נגישות

גיליון 13 – אוסטיאופורוזיס, ספט' 04

היבטים תזונתיים באוסטיאופורוזיס בגיל המבוגר, ד"ר איריס ורד

דר' איריס ורד מנהלת השרות למחלות עצם ומינרלים, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר.

לתזונה יש השפעות נרחבות על בריאות השלדמהמחקר הקיים עד היום מסתבר כי אין די תשובות חד משמעיות בנושא זה, שכן מקורם של מרבית הנתונים בתחום התזונה והעצם הוא במחקרי תצפית. מרכיבי תזונה בודדים נבחנו במחקרים קליניים שיעידו על תרומתם לשיפור או שימור מסת העצם, וחשוב מכך: על תרומתם הממשית למניעת שברים אוסטיאופורוטיים. נוסף על כך, חלק מהגורמים התזונתיים העשויים לתרום למניעת אוסטיאופורוזיס עלולים להחמיר בעיות בריאות אחרותהאתגרים העומדים בפנינו הם העמקת ההבנה של השפעת מרכיבי התזונה השונים, האינטראקציות ביניהם, ולימוד ההשפעות הגנטיות והסביבתיות על תרומת התזונה לשלמות העצם.

אוסטיאופורוזיס מתאפיינת בשינויים כמותיים ואיכותיים של רקמת העצם ונטייה לשברים. השלד נמצא בכל שלבי החיים תהליך מתמיד של שיחלוף: סינתזה של חלבוני מצע על ידי התאים האוסטיאובלאסטיים והשקעת מינרלים עליהם, וספיגת עצם ע"י התאים האוסטיאוקלאסטיים. מלבד תפקידו המכאני, השלד הוא מאגר סידן ומשמש כבופר במאזן החומצי-בסיסי. התזונה משפיעה על שלמות רקמת העצם בכל גיל, יחד עם גורמים תורשתיים, הורמונאליים, פעילות גופנית ועוד. מקורם של מרבית הנתונים בתחום התזונה והעצם הוא במחקרי תצפית. מרכיבי תזונה בודדים נבחנו במחקרים קליניים שיעידו על תרומתם לשיפור או שימור מסת העצם, וחשוב מכך: על תרומתם הממשית למניעת שברים אוסטיאופורוטיים. מטרת הסקירה היא לבחון מרכיבי תזונה שונים, שיוחס להם בצדק, או שלא בצדק, משקל חשוב במניעת אוסטיאופורוזיס וסיבוכיה בגיל המבוגר.

המסקנה העולה מעבודות אפידמיולוגיות רבות הינה חד משמעיתצריכת חלבון בכלל, וחלבון מהחי בפרט, בגיל הקשיש, תורמת לשמירה על מסת העצם והגנה משברים (24), וכן מועילה לתהליך השקום לאחר שבר צוואר הירך

