נגישות

גיליון 13 – אוסטיאופורוזיס, ספט' 04

אוסטיאופורוזיס בגברים, ד"ר צופיה איש-שלום

ד"ר צופיה איש-שלום מנהלת היחידה למטבוליזם העצם והסידן, מרכז רפואי רמב"ם, הפקולטה לרפואה הטכניון, חיפה

12% מהגברים סובלים מאוסטיאופורוזיס, לאחר גיל חמישים. כמחצית עד שני שליש מהם סובלים מאוסטיאופורוזיס משנית למחלות, טיפולים תרופתיים או הרגלי חיים שמאיצים את אבוד העצם והופעת שברים. הסיבות החשובות ביותר הן צריכה מוגברת של אלכוהול, עודף גלוקוקורטיקואידים והיפוגונדיזם. באפריל שנה זו הוכנסה בדיקת צפיפות עצם לגברים, אשר נמצאים בסיכון לפתח אוסטיאופורוזיס החל מגיל 60 לסל הבריאות בישראל.

מחלת האוסטיאופורוזיס מוכרת כתופעה שכיחה בנשים, אך לא רק נשים סובלות ממנה. גם גברים עלולים להיפגע מהמחלה, אם כי אצלם היא שכיחה פחות. במרפאתנו ביקרה באופן קבוע מטופלת, שאובחנה על פי צפיפות עצם נמוכה כסובלת מאוסטיאופורוזיס. היא קיבלה טיפול תרופתי קבוע, ועד כה לא סבלה משברים. בעלה ליווה אותה בכל ביקוריה במרפאה. באחד הביקורים הופיעה המטופלת בגפה, וסיפרה שבעלה מאושפז בגלל שבר צוואר הירך. התברר, כי בעלה סבל מחסור ורעב בילדותו, כאשר נאלץ להסתתר בזמן מלחמת העולם השנייה. הוא גם היה מעשן כבד שנים רבות, נמנע מאכילת מוצרי חלב, שכן אלה גרמו לו כאבי בטן ושלשולים, וסבל מכיב בתריסריון ואף נותח בשל כך. ברור שגבר זה היה בסיכון גבוה לחלות באוסטיאופורוזיס, אך הוא מעולם לא נבדק בקשר לכך. 12% מהגברים לאחר גיל חמישים סובלים מאוסטיאופורוזיס. גברים סובלים מאוסטיאופורוזיס של ההזדקנות וגם מאוסטיאופורוזיס משנית (שנגרמת על ידי מחלות אחרות או שימוש בתרופות, אשר פוגעות בעצם, כגון תכשירים ממשפחת הקורטיזון). לפי מחקרים שבהם נבדקה שכיחות מחלת האוסטיאופורוזיס ניתן להעריך שכרבע מהגברים בגיל 60-70 צפויים לסבול משבר כתוצאה מאוסטיאופורוזיס. כיום מכירים בעובדה שגם השברים בגפיים, שנגרמו בעקבות פגיעה בעת נפילה מגובה העמידה או פעילות גופנית עלולים להיגרם עקב איכות עצם ירודה. קיים חשד שגברים צעירים הלוקים בשברים במהלך הפעילות הגופנית, הם בעלי איכות עצם נמוכה יחסית, לכן הם נמצאים בסיכון מוגבר לשברים במשך חייהם (1).

