נגישות

גיליון 10 – אלרגיה למזון, ספט' 03

צליאק - קצה הקרחון? ד"ר דרור וסרמן

ד"ר דרור וסרמן, רופא מומחה בגסטרואנטרולוגית ילדים במכבי שירותי בריאות והמרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי, סגן מנהל רפואי מחוז השפלה, מכבי שירותי בריאות.

מחלת הצליאק מתאפיינת בשכיחות גבוהה מהמדווח בעבר, גם בישראל. לאחרונה חלה עליה במודעות למחלה וחל שיפור באמינותם של תבחינים סרולוגים, אשר הביאו לתובנה שהמחלה היתה תת מאובחנת וששכיחותה גבוהה בהרבה מזו שהופיעה בדווחים הראשוניים, כולל היארעות בגיל המבוגר.

חוסר הקפדה על דיאטה נטולת גלוטן עלול לגרום להמשך נזק ברירית המעי, לעלייה בשכיחות ממאירויות במערכת העיכול ומחוצה לה, וכן לעליה בסכנה לאוסטאופורוזיס ולשברים פתולוגיים

מחלת הצליאק, בעברית כרסת, ידועה גם בשמות Celiac Sprue, Celiac Disease, Gluten-Sensitive Enteropathy. המחלה מאופיינת בתמונה קלינית של תת ספיגה, הנובעת מנזק דלקתי לרירית המעי הדק, כתוצאה מאכילה של גלוטן. הנזק בא לידי ביטוי באנשים להם רגישות יתר על רקע גנטי. אנשים אלה מגיבים בהחלמה מלאה לטיפול תזונתי- דיאטה דלת גלוטן. היסטורית המחלה תוארה כבר במאה הראשונה אבל רק לאחר מלחמת העולם השנייה נצפה ותואר לראשונה הקשר לאכילת חיטה (1).

מחלת הצליאק נחשבה כמחלת ילדות אך בשנים האחרונות, עם העלייה במודעות למחלה ולשלל התסמינים בה היא מתאפיינת חלה עלייה באבחון ובמקביל בשכיחות החולים המבוגרים.

בעבר, קשה היה להעריך את השכיחות האמיתית של מחלת הצליאק, בייחוד בשל העובדה שהסימפטומים של המחלה וריאביליים, וייתכנו אנשים אסימפטומטיים, במודל של קרחון אשר רק חלקו גלוי מעל פני המים (ציור 1). לאחרונה חלה עליה במודעות למחלה וחל שיפור באמינותם של תבחינים סרולוגים אשר הביאו לתובנה שהמחלה היתה תת מאובחנת וששכיחותה גבוהה בהרבה מהדווחים הראשוניים (1). שכיחות המחלה מוערכת כיום 1:120 עד 1:300 באירופה ובצפון אמריקה, כאשר בישראל, במחקר על קבוצת תורמי דם ללא כל תסמינים נמצאה שכיחות הצליאק של לפחות 1:157 (2,3).

איור מס' 1: מודל הקרחון

בבסיס "הקרחון" (מתחת לפני המים) בריאים וחולים בתקופה לטנטית, ללא כל פגיעה ברירית המעי. מעל לקו המים יהיו חולים ללא תסמינים, אך עם נזק לרירית, ובקצה "הקרחון"- חולי הצליאק התסמיניים ועם נזק לרירית המעי.

אין מקום ל"ניסוי" של דיאטה נטולת גלוטן באופן אמפירי כי תגובת החולה אינה תמיד אופיינית והתגובה לדיאטה עלולה להפריע בביצוע האבחנה הנכונה

שלל סימפטומים – קושי באבחנה המראה הקלאסי של ילד חולה צליאק שהתאפיין בחוסר שגשוג, תפיחות הבטן, שלשולים, איריטביליות ודלדול עכוזים התחלף בהופעה פחות אופיינית הכוללת שלל מצבים קליניים- אנמיה מחסר ברזל ופולאט, קומה נמוכה, אחור בהתפתחות המינית, כאבי בטן, הקאות, שלשולים או עצירות, קשר למחלות אוטואימוניות אחרות כולל סוכרת, הפרעה באנזימי כבד (שיכולה להיות ההסתמנות היחידה לצליאק), אפטות בפה, פגמים באמייל השן, דלקות פרקים ואפילו תופעות התנהגותיות כולל דכאון, היפראקטיביות ותפקוד ירוד בבית הספר (4,5).