מינרלים סידן השלד הוא רכיב מרכזי במערכת ההומיאוסטאטית של הסידן בגוף, ביחד עם מערכת העיכול, הכליה, ויטמין D והורמונים שונים, שהעיקרי בהם הוא הורמון הפרתירואיד. מערכת זו מכוונת לשמור על רמה יציבה של סידן בנוזל החוץ-תאי, וכך, במצבים בהם יש חשש לירידה באספקת הסידן לנוזל החוץ-תאי ייתרחש פירוק עצם מוגבר. במצבים קיצוניים של אספקת סידן לקויה, כמו למשל הפרעה משמעותית בספיגתו ממערכת העיכול, יואט תהליך השקעת המינרלים בעצם עד כדי רככת. בנוסף לתרומתו לחוזק העצם, הסידן משפיע ישירות על עידוד פעולת התאים האוסטיאובלאסטיים לבניית עצם. הקצובה היומית המומלצת במבוגרים היא 1200 מ"ג, אך נדרשים מינונים גבוהים יותר במטופלים בסטרואידים ובהפרעות ספיגה (1). עפ"י סקר משרד הבריאות צריכת הסידן הממוצעת במבוגרים בארץ היא כשליש עד מחצית הקצובה. במחקר פרוספקטיבי שנערך באברדין על 891 נשים בגיל המעבר, עם מעקב של 5-7 שנים (2) נמצא, שצריכת הסידן היומית הייתה במתאם לשינויים בצפיפות עצם צוואר הירך. צריכת סידן גבוהה הגנה מפני אובדן עצם בנשים בגיל המעבר. שילוב של תוספי סידן עם ויטמין D הוכח כמקטין סיכון לשברים במחקרים מבוקרים. השלמת הקצובה היומית היא על כן חלק בלתי נפרד מהטפול התרופתי במחלה או במניעתה. יעילות ספיגת הסידן יורדת ככל שמינון הסידן עולה, ולכן מומלץ בדרך כלל לצרוך את הקצובה היומית במנות מחולקות, אם כי אין עדויות מספיק משכנעות לעדיפות על פני צריכה במנה יחידה. תרכובות קלציום שונות: קרבונאט או ציטראט נספגות ממערכת העיכול במידה דומה של יעילות, כאשר הן נלקחות בתנאים אחידים, עם ארוחה (3). תהליכי ספיגת העצם מתגברים בלילה, אולם אין תועלת יתרה מנטילת תוספי הסידן לפני השינה דווקא (4). רמה מספקת של ויטמין D חיונית לספיגת הסידן. רכיבי מזון מסוימים כגון חלבון בכלל, חלבון חלב בפרט ואוליגוסכרידים משפרים את ספיגת הסידן, ולכן מומלץ לצרוך תוספי סידן עם ארוחות. עישון ותכולה גבוהה של סיבים תזונתיים ופיטאטים פוגעים בספיגת הסידן, ועל כן סידן ממקורות צמחיים נחשב פחות זמין. מומלץ בד"כ להגיע לקצובה גם במצבים כמו היוצרות אבני כליה (5) עם הפרשה מוגברת של סידן לשתן, או פעילות יתר של הפרתירואיד עם רמת סידן גבוהה בדם.

זרחן הזרחן הוא "ילד חורג" בתחום התזונה ואוסטיאופורוזיס. הזרחן הוא אחד המרכיבים העיקריים של מינרל העצם, וחשוב לא פחות מסידן לתחזוקת השלד (6). צריכת הזרחן יורדת בקשישים, וספיגתו ממערכת העיכול עלולה להיפגם גם עקב נטילת תוספי הסידן המקובלים (קלציום קרבונאט או ציטראט). במחקר אברדין (2) נמצאה השפעה חיובית שולית לצריכת זרחן על צפיפות העצם ללא משמעות סטטיסטית. אין נתונים על מניעת שברים ע"י תוספי זרחן. עם כניסתן לשימוש של תרופות אנאבוליות (מדרבנות בניית עצם) לטפול באוסטיאופורוזיס יהיה צורך להבטיח מאזן זרחן חיובי, ויתכן שייגבר השימוש בתוספי קלציום פוספאט.

מגנזיום המגנזיום הוא מינרל בעל השפעה בסיסית, ועל כן עשוי לתרום למניעת פירוק עצם בתגובה לעומס חומצי. מגנזיום עשוי לדכא הפרשת הורמון הפרתירואיד, או לעודד הפרשתו בתנאים מסוימים. צריכת המגנזיום נמצאה במתאם חיובי למסת העצם באוכלוסיית פרמינגהם (7) , ובעלת השפעה חיובית שולית במחקר אברדין (2) ללא משמעות סטטיסטית. תוספי מגנזיום הוצעו להגברת יעילות הטפול בסידן. אבל מתן מגנזיום במחקר קליני מבוקר הפריע לספיגת סידן ממערכת העיכול, ולא השפיע על הסמנים הביוכימיים של משק העצם (8). צריכת מגנזיום במחקר ה- Women's Health Initiative הייתה דווקא קשורה בסיכון מוגבר לשברים באמה (9).

אשלגן כמו המגנזיום, גם אשלגן נחשב למינרל בעל השפעה בסיסית, ועל כן יכולות להיות לו השפעות מגינות על העצם במצבי עומס חומצי. צריכת אשלגן נמצאה במתאם חיובי לצפיפות העצם במחקר פרמינגהם (7). מתן פוטסיום ציטראט הפחית מדדי ספיגת עצם בנשים לאחר המנופאוזה (10).