התפתחות השלד בגברים צבירת מסת עצם מתחילה ברחם וממשיכה בילדות. קצב הצבירה מואץ מאד בשנות ההתבגרות המינית. צפיפות עצם מרבית מושגת בגיל מבוגר יותר בבנים מאשר בבנות (2). לבנים קורטקס של העצם עבה יותר וממדי עצם (קוטר) גדולים יותר מאשר לבנות, גם כאשר אנו בודקים זאת תוך התאמה של ממדי הגוף (משקל וגובה) בשני המינים. הבדלים אלה מעניקים יתרון ביומכאני אשר בא לידי ביטוי בצפיפות עצם שיא גבוהה יותר בבנים לעומת בנות, ואשר אחראי חלקית לשכיחות פחותה של שברים בגיל מבוגר בגברים ביחס לנשים (3). הסיבה להבדלים בין המינים אינה ברורה, אך היא עשויה לנבוע מהבדלי פעילות של הורמוני המין השונים (4-6). לדוגמא, אנדרוגנים, הורמוני מין זכריים, מעודדים צבירת עצם מתחת לפריאוסט, זאת אומרת צבירת עצם קורטיקלית, ובכך גורמים להגדלת קוטר העצם. כמו כן יתכן שהשפעת האנדרוגנים מתבצע גם בתווך השרירים – האנדרוגנים מגדילים מסת שריר. פעילות מסת שרירים גדולה יותר בבנים גורמת לעידוד בניית העצם בתגובה לכוחות מכאניים (7-9). תפקוד הורמוני המין בשלד הגבר מורכב במיוחד. אסטרוגן, הורמון מין נשי, חיוני להתפתחות התקינה של השלד בגברים. גברים שסובלים מחסר באנזים AROMATASE , אנזים האחראי להיפוך אנדרוגנים לאסטרוגן, סובלים ממסת עצם ירודה ומאיחור בהשלמת תהליך ההתבגרות של השלד (10,11). מתן אסטרוגן לחולים אלה משפר את צפיפות העצם ומאיץ את הסגירה של האפיפיזות. כמו כן גברים שסובלים מחסר מולד של קולטנים לאסטרוגן בגופם מפתחים קומה גבוהה, היעדר סגירה של אפיפיזות ואוסטיאופורוזיס. מצב זה כמובן אינו מגיב לטיפול באסטרוגן.

אבחון אוסטיאופורוזיס בגברים אבחון המחלה מתבצע באמצעות מידע אנמנסטי לגבי שברים אוסטיאופורוטיים, שברים אשר נוצרים לאחר חבלה קלה, או ללא חבלה כלל, ו/או צפיפות לפי ערך צפיפות העצם. בניגוד לאבחון אוסטיאופורוזיס בנשים, לא נצברו עדיין נתונים פרוספקטיביים מספקים על קשר בין צפיפות העצם להיארעות שברים בגברים. הדבר מקשה על קביעת סף אמין להגדרת אוסטיאופורוזיס. אך לעת עתה אומצו הקריטריונים המקובלים לגבי נשים, צפיפות עצם בערכי (סטיות תקן) T SCORE -2.5 ומטה (זאת אומרת צפיפות עצם אשר נמוכה בכ- 25% מזו של גברים בני 30) מוגדרת כאוסטיאופורוזיס (12). לאור השכיחות הגבוהה של שברים בגברים, מסתבר, שמדידת צפיפות העצם מתבצעת בגברים לעיתים רחוקות מידי. שתי קבוצות עיקריות צריכות לעבור בדיקת צפיפות עצם: א. גברים שסבלו משבר לאחר חבלה קלה. ב. גברים שסובלים ממחלות, חסרים תזונתיים או מקבלים טיפולים תרופתיים שעלולים לפגוע בשלד (טבלה מס' 1). באפריל שנה זו הוכנסה לסל הבריאות בישראל בדיקת צפיפות עצם לגברים, אשר נמצאים בסיכון לפתח אוסטיאופורוזיס החל מגיל 60. גברים אשר מקבלים טיפול בתכשירי קורטיזון וגברים אשר סובלים ממחלות קשות, שעלולות לפגוע בשלד זכאים לבדיקה ללא הגבלת גיל. לא נצברו עדיין נתונים פרוספקטיביים מספקים על קשר בין צפיפות העצם להיארעות שברים בגברים. הדבר מקשה על קביעת סף אמין להגדרת אוסטיאופורוזיס. לעת עתה אומצו הקריטריונים המקובלים לגבי נשים

גורמים לאוסטיאופורוזיס בגברים סיבות רבות ומגוונות תורמות להופעת אוסטיאופורוזיס בגברים, כשלעתים חוברים יחד מספר גורמים. כמחצית עד שני שליש מהגברים סובלים מאוסטיאופורוזיס משנית, מחלה אשר נובעת ממחלות, טיפולים תרופתיים או הרגלי חיים שמאיצים את אבוד העצם והופעת שברים (ראה טבלה מס' 1). הסיבות החשובות ביותר הן צריכה מוגברת של אלכוהול, עודף גלוקוקורטיקואידים והיפוגונדיזם. חלק ניכר מהגברים סובלים מאוסטיאופורוזיס אידיופתית.