בעשור האחרון יש עלייה באבחנה של צליאק גם בגיל המבוגר, וב 20% מהמקרים המחלה מתגלה לאחר גיל 60. לרבים מהמאובחנים אין כל זיכרון של סימפטומים או מחלה מהילדות. בנוסף דווח כי המחלה יכולה להתפתח גם בנשים במהלך הריון ולאחר לידה. התלונות באוכלוסיות אלו יכללו בין השאר שלשול לילי, ריבוי גאזים, ירידה במשקל, תפיחות בטן, אי סבילות ללקטוז, אלו יכולים בטעות להיות מאובחנים כתסמונת המעי הרגיז. הממצא השכיח הנו אנמיה מחסר ברזל. ממצאים אחרים ושכיחים פחות הנם חוסר פולאט וויטמין D ו K, היפוקלצמיה ועלייה בפוספטזה בסיסית, שברים, אוסטאופורוזיס, הפרעה בפוריות ותמונות נוירולוגיות כולל נוירופתיה פריפרית, אטקסיה והתכוצויות- עם או בלי הסתיידויות במוח. מצבים מלווים לצליאק כוללים מחלת העור Dermatitis Herpetiformis , מצבים אוטואימונים רבים כולל סוכרת סוג 1 (ל 8%-5 מחולי סוכרת יימצא צליאק), תירואידיטיס אוטואימוני, ויטיליגו, מחלת כבד אוטואימונית ועוד (6).

גנטיקה, פתוגנזה ופתופיזיולוגיה במחלת הצליאק קיים מרכיב גנטי דומיננטי: 95% מחולי הצליאק יראוHLA DQ2 וכן קיימת שכיחות של 10% למחלת צליאק בקרב קרובים מדרגה ראשונה. באנשים בעלי רקע גנטי מתאים לפיתוח המחלה, המחלה נגרמת כתוצאה מתגובת יתר אימונולוגית (מתווכת תאי(T כנגד מרכיבי הגלוטן.

HLA DQ2 מציג קטעי חלבונים מהגליאדין שעברו תהליך של דה-אמידציה כאנטיגנים זרים, ובכך מעורר הווצרות תהליך אוטואימוני. האנזיםTissue Transglutaminase (tTG) אשר גורם לדה- אמידציה של הגליאדין, גורם להאצת הקישור של הגליאדין ל HLA DQ2, וקישור זה הוא המהווה גורם מפתח בהתפתחות התהליך האוטואימוני בצליאק. נוצר מצב בו גליאדין מהמזון, עובר שינוי על ידי הטרנסגלוטמינז שברירית, אשר מאיץ את התהליך האוטואימוני מחד, ומונע במקביל דיכוי עצירת התהליך הדלקתי ואת תהליך ההתמיינות של תאי הרירית במעי הדק שניזוק, תוך התפתחות התמונה הקלינית וההיסטולוגית האופיינית לצליאק. בספטמבר 2002 פורסם ב Science (7) מאמר המסביר כי לאחר העיכול של גליאדין בחלל מערכת העיכול מתקבל פפטיד בן 33 חומצות אמינו עשיר בפרולין וגליצין. פפטיד זה עמיד מאוד לעיכול ובעל יכולת לשפעל תאי T. עמידותו הרבה של הפפטיד, העובדה כי הוא עובר דה אמינציה על ידי הטרנסגלוטמינאז, ויכולתו לשפעל תאי T של חולי צליאק, הנם כנראה הגורמים המאפשרים לפפטיד זה לבצע נזק לתאי הרירית. החוקרים הראו כי ניתן היה לגרום לפרוק ונטרול האפקט הטוקסי של הפפטיד על ידי אנזימים ממקור חיידקי ואולי להציע טיפול אפקטיבי שאינו תזונתי לחולים. הביקורות לאחר פרסום המאמר (8) טוענות כי ייתכן והסבר זה פשטני מדי. בגלוטן קיימים כ 15 פפטידים המשפעלים תאי T, רובם אינם חלק מהפפטיד בן 33 חומצות האמינו, וייתכן כי תגובה לפפטידים השונים מהפפטיד שזוהה קשורה להתפתחות המחלה. למרות הביקורת, ההישג המדעי ברור וחשוב ומתווה התקדמות מחקרית ושפיכת אור על טיפולים עתידיים בטיפול בחולי צליאק על ידי פרוק מרכיבים טוקסיים באמצעות אנזימים חיידקיים בתוך מערכת העיכול.