נחושת ואבץ שני יסודות אלו חיוניים לפעילות אנזימים שונים המעורבים ביצירת חלבוני העצם (11). צריכת נחושת ואבץ בדיאטה במבוגרים אינה מגיעה בד"כ לקצובה המומלצת, ונוטה לרדת עם הגיל. נמצא, שמתן תוספי סידן בשילוב עם אבץ, נחושת ומנגן שיפר את צפיפות העצם מעבר למה שהושג ע"י סידן בלבד, אך אין מידע לגבי מניעת שברים ע"י תוספי יסודות קורט. קיימות עדויות סותרות לגבי השפעת תוספי סידן על ספיגת אבץ ונחושת.

סיליקון סיליקון מעורב בתהליכי בניית העצם, והשפעתו על משק העצם בבני אדם החלה להיחקר לאחרונה (12). נראה שצריכת סיליקון עומדת במתאם חיובי לצפיפות עצם צוואר הירך בגברים ובנשים לפני המנופאוזה, אך אין נתונים לגבי הפחתת סיכון לשברים.

נתרן צריכה מופחתת של נתרן מפחיתה את הפרשת הסידן בשתן, ועשויה לתרום למאזן סידן חיובי. הגבלה בנתרן בשילוב עם דיאטת DASH (13) המועשרת בפירות, ירקות, דגנים מלאים ומוצרי חלב דלי שומן, מפחיתה את רמות הסמנים הביוכימיים של שחלוף העצם ועשויה לתרום לשיפור איכות העצם. אין נתונים לגבי יעילות הגבלת הנתרן במניעת שברים.

בורון אף כי יוחסו למינרל זה תכונות שימור מסת עצם (14), אין שום נתונים משכנעים ליעילות תוספי בורון במניעת אוסטיאופורוזיס ושברים.

סטרונציום סטרונציום הוא יסוד אשר נספח לפאזה המינראלית של העצם, מעכב ספיגת עצם ומעודד ישירות את האוסטיאובלאסטים לבניית עצם. תרכובת סטרונציום רנלאט במינון פרמקולוגי נמצאת בשלבים מתקדמים של מחקר קליני והוכיחה יעילות במניעת שברים. סטרונציום במזון או בתוספים לא צפוי להועיל עקב התכולה הזעירה (15).

פלואור פלואור מעודד בניית עצם, אך עלול לגרום להפרעות במינרליזציה. פלואור משמש למניעת עששת ולעיתים מוסף למי השתייה. נמצא, שבמינון פרמקולוגי הוא מעלה את צפיפות העצם, אך מגביר סיכון לשברים. באוכלוסיות החשופות למי שתייה מועשרים בפלואור לא נצפתה השפעה משמעותית על היארעות שברים (16).

ויטמינים ויטמין D ויטמין D מייעל את ספיגת הסידן ממערכת העיכול, וכן יש לו השפעות ישירות על רקמת העצם והשריר. המקור העיקרי לויטמין זה הוא מייצור עצמי, התלוי בחשיפת העור לשמש, ובתפקוד הכליה. רמת הויטמין יורדת עם הגיל, וחסר יחסי, או מוחלט, שלו תועד בארצות שונות, ואף בישראל. רמת ויטמין D הרצויה בגיל הקשיש היא בחלק העליון של התחום התקין (מעל 30 נג'/מל'), ונדיר להגיע רמה זו ללא שימוש בתוספים. הקצובה היומית הרשמית של 400 יחידות איננה מספקת בד"כ, ויש לתת מינונים גבוהים יותר, למשל 800-1000 יחידות עם עליית הגיל. מתן ויטמין D בקשישים הוכח במחקר מבוקר כמועיל למניעת שברי ירך (17).

ויטמין C לויטמין זה תפקיד חשוב ביצור קולגן העצם. צריכת ויטמין C מתזונה או מתוספים נמצאה במתאם למסת העצם בעבודות אפידמיולוגיות (18), אם כי אין נתונים פרוספקטיביים או עדות להפחתת סיכון לשברים. במחקר אברדין לא נמצאה השפעה ממשית לצריכת ויטמין C על צפיפות העצם (2).

ויטמין K ויטמין K הכרחי לתהליכי גמא-קרבוקסילציה של חלבוני עצם. צריכה ירודה של ויטמין זה כרוכה בסיכון מוגבר לשברים בשני המינים (19), ללא השפעה ניכרת על צפיפות העצם. מחקר מבוקר מצא, כי מתן ויטמין K יחד עם ויטמין D וסידן מעלה את צפיפות העצם בצוואר הירך בנשים לאחר המנופאוזה במידה קלה, אך משמעותית (20) .