אוסטיאופורוזיס אידיופתית אוסטיאופורוזיס מסיבה בלתי ידועה. המחלה עלולה לפגוע בגברים בכל הגילאים (13). המחלה חמורה במיוחד בגברים צעירים. אותרו מספר גורמים תורשתיים למחלה, אך עדיין לא הוגדרו בברור הגנים אשר קשורים בהופעת המחלה.

הזדקנות עליה חדה בהיארעות שברים עם העלייה בגיל מתרחשת בגברים באופן דומה לנצפה בנשים, אך בד"כ 5 עד 10 שנים מאוחר יותר. לאחר גיל 75 חלה אצלם עליה חדה בהיארעות שברי חוליות ועצם הירך (5,9). היארעות שברי צוואר הירך בגברים בהתאמה לגיל היא 30% עד 50% מהנצפה בנשים. כשליש מכלל שברי צוואר הירך בארץ מתרחשים בגברים. החלמת הגברים לאחר שבר צוואר הירך בעיתית יותר מהנשים, והם נמצאים בסיכון גבוה יותר למות או לסבול מנכות לאחר שבר צוואר הירך.

היפוגונדיזם הורמוני מין חשובים לבריאות העצם בגברים, הן בתקופת הגדילה והשגת צפיפות עצם שיא, והן לשמירה על חוזק העצם בבגרות (31). היפוגונדיזם גורם לעלייה בשחלוף העצם, איבוד עצם מהיר וירידה בצפיפות העצם. מתן טיפול הורמונלי מעלה צפיפות עצם בגברים היפוגונדליים. אחת הסיבות המרכזיות להיפוגונדיזם קשה בגברים הוא טיפול למניעת ייצור אנדרוגנים בגברים אשר סובלים מסרטן הערמונית. במצב זה מתרחש איבוד עצם מהיר, כמו כן קיימת ירידה בתפקוד הגונדות בגברים בתהליך ההזדקנות. הדבר עלול להוביל לעלייה בשכיחות השברים בזקנה, השערה זו עדיין לא נבדקה במידה מספקת.

עישון וצריכת אלכוהול מוגברת עישון וצריכת יתר של משקאות אלכוהוליים מגבירים פירוק עצם, פוגעים בתהליכי בנית העצם וגורמים לירידה בצפיפות העצם. בכרבע עד מחצית מהגברים שפנו לגמילה מאלכוהול אובחנה צפיפות עצם ירודה (21). בד"כ קיימת זיקה בין שתיינות , תזונה לקויה, עישון ונטייה לנפילות חוזרות ונשנות. צירוף זה עלול להגדיל במידה ניכרת סיכון לשברים אוסטיאופורוטיים. לעישון השפעה מזיקה על בריאות העצם הן בנשים והן בגברים. בגברים מעשנים נצפתה צפיפות עצם נמוכה ב- 6% לערך בהשוואה לגברים שאינם מעשנים (14). עישון פעיל, כולל עישון מקטרת, מגדיל את הסיכון לשברים בצוואר הירך פי 2.5 בקירוב (15). במספר עבודות נמצאה ירידה בפעילות אוסטאובלסטית בעצם ובספיגת הסידן במעי בהשפעת עישון (16,17).

מחלות דרכי העיכול תסמונת תת ספיגה מגדילה במידה ניכרת את הסיכון לצפיפות עצם ירודה. שיער הלוקים באוסטיאופורוזיס בקרב חולי כרסת (צליאק) היה גבוהה פי 5 מזה של קבוצת בקרה (18). טיפול בחולים אלה בדיאטה דלת גלוטן שיפר את צפיפות העצם (19). בגברים שעברו כריתת קיבה נמצאה ירידה בצפיפות העצם ב- 10% עד 40% מהנבדקים, וסיכון השברים שלהם לשבר בעצם הירך גבוה פי 2 (20). כנראה כתוצאה מירידה בספיגת הסידן במעי בעקבות ירידה בחומציות במערכת העיכול.

