . חלבון זה המתבטא במיטכונדריות של תאי השומן החום בחיות, מחבל במנגנון הניצול של האנרגיה ובכך גורם ל"בזבוזה" כחום. הרקמה העשירה בחלבון זה היא רקמת השומן החום בחיות. שומן חום הוא שומן עשיר במיטוכונדריות המאפשר את שינת החורף אצל הדובים. בעזרת מנגנוני ויסות מועשרת רקמת השומן בחיות במיטוכונדריות וב 1UCP- ואיבר פעיל זה גורם לשריפה בלתי יעילה של השומן ובשחרור האנרגיה כחום.

החידושים בעולם ויסות האנרגיה באים מתחום זה והם:
1. גם באדם נמצאה מקבילה ל 1UCP – . חלבונים אלה המכונים 2UCP- ו – 3 מתבטאים ברקמת השומן והשריר האנושי ולפיכך יכולים גם הם לפגוע בשמור האנרגיה ולהגביר את הטרמוגנזה.
2. נתגלו קולטנים מיוחדים על גבי תאי השומן להורמונים של המערכת הסימפטטית . קולטנים אלה המכונים בטא- 3 הם המפעילים שרשרת של אירועים המביאה להעשרת תאי השומן הן במיטוכונדריות והן בביטוי של חלבון מונע יעילות (UCP).
3. פוענחו הדרכים בהן הפעלה של הקולטנים החדשים מסוג בטא 3 מביאה להעשרה במטוכונדריות וב-UCP. התברר כי קיים פקטור מיוחד המכונה-1 PCG .פקטור זה מנחה באופן חריף וכרוני את השעתוק של החלבונים היוצרים את המיטוכונדריה ואת ה UCP. הפעלתו של אותו פקטור ציטופלסמתי ע"י הקולטן של המערכת הסימפטטית מביא למעברו לגרעין וליצור יתר של חלבוני המיטוכונדריה והעשרת מנגנון בזבוז האנרגיה.
4. פוענחו הפקטורים והאתרים בגרעין המעורבים ברגולציה זו.

טיפולים תרופתיים בהשמנה

את התרופות הנמצאות הפיתוח ניתן לחלק לקבוצות הבאות:

א. תרופות המונעות ספיגת מזון, במיוחד שומן.
בקבוצה זו קיים האורליסטט ובשמו המסחרי ה קסניקל. תרופה זו מונעת פירוק השומן מצורת הטריגליצריד לחומצות שומן חופשיות הניתנות לספיגה. בהיותה תרופה שאינה נספגת לגוף, אין לה תופעות לוואי סיסטמיות, אלא כאלה המערבות את מערכת העיכול. בניסיונות קליניים מושכים הוכח שהקסניקל יעילה בהורדת משקל לטווח ארוך. בנוסף הוכח ערך בטיפול בתחלואה הנלוות להשמנה דוגמת סוכרת והיפרטריגליצירידמיה.

ב. תרופות הפועלות במרכז התיאבון במוח.
אלו כוללות חומרים המשפיעים על המערכת הסימפטטית והסרוטונינרגית במוח. מקבוצה זו קיים בשוק הסיבוטרמין או בשמו המסחרי הרדוקטיל. תרופה זו מונעת ספיגה מחדש של נוראדרנלין במוח, ובכך מגבירה את כמותו. עליה בכמות האדרנלין גורמת לירידה בתיאבון. בפיתוח נמצאות תרופות המתערבות גם במנגנונים אחרים מפקחים הן במערכת הנוראדרנלין, הסרוטונין, הדופמין וההיסטמין.

ג. תרופות שהם אנלוגים או אינהיביטורים ישירים של הפקטורים המשמשים בויסות צריכת המזון. הכוונה למולקולות דמויות NPY ו- MSH שיחקו או יעכבו את פעולתם.

ד. תרופות שיגבירו את פעילות המיטוכונדריה והטרמוגנזה.
כאן נמצאות תרופות ספציפיות לגירוי הקולטן בטא 3 כמו גם משרנים ישרים של ה- UCP .

ה. תרופות אשר ישנו את רמת הלפטין ואת חדירותו למוח.
כאן נמצא את הלפטין עצמו, כמו גם אנלוגים קטנים שלו.

References:

Schwartz MW., Woods SC., Porte D., Seely RJ. & Baskin DG.: Central nervous system control of food intake. Nature 404:661,2000.

Lowell BB & Spiegelman BM: Towards molecular understanding of adaptive thermogenesis. Nature 404:6nr52,2000.