בעשור האחרון יש עלייה באבחנה של צליאק גם בגיל המבוגר, וב 20% מהמקרים המחלה מתגלה לאחר גיל 60. לרבים מהמאובחנים אין כל זיכרון של סימפטומים מהילדות

אבחנה אבחנה סרולוגית ההתקדמות והפיתוח של סמנים סרולוגים רגישים וסגוליים למחלה תרם לשיפור באבחנה הנכונה של מחלת הצליאק. הצורך בקיום סמנים נחוץ במספר מצבים: בחשד קליני למחלה, לצורך מעקב אחר התגובה וההיענות לדיאטה דלת גלוטן, וכן במקרים עם הצגה קלינית בלתי אופיינית, או עם ממצאים מחוץ למערכת העיכול.

האנזים Tissue Transglutaminase (tTG) נמצא כאנטיגן הספציפי של המחלה, ובנוסף לחשיבותו בהתפתחות המחלה אנו משתמשים בו כיום בקו ראשון לסקירה סרולוגית להמצאות המחלה. חשוב לציין כי הנוגדנים מסוגIgA הנם יותר סגוליים, אך בחלק מחולי צליאק יש חסר שלIgA ועל כן בזמן ביצוע הסרולוגיה לצליאק יש לבדוק רמות אימונוגלובולין A, ואם אכן יש חוסר IgA יש לבדוק נוגדנים לגליאדין מסוג IgG שרגישותם עומדת על 70-80% בלבד.

בישראל, במחקר על קבוצת תורמי דם ללא כל תסמינים, הוסק כי שימוש בסמן סרולוגי אחד בלבד גורם לתת הערכה של שכיחות מחלת הצליאק באוכלוסייה. שימוש במספר סמנים יכול היה לתת את הערך של 1:157 באוכלוסיית תורמי דם ללא כל תסמינים (2).

ביופסיה האבחנה של מחלת הצליאק דורשת בדיקה היסטולוגית. ביופסית מעי דק עדיין מהווה את בדיקת הבחירה לאבחון של מחלת הצליאק. רוב הביופסיות מתבצעות כיום בגסטרוסקופיה של מערכת העיכול העליונה. הביופסיה צריכה להילקח מהחלק המרוחק (שני- שלישי) של התריסריון. הממצאים ההיסטולוגיים בצליאק כוללים חסר או השטחה של הסיסים, בלוטות היפרפלסטיות וקריפטות עמוקות, עלייה בלימפוציטים תוך אפיתליאליים, וריבוי תאי פלסמה ולימפוציטים במשתית. הימצאותם של תבחינים סרולוגים אמינים הוריד את הצורך בביצוע ביופסיה חוזרת אצל חולים שבהם בוצעה אבחנה של צליאק, למעט במקרים חריגים או עם תגובה חלקית לטיפול התזונתי.

דיאטה נטולת גלוטן לכל החיים הטיפול במחלת הצליאק הנו טיפול תזונתי: מדובר בדיאטה נטולת גלוטן לכל החיים. הקפדה על דיאטה נטולת גלוטן לכל החיים קשה לביצוע אך חשובה לחולה. חוסר הקפדה על הדיאטה המיוחדת עלול לגרום להמשך הנזק ברירית המעי, לעלייה בשכיחות ממאירויות במערכת העיכול ומחוצה לה, וכן לעליה בסכנה לאוסטאופורוזיס ולשברים פתולוגיים.