טבלה מס' 1: סיבות לאוסטיאופורוזיס משנית בגברים

הרגלים ואורחות חיים

הורמונאליות

מחלות דרכי העיכול

מחלות במערכות נוספות

תרופות

צריכת אלכוהול מוגברת

ירידה ביצור הורמוני מין זכריים

מחלות דלקתיות של דרכי העיכול

מחלות המטולוגיות (מסטוציטוזיס,

מיאלומה נפוצה)

תרופות נגד כפיון (אפילפסיה)

עישון כבד

עודף קורטזול בגוף (קושינג/ טיפול סטרואידי)

מחלת כרסת (צליאק)

מחלות ריאה כרוניות

תרופות פסיכיאטריות

מיעוט פעילות גופנית

פעילות יתר של בלוטת התריס

אי סבילות ללקטוזה

מחלות פרקים

תרופות ממשפחת קןרטיזון

ריתוק למיטה

פעילות יתר של יותרת התריס (רמת סידן גבוהה בדם)

מחלות כבד כרוניות

מחלות ממאירות

מושתלי איברים:

כליה, כבד, לב, ריאות

 

תרופות אשר מדכאות יצור הורמוני מין זכריים (לטיפול בסרטן הערמונית).

 

בדיקות מעבדה בבדיקות מעבדה בגברים, שאובחנו כסובלים מאוסטיאופורוזיס לפי קריטריוני צפיפות עצם, נועדו בעיקר לאבחן סיבות הניתנות לטיפול.

טבלה מספר 2: בדיקות מעבדה בגברים הסובלים מאוסטיאופורוזיס

ספירת דם (CBC)

אלקטרופורזה של חלבונים הדם (בגברים מעל גיל 50)

רמת סידן, זרחן, קריאטינין, פוספטזה בסיסית ואנזימי כבד בסרום. בדיקת הפרשת סידן באיסוף שתן ב-24 שעות.

בדיקת רמת 25(OH)D3 ( רמת ויטמין (D ו- PTH בסרום.

בדיקת רמת טסטוסטרון ו-LH .

בדיקות מעבדה ייעודיות לאבחון מצבים שנחשדו על פי אנמנזה וממצא בבדיקה גופנית (תסמונת קושינג, מיאלומה נפוצה ואח').

גברים בגילאים 20-78, שצרכו תזונה דלת סידן בשל אי סבילות ללקטוזה, סבלו מפירוק עצם מהיר יותר בכל אזורי השלד. תוספת סידן לתזונה של גברים הצורכים כמויות סידן מתונות או נמוכות, עשויה לשפר את צפיפות העצם, ובעקבות זאת להפחית את מידת הסיכון לשברים בחוליות ובעצם הירך

מניעת אוסטיאופורוזיס בגברים יש להקפיד על תזונה מאוזנת ופעילות גופנית מספקת ולהימנע מהתנהגויות והרגלים הפוגעים בעצם (ראה טבלה מספר 1). תזונה נאותה ופעילות גופנית הן אבני היסוד לבניית עצם בריאה ולשמירה על איכותה בהמשך.