ויטמין B12 זהו ויטמין הנחוץ לפעילות התאים האוסטיאובלאסטיים. רמות נמוכות של הויטמין (מתחת ל-280 נג'/מל') ניבאו איבוד מהיר של עצם בצוואר הירך (21). לאחרונה דווח (22) כי הומוציסטאין, הנמצא במתאם הפוך לרמת B12 , מנבא סיכון לשבר ירך. עדיין אין נתונים לגבי יעילות טפול בויטמין B12 לאוסטיאופורוזיס.

ויטמין A מעודד ספיגת עצם ומדכא תהליכי בנייה. ויטמין A, אך לא קרוטנואידים, נקשר לסיכון מוגבר לשברי ירך בעבודה אפידמיולוגית (23). במחקר אברדין צריכת רטינול ובטא קארוטן היו במתאם שלילי לצפיפות העצם וניבאו ירידה בצפיפות העצם (2). צריכה מופרזת של ויטמין A ממקורות תזונה נדירה כיום, אך ניתן להגיע למינון עודף ע"י שימוש לא מבוקר בתוספי ויטמינים. הצריכה האופטימאלית של ויטמין A היא 2000-2800 יח' בינ"ל.

ויטמין E בדומה לויטמין A, צריכתו של ויטמין E ממקורות מזון נמצאה במתאם שלילי לשינוי בצפיפות העצם בנשים בגיל המעבר (2). אין מידע שיצביע על כך שהגבלת צריכת ויטמין E תועיל במניעת אוסטיאופורוזיס, ואין נתונים על קשר בין צריכת ויטמין E לשברים.

רכיבי תזונה

חלבון ניתן היה לשער שלצריכת חלבון גבוהה עלולה להיות השפעה שלילית על משק העצם: צריכת חלבון עלולה לגרור פרוק עצם לשם נטרול העומס החומצי והפרשת סידן מוגברת לשתן, ואילו מתן מלחים בסיסיים מגן מפני תהליך זה (10). עם זאת: המסקנה העולה מעבודות אפידמיולוגיות רבות חד משמעית: צריכת חלבון בכלל , וחלבון מהחי בפרט, בגיל הקשיש תורמת לשמירה על מסת העצם והגנה משברים (24), וכן מועילה לתהליך השקום לאחר שבר צוואר הירך.

שומן וחומצות שומן נמצאו קשרי גומלין מגוונים בין שומן לעצם: צריכת שומן גבוהה נקשרה למסת עצם נמוכה ולסיכון מוגבר לשברים (25). שומן עלול להפריע לספיגת סידן במעי ע"י קישור אליו ויצירת סבון, אך ספק רב אם לתהליך זה יש השלכות ממשיות באדם. ללפטין,הורמון ממקור רקמת שומן, יש תפקיד בוויסות יצור העצם, ורמות של שומני הדם יכולות להשפיע על תהליכי ההתמיינות של תאי העצם. במחקר אברדין לא נמצאה השפעה של צריכת שומן כללי או רווי על מסת העצם, אך לצריכת חומצות שומן בלתי רוויות מסוגMUFA ו- PUFA, המומלצות למניעת טרשת עורקים, הייתה השפעה שלילית קלה על השינוי במסת העצם עם הגיל (2).

סוכרים אוליגוסכרידים מסוימים כגון אוליגופרוקטוז מייעלים את ספיגת הסידן במעי (1). ההשלכות על מניעת אוסטיאופורוזיס אינן ידועות.

מזונות חלב ומוצריו החלב ומוצריו מהווים מקור קלאסי לסידן ולזרחן, ויתכן שיש להם "ערך מוסף" :תרכובות שונות כגון קזאין משפרות את ספיגת הסידן ותורמות למינרליזציה של העצם (26). הפרקציה הבסיסית של חלבון החלב מעודדת בנית עצם במודל חיה. לקטוז ולקטולוז מיעלים גם הם את תהליכי ספיגת הסידן במעי. צריכת חלב בגיל הילדות מקטינה את הסיכון לשבר ירך בגיל הקשיש. נמצא, שניתן להגיע לצריכת הסידן המומלצת ממוצרי חלב גם בנוכחות אי סבילות ללקטוז. אין בינתיים עדות לעדיפות קלינית לצריכת הסידן ממוצרי חלב על פני צריכתו מתוספים.