מדובר בדיאטה שכוללת מזון יקר יותר ממזון רגיל, וגורמת לקשיים עקב מגבלות חברתיות בעיקר בגיל הילדות וההתבגרות. חשוב כי המלצה על דיאטה נטולת גלוטן תתבצע רק אם האבחנה בטוחה. אין מקום ל"ניסוי" של דיאטה נטולת גלוטן באופן אמפירי כי תגובת החולה אינה תמיד אופיינית והתגובה לתזונה יכולה להפריע בביצוע האבחנה הנכונה. המטרה הנה להוציא מהתזונה מזונות המכילים גלוטן: חיטה, שעורה ושיפון. ניתן לאכול את המאכלים בהם הגלוטן אינו נמצא: תירס, אורז, תפוח אדמה, סויה, טפיוקה. במציאות דיאטה דלת גלוטן לחלוטין קשה לביצוע היות וקמח החיטה משמש כמעבה בהרבה מזונות מוכנים, בתבלינים, בתרופות, במייצבים וכו'.

בזמן אבחנת המחלה יש להשתמש במוצרי חלב דלי לקטוז, ולהכניס לקטוז מחדש לתזונה רק לאחר מספר חודשים, וזאת רק אם אינו גורם לסימפטומים. כ 70% מהחולים ישתפרו קלינית כשבועיים לאחר התחלת דיאטה דלת גלוטן, אך השיפור הנו וריאבילי והשינויים ההיסטולוגיים במבנה הרירית יתרחשו רק לאחר כ 3 חודשים ויותר. יש לתת תוספות ברזל, פולאט,סידן וויטמין D, ובחולים קריטיים עם משבר צליאק (כולל שלשולים קשים התייבשות, חמצת מטבולית, אובדן משקל והיפואלבומינמיה) יש לשקול מתן סטרואידים.

קיים דיון מתמשך בספרות העולמית על הבטיחות בשימוש בשיבולת שועל בקרב חולי צליאק. שיבולת שועל כנראה אינה מכילה גלוטן, אך קיימת סכנה של זיהום עם חיטה. בספרות העולמית האחרונה מתפתחת מגמה שלאחר שיפור קליני וסרולוגי על דיאטה דלת גלוטן וללא שיבולת שועל למשך חצי שנה, אכילה של כ 50 גרם ליום של שיבולת שועל למשך חצי שנה ויותר כנראה אינה רעילה (9). בארץ ההמלצה הרשמית עדיין הנה להימנע משיבולת שועל.

צליאק וסרטן הקשר בין סרטן וצליאק מוכר כ 60 שנה, אך עדיין קיימת אי בהירות לגבי עצמת הסיכון לסרטן, בעיקר ללימפומה מסוג Non Hodgkin. מספר שאלות עולות לגבי הסיכון לסרטן ומחלת הצליאק: מהי הסכנה ללימפומה בחולי צליאק? האם ממאירויות אחרות בסיכון מוגבר בחולי צליאק? האם דיאטה נטולת גלוטן משפיעה על הסיכון להתפתחות סרטן ומורידה תמותה?

ב 2002 פורסם מחקר לאומי משבדיה (10) על 12,000חולים שהיו מאושפזים בשל צליאק או Dermatitis Herpetiformis שהנה מחלת עור אופיינית לצליאק ושהיו במעקב בין השנים 1964-1994, תוך השוואת שכיחות סרטן באוכלוסייה ללא צליאק. המחקר שפך אור חדש על סרטן וצליאק. במבוגרים עם צליאק אך לא בילדים, נצפתה עלייה בסיכון לסרטן מכל הסוגים בשיעור של פי 1.3, כאשר הסיכון ללימפומה עולה פי שישה. נצפתה עלייה בשכיחות הסרטנים הבאים: חלל הפה, ושט, מעי דק, המעי הגס והכבד.