תזונה תזונה עשירת סידן ושמירה על רמה נאותה של ויטמין D מסייעים לשיפור ושמירה על איכות העצם. מומלץ לצרוך כ-1000 מג' סידן ליממה בגיל 30-50 ו- 1200 מג/יממה מעל גיל 50. מומלץ לצרוך ויטמין D במינונים שיובילו לשמירה על רמה של 25(OH)D3 מעל 32 נג/מל או 75 נמול/ליטר. צריכה בסיסית נאותה ארוכת טווח של רכיבים אלה מסייעת לחוסנו של השלד, ומקטינה במידת מה את הסיכון לשברים עקב אוסטיאופורוזיס. במחקרנו מצאנו, כי גברים בגילאים 20-78, שצרכו תזונה דלת סידן בשל אי סבילות ללקטוזה, סבלו מפירוק עצם מהיר יותר (נבדק באמצעות מדד ביוכימי של פירוק העצם- Deoxypyridinoline crosslinks). צפיפות העצם של גברים אלה, שנבדקה בעמוד השדרה ובצוואר הירך באמצעות DEXA, ובגפיים באמצעות אולטראסאונד כמותי, הייתה נמוכה בהשוואה לגברים תואמי גיל בכל אזורי השלד (21). נמצא, כי תוספת סידן לתזונה של גברים הצורכים כמויות סידן מתונות או נמוכות, עשויה לשפר את צפיפות העצם, ובעקבות זאת להפחית את מידת הסיכון לשברים בחוליות ובעצם הירך (22). ויטמין D הוא בעצם הורמון אשר נוצר בעור, בתגובה פוטוטרמית המתרחשת בהשפעת הקרניים האולטרא סגוליות. יעילות היצור בעור פוחתת עם הגיל ובקשישים יורדת לכ- 15% מזו של הצעירים. בחברה מודרנית, בה גברים מבלים שעות רבות בתוך מבנים ללא חשיפה לשמש, ולאור העובדה שהמקורות התזונתיים של ויטמין D מעטים (חלב 1%, חמאה, מרגרינה, שמן דגים) יש צורך לעתים קרובות בנטילת תוסף. ויטמין D חיוני לספיגת הסידן במעי ולקליטת המינרלים לרקמת העצם. R. Heaney מצא שספיגת הסידן במעי גבוהה באופן משמעותי בנוכחות רמת 25(OH)D3 בתחום הגבוהה של ערכי הנורמה (86 נמול'/ל) לעומת התחום הנמוך של הנורמה המעבדתית (50 נמול'/ל) (23). ידוע היטב שחסר קשה של ויטמין D (רמת 25(OH)D3 מתחת ל- 10 נג'/מל) גורם לרככת, אך השפעת חסר מתון על צבירת עצם בתקופת הגדילה וההתבגרות ועל השגת צפיפות עצם שיא בתום הגדילה וההתבגרות נבדקה במחקרים בודדים. בעבודה שבוצעה בפינלנד בקרב גברים צעירים בני 18-20 שעמדו בפני גיוס, נמצא שכ-40% סבלו מחסר ויטמין D בחורף. כמו כן נמצא מתאם חיובי בין רמות 25(OH)D3 וצפיפות עצם בעמוד שדרה וצוואר הירך, שנותר משמעותי גם לאחר תיקנון לגיל, משקל, גובה, פעילות גופנית, צריכת סידן, צריכת אלכוהול ועישון (24). במחקרים רבים בגברים עם שבר בעצם הירך (22,25) נמצאו רמות נמוכות של ויטמין D. לויטמין D השפעה חיובית גם במערכות אחרות. שמירה על רמה נאותה של ויטמין D מסייעת במניעת נפילות, משפרת תפקוד שריר ואף מסייעת בהורדת לחץ הדם.

פעילות גופנית חוסר פעילות גופנית ושכיבה ממושכת במיטה קשורים בירידה בגירוי מכאני לשלד, האצה של פירוק העצם וירידה בבנייתה. פעילות גופנית חשובה לשמירה על בריאות רב מערכתית, לחיזוק כוח השרירים, שיפור הקואורדינציה ומניעת נפילות (26). קיימות תצפיות אשר מצביעות על מניעת שברים בקשישים אשר מבצעים פעילות גופנית (27). לתצפיות אלה צריך להתייחס תוך הסתייגות מסוימת, שכן מצב בריאותי רופף מהווה גורם סיכון לשברים, ובו זמנית מגביל יכולת לבצע פעילות גופנית.

טיפול באוסטיאופורוזיס בגברים תוספי סידן וויטמין D בגברים אשר סובלים מאוסטיאופורוזיס יש לדאוג לצריכת סידן אופטימלית (כ-1300 מג'/יממה) בד"כ באמצעות מתן תוספי סידן. יש לדאוג לתיקון החסר בויטמין D על ידי מתן תוסף. בארץ לא קיימים תוספים אשר מכילים ויטמין D בלבד במינון גבוה, אשר נחוץ בעיקר לנשים וגברים קשישים, שסבלו משבר צוואר הירך. כמות ויטמין D בתכשירים המשלבים סידן וויטמין D נמוכה (בד"כ כ – 200 יחידות/כדור). לאחרונה הוכנס לשימוש בארץ תכשיר המכיל 400 יחידות ויטמין D עם 500 מג' סידן בטבלייה ללעיסה. במולטי-ויטמינים משולב ויטמין D עם כמויות גדולות של ויטמין A (רטינול) . צריכה מוגברת של רטינול מגבירה סיכון לשברים אוסטאופורוטיים. מודעות הגברים הסובלים מאוסטאופורוזיס לצורך בנטילת תוספי סידן וויטמין D נמוכה. גברים ישראלים שסבלו משבר צוואר הירך לא התמידו בנטילת תוסף ויטמין D לאחר אירוע השבר, ויתכן שבכך הגדילו סיכון להופעת שבר נוסף (25).