פירות וירקות צריכתם נמצאה כבעלת השפעה חיובית על מסת העצם וסמני שיחלוף עצם (2,7,13). מנגנונים אפשריים המיוחסים להשפעה: מזונות אלה מספקים ויטמין K , נוגדי חמצון ואשלגן.

חלבון סויה לחלבון הסויה יוחסו תכונות מיטיבות שונות, הודות לתכולת פיטואסטרוגנים גבוהה. מרבית המחקרים שבחנו את תכונות הסויה לקו בשיטותיהם. מחקר מבוקר עדכני מצא, כי מתן חלבון סויה מועשר בפיטואסטרוגנים לנשים לאחר המנופאוזה במשך שנה תמימה לא השפיע על צפיפות העצם, וכן לא על תפקוד קוגניטיבי או פרופיל שומני הדם (27).

משקאות מוגזים נקשרו לסיכון מוגבר לשברים במחקרי תצפית, אך נראה שהנזק לשלד אינו קשור במשקה המוגז עצמו אלא בהיותו תחליף לשתיית חלב (28).

מים מינרלים למים עתירי סידן וביקרבונאט ודלי נתרן עשויה להיות תועלת תיאורטית במניעת אוסטיאופורוזיס. קיימת שונות רבה בהרכב המים ממקורות שונים, ואין עדויות משכנעות לתועלת משתיית מים מינרלים למניעת אבוד עצם ושברים (28).

סיבים תזונתיים סיבים בלתי מסיסים עלולים לפגוע בספיגת סידן. צריכת סיבים גבוהה תועדה בנשים צעירות, עם אלווסת משנית, שסבלו מצפיפות עצם נמוכה ושברי מאמץ (29), אך לא נמצא קשר משמעותי בין צריכת סיבים לאוסטיאופורוזיס בגיל המבוגר.

אלכוהול צריכה מופרזת נקשרה לאוסטיאופורוזיס. לצריכה מתונה של אלכוהול יש דווקא השפעה חיובית (2) על מסת העצם במנגנון פעולה לא ברור, והמנגנונים המשוערים הם: אלכוהול עשוי להגביר יצור תרכובות אסטרוגניות ממקור אדרנלי, יינות מכילים חומרים נוגדי חמצון וכן בורון וסיליקון, שעשויים להיות בעלי השפעה חיובית על משק העצם.

קפה קפה מגביר הפרשת סידן בשתן בטווח הקצר, ומעכב ספיגת סידן ממערכת העיכול. השפעות אלו זניחות, ואין להן משקל משמעותי בנוכחות צריכת סידן מספקת. לא נמצאו השפעות עקביות של צריכת קפאין על צפיפות העצם או על שברים אוסטיאופורוטיים (30).

משקל גוף הן משקל נמוך והן הפחתת משקל קשורים לאבוד עצם בגיל המבוגר (3), ונמצאו כגורמי סיכון בלתי תלויים לשברים. הסברים אפשריים לכך הם: שומן מעניק ריפוד מגן בעת נפילה ומהווה עומס מכני על השלד. כמו כן, רקמת השומן פעילה ביצור הורמונים שונים בעלי השלכות על השלד.

לצריכה מתונה של אלכוהול יש דווקא השפעה חיובית על מסת העצם. המנגנונים המשוערים הם: אלכוהול עשוי להגביר יצור תרכובות אסטרוגניות ממקור אדרנלי, יינות מכילים חומרים נוגדי חמצון וכן בורון וסיליקון, שעשויים להיות בעלי השפעה חיובית על משק העצם

לסיכום לתזונה יש השפעות נרחבות על בריאות השלד. חלק מהגורמים התזונתיים העשויים לתרום למניעת אוסטיאופורוזיס עלולים להחמיר בעיות בריאות אחרות. האתגרים העומדים בפנינו הם העמקת ההבנה של השפעת מרכיבי התזונה השונים, האינטראקציות ביניהם, ולימוד ההשפעות הגנטיות והסביבתיות על תרומת התזונה לשלמות העצם.

References:

1. Cashman KD. Calcium intake, calcium bioavailability and bone health. Br J Nutr 2002;87 Suppl 2:S169-77.

2. Macdonald HM, New SA, et al. Nutritional associations with bone loss during the menopausal transition: evidence of a beneficial effect of calcium, alcohol, and fruit and vegetable nutrients and of a detrimental effect of fatty acids. Am J Clin Nutr 2004;79:155-65.