הסיכון ללימפומה לא היה מוגבר אם אבחנת הצליאק בוצעה בילדות ועלתה רק אם האבחנה נעשתה לאחר גיל 15-20 שנה. במאמר מלווה (11) מצוין כי הממצא הבולט הנו שהשכיחות ללימפומה ירדה בעשורים האחרונים בקרב חולי צליאק מפי 12 בשנות ה 70 לפי 3 בלבד בעשורים האחרונים. ההישרדות של חולי צליאק משופרת על רקע גילוי מוקדם יותר של מחלת הצליאק, מבחנים סרולוגים משופרים, מודעות גבוהה יותר בקרב הרופאים והיענות טובה יותר לדיאטה נטולת גלוטן.

הדרכת חולים ותמיכה במשפחות קיימת חשיבות רבה למתן הדרכה לחולה ולמשפחתו על ידי רופא ודיאטנית, אך זו לבדה אינה מספקת ואינה עונה על דרישות יום יומיות של החולים. ההנחיות לצריכה נכונה של מוצרים נטולי גלוטן והימנעות ממוצרים המכילים גלוטן חייבת להתבצע באופן רציף. בארץ קיימת עמותת הצליאק בישראל (נוסדה ב 1998) המהווה גוף ציבורי למען חולי הצליאק. העמותה מספקת מידע עדכני בכל נושא הקשור בצליאק, באבחון המחלה, בטיפול ושמירה על דיאטה נטולת גלוטן, כמו גם קידום הידע והמחקר בנושא וייצוג חולי הצליאק וצרכיהם מול הרשויות השונות (צה"ל, כנסת, מוסד לביטוח לאומי ועוד). העמותה מפעילה קו פתוח על ידי מתנדבים כולל מתן מענה מיידי לשאלות יום יומיות וכן תמיכה משפחתית ונפשית להתמודדות עם מחלה כרונית. קו הטלפון של הקו הפתוח 6781481-03.

בנוסף קיים פורום אינטרנט לחולי הצליאק הפעיל במתן מענה לשאלות באספקטים שונים של המחלה והתזונה וכן תמיכה כללית בין המשתתפים. כתובת אתר האינטרנט של הפורום www.celiac.co.il.

References:

1. Farrell RJ, Kelly CP. Celiac Sprue.N Engl J Med 2002;346(3):180-8.

2. Shamir R, Lerner A, Shinar E, Lahat N, et al. The use of single serological marker underestimates the prevalence of celiac disease inIsrael: a study of blood donors. Am J Gastroenterol 2002;97(10):2589-94.

3. Kelly CP. Celiac Sprue. Semin Gastrointest Dis 2002;13(4):232-44.

4.Somech R, Spirer Z. Celiac disease: extraintestinal manifestations, associated diseases and complications. Adv Pediatr 2002;49:191-201.

5. Farre C, Esteve M, Curcoy A, Cabre E, et al. Hypertransaminasemia in pediatric celiac disease patients and its prevalence as a diagnostic clue. Am J Gastroenterol 2002;97(12):3176-81.

6. Collin P, Kaukinen K, Valimaki M, Salmi J. Endocrinological disorders and celiac disease. Endocr Rev 2002;23(4):464-83.

7. Shan L,Molberg O, Gray GM, Sollid LM, et al.Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science 2002;297(Sep):2275-8.

8. Korning F, Vader W. Gluten peptides and celiac disease. Science 2003;299(Jan):513-5.

9. Janatuinen EK,Kemppainen TA, Julkunen RJK, Kosma VM, et al. No harm from five year ingestion of oats in celiac disease. Gut 2002;50:332-5.

10. Askling J, Linet M, Gridley G, Halstensen TS, et al. Cancer incidence in a population based cohort of individuals hospitalized with celiac disease od dermatitis herpetiformis. Gastroenterology 2002;123:1428-35.

11. Luftos GC, Luftos VE. Cancer risk in celiac disease. Gastroenterology 2002;123:1726-35.