טיפולים תרופתיים טיפולים תרופתיים שהוכחו כיעילים בנשים נבדקו גם בגברים, אם כי על קבוצות קטנות יותר. במחקרים אלה הודגמה השפעה דומה מאוד על צפיפות העצם לזו שנצפתה בנשים. (Fosalan) Alendronate, Teriparatide (Forteo) (28) (Actonel) Risedronate נבדקו בגברים. תוך טיפול ב- ALENDRONATE נצפתה הפחתה בהיארעות שברים בחוליות עמוד השדרה (29). שאר התכשירים נבדקו על קבוצות גברים קטנות ולמשך פרקי זמנים קצרים (עד 18 חודשים) מכדי להוכיח יעילות במניעת שברים. במקביל לאישור בדיקת צפיפות העצם לגברים במסגרת סל הבריאות, אושר גם הטיפול התרופתי באוסטיאופורוזיס לגברים מגיל 60, בעלי T scoreנמוך מ- 2.5 – (צפיפות עצם נמוכה בכ- 25% או יותר מצפיפות עצם ממוצעת של גברים בריאים בני 30(. כמו כן יינתן הטיפול לגברים שסבלו משברים לאחר חבלה קלה, או ללא חבלה כלל (שברים כתוצאה מאוסטיאופורוזיס). התכשיר היחיד אשר רשום במשרד הבריאות לטיפול באוסטיאופורוזיס בגברים ואשר נכלל בסל הבריאות הנו ,MAXIBONE שהחומר הפעיל בו הוא ALENDRONATE במינון 10 מג'/יום. גברים המעוניינים בטיפול ב- FOSALAN 70 מג' פעם בשבוע או ב-ACTONEL 35 מג'/שבוע צריכים לקבל לכך אישור מיוחד. לאחרונה נרשמה בארץ לטיפול באוסטיאופורוזיס בגברים, אך עדיין לא מצויה בסל הבריאות, תרופה בשם FORTEO, שהיא מיקטע (חומצות אמינו 1-34) מהורמון הפאראתירואיד של האדם המיוצר בשיטות ההנדסה הגנטית. טיפול בתכשיר זה מסוגל לגרום לבניית עצם ולשקם את המבנה הפגוע של העצם (30). הטיפול נועד לאנשים שסובלים מאוסטיאופורוזיס קשה (עם שברים) הוא ניתן בהזרקה יומית תת עורית.