3. Hannan MT, Felson DT et al. Risk factors for longitudinal bone loss in elderly men and women: the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2000;15:710-20.

4. Karkkainen MU, Lamberg-Allardt CJ et al. Does it make a difference how and when you take your calcium? The acute effects of calcium on calcium and bone metabolism. Am J Clin Nutr 2001;74:335-42.

5. Domrongkitchaiporn S, Ongphiphadhanakul B, et al. Risk of calcium oxalate nephrolithiasis in postmenopausal women supplemented with calcium or combined calcium and estrogen. Maturitas 2002;41:149-56.

6. Heaney RP. Phosphorus nutrition and the treatment of osteoporosis. Mayo Clin Proc 2004;79:91-7.

7. Tucker KL, Hannan Mt et al. Potassium, magnesium, and fruit and vegetable intakes are associated with greater bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr 1999;69:727-36.

8. Basso LE, Ubbink JB et al. Effect of magnesium supplementation on the fractional intestinal absorption of 45CaCl2 in women with a low erythrocyte magnesium concentration. Metabolism 2000;49:1092-6.

9. Jackson RD, Bassford T et al. The impact of magnesium intake on fractures: results from the Women’s Health Initiative Observational Study. Presented at the American Society for Bone and Mineral Research, held in Minneapolis, MN, September 2002:1089.

10. Sebastian A, Harris ST et al. Improved mineral balance and skeletal metabolism in postmenopausal women treated with potassium bicarbonate. N Engl J Med 1994;330:1776-81.

11. Lowe NM, Lowe NM et al. Is there a potential therapeutic value of copper and zinc for osteoporosis? Proc Nutr Soc 2002;61:181-5.

12. Jugdaohsingh R, Tucker KL et al. Dietary silicon intake is positively associated with bone mineral density in men and premenopausal women of the Framingham Offspring cohort. J Bone Miner Res 2004;19:297-307.

13. Lin PH, Ginty F, Appel LJ et al. The DASH diet and sodium reduction improve markers of bone turnover and calcium metabolism in adults. J Nutr 2003;133:3130-6.

14. Volpe SL, Taper LJ, et al. The relationship between boron and magnesium status and bone mineral density in the human: a review. Magnes Res 1993;6:291-6.

15. Meunier PJ, Roux C, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459-68. 16. Phipps KR, Orwoll ES, et al. Community water fluoridation, bone mineral density, and fractures: prospective study of effects in older women. BMJ 2000;321:860-4. 17. Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr 2004;79:362-71.

18. Morton DJ, Barrett-Connor EL, et al. Vitamin C supplement use and bone mineral density in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001;16:135-40.

19. Booth SL, Tucker KL,et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr 2000;71:1201–8.

20. Braam LA, Knapen MH, et al. Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int. 2003;73:21-6. 21. Stone KL, Bauer DC, et al. Low serum vitamin B-12 levels are associated with increased hip bone loss in older women: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1217-21.

22. McLean RR, Jacques PF, et al. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons. N Engl J Med 2004;350:2042-9.

23. Michaelsson K, Lithell H, et al. Serum retinol levels and the risk of fracture. N Engl J Med 2003;348:287-94.

24. Hannan MT, Tucker KL, et al. Effect of dietary protein on bone loss in elderly men and women: the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2000;15:2504-12.

25. Kato I, Toniolo P, et al. Diet, smoking and anthropometric indices and postmenopausal bone fractures: a prospective study. Int J Epidemiol 2000;29:85-92.

26. Scholz-Ahrens KE, Schrezenmeir J. Effects of bioactive substances in milk on mineral and trace element metabolism with special reference to casein phosphopeptides. Br J Nutr 2000;84 Suppl 1:S147-53.

27. Kreijkamp-Kaspers S, et al. Effect of soy protein containing isoflavones on cognitive function, bone mineral density, and plasma lipids in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:65-74.

28. Buclin T, Cosma M, et al. Diet acids and alkalis influence calcium retention in bone. Osteoporos Int 2001;12:493-9. 29. Warren MP, Brooks-Gunn J, et al. Osteopenia in exercise-associated amenorrhea using ballet dancers as a model: a longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3162-8. 30. Heaney RP. Effects of caffeine on bone and the calcium economy. Food Chem Toxicol 2002;40:1263-70