גברים הסובלים מסרטן ערמונית, אשר מקבלים טיפול הורמונלי להפחתת יצור הורמוני המין הזכריים, יכולים לקבל טיפול תוך ורידי, הנכלל בסל הבריאות, אשר מונע איבוד עצם וחדירה של גרורות לעצם. במרכז רפואי רמב"ם בחיפה, ביחידה למטבוליזם העצם והסידן, מתנהל כעת פרויקט טיפולי, אשר נועד לבדוק את מצב העצם ואיכות החיים של הגברים המקבלים טיפול זה. References: 1. Orwoll ES. The clinical evaluation of osteoporosis in men. In Orwoll ES, (ed). Osteoporosis in men. Academic press, 1999, 87-116 2.Seeman E. Sexual dimorphism in skeletal size, density, and strength. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4576-84. 3.Seeman E. Pathogenesis of bone fragility in women and men. Lancet 2002;359:1841-50. 4. Khosla S, Melton J. Estrogen and the male skeleton. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1443-50. 5.Vanderschueren D, Boonen S, Bouillon R. Action of androgens versus estrogens in male skeletal homeostasis. Bone 1998;23:391-4. 6. Orwoll E. Men, estrogen and bone: Unresolved issues. Osteoporos Int 2003;14:93-8. 7. Leder BZ, Le Blanc KM, Schoenfeld DA, Eastell R, Finkelstein J. Differential effects of androgens and estrogens on bone turnover in normal men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:204-10. 8.Falahati-Nini A, Riggs BL, Atkinson EJ, O'Fallon WM, Eastell E, Khosla S. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. J Clin Invest 2000;106:1553-60. 9.Orwoll ES. Androgens: Basic biology and clinical implication. Calcif Tissue Int 2001;69:185-8. 10. Maffei L, Murata Y, Rochira V, Tubert G, Aranda C, Vazquez M, Clyne CD, Davis S, Simpson ER, Carani C. Dysmetabolic syndrome in a man with a novel mutation of the aromatase gene: effects of testosterone, alendronate, and estradiol treatment. J Clin Endocrinol Metab 2004 ;89:61-70. 11. Sayed Y, Taxel P. The use of estrogen therapy in men. Curr Opin Pharmacol. 2003;3:650-4. 12.Orwoll ES, Klein RF Osteoporosis in men: Epidemiology, pathophysiology, and clinical characterization. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J (eds.) Osteoporosis, 2nd ed. Academic Press, San Diego, CA, USA2001, pp. 103-149. 13. Vanderschueren D, Boonen S, Bouillon R. Osteoporosis and osteoporotic fractures in men: A clinical perspective. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2000;14:299-315. 14. Nquyen TV, Eisman JA. Risk factors for low bone mass in men. In Orwoll ES, (ed). Osteoporosis in men. Academic press 1999, 335-61. 15. Grisso JA, Kelsey JL, O'Brien LA & al. Risk factors for hipfracture in men. Hip Fracture Study Group. Am J Epidemiol, 1997;145: 786-93. 16. Liu X, Kohyama T, Kobayashi T, Abe S, Kim HJ, Reed EC, Rennard SI. Cigarette smoke extract inhibits chemotaxis and collagen gel contraction mediated by human bone marrow osteoprogenitor cells and osteoblast-like cells. Osteoporos Int. 2003;14:235-42. 17. Liu XD, Zhu YK, Umino T, Spurzem JR, Romberger DJ, Wang H, Reed E, Rennard SI. Cigarette smoke inhibits osteogenic differentiation and proliferation of human osteoprogenitor cells in monolayer and three-dimensional collagen gel culture.J Lab Clin Med. 2001;137:208-19. 18.Kemppainen T, Kroger H, Janatuinen E & al, Osteoporosis in adult patients with celiac disease. Bone 1999;24:249-55. 19. Kemppainen T, Kroger H, Janatuinen E & al. Bone recovery after a gluten-free diet: a 5-year follow-up study. Bone 1999;25:355-60. 20. Poor G, Atkinson EJ, O'Fallon WM & al, Predictors of hip fractures in elderly men. J Bone Miner Res 1995;10:1900-7. 21. Segal E, Dvorkin L, Lavy A, Rozen GS, Yaniv I, Raz B, Tamir A, Ish-Shalom S. Bone density in axial and appendicular skeleton in patients with lactose intolerance: influence of calcium intake and vitamin D status. J Am Coll Nutr. 2003;22:201-7. 22. Dawson-Hughes B, Calcium and vitamin D nutrition. In: Orwoll ES, (ed). Osteoporosis in Men. San Diego: Academic Press 1999:197-209. 23. Heaney RP, Dowell S, Hale CA, Bendich A 2003 Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J Am Coll Nutr 22:142-6. 24. Valimaki VV, Alfthan H, Lehmuskallio E, Loyttyniemi E, Sahi T, Stenman UH, Suominen H, Valimaki MJ. Vitamin D status as a determinant of peak bone mass in young Finnish men. J Clin Endocrinol Metab 2004 ;89:76-80. 25. Segal E, Zinman C, Raz B, Tamir A, Ish-Shalom S. Adherence to Vitamin D Supplementation In Elderly Patients After Hip Fracture. J Am Geriatrics Soci 2004; 52:474-5. 26. Penedo FJ, Schneiderman N, Dahn JR, Gonzalez JS. Physical activity interventions in the elderly: cancer and comorbidity. Cancer Invest. 2004;22:51-67. 27. Kujala UM, Kaprio J, Kannus P & al. Physical activity and osteoporotic hip fracture risk in men. Arch Int Med 2000;160:705-8. 28. Reid DM, Hughes RA, Laan RFJM, Sacco-Gibson NA, Wenderoth DH, Adami S, Eusebio RA, Devogelaer JP. Efficacy and safety of daily residronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: A randomized trial. J Bone Miner Res 2000;15:1006-13. 29. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, Miller P, Kendler D, Graham J, Adami S, Weber K, Lorenc R, Pietschmann P, Vandormael K, Lombardi A. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343:604-10. 30. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, Kaufman JM, Clancy AD, Gaich GA. The effect of teriparatide Human Parathyroid Hormone (1-34) therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003;18:9-17.