נגישות

גיליון 13 – אוסטיאופורוזיס, ספט' 04

מטבוליזם הסידן וויטמין D בהריון, בעובר, בילוד ובתקופת ההנקה, פרופ' יוסף ויסמן

פרופ' יוסף ויסמן היחידה למחלות עצם, מרכז רפואי תל אביב ע"ש אליאס סוראסקי

במהלך ההיריון קולט העובר מהאם כ- 30-20 גרם סידן. כ- 80% מכמות זאת מועברת במשך השליש האחרון של ההיריון בקצב של 300-200 מג' ביממה, כאשר שלד העובר גדל במהירות ועובר מינרליזציהבמשך תקופת ההנקה מעבירה האם לתינוק300-400 מג' סידן ליוםכדי להתאים את משק הסידן לכל אחד ממצבים אלה, האם מפתחת "אסטרטגיות" שונות של אדפטציה בתקופות ההיריון וההנקה. הילוד, לאחר ניתוק חבל הטבור, מאבד את אספקת הסידן המועבר דרך שלית האםוספיגת סידן וזרחן מהמעי הופכת להיות המקור היחידי שלו למינרלים הללו. גם היילוד נדרש לעשות אדפטציה מהירה כדי לאפשר המשך אספקת סידן בכמות גדולה, המבטיחה צמיחהמהירה ומינרליזציה נורמלית של השלד.

מטבוליזם הסידן וויטמין D באישה ההרה במהלך ההיריון קולט העובר מהאם כ- 30-20 גרם סידן. כ- 80% מכמות זאת מועברת במשך השליש האחרון של ההיריון בקצב של 300-200 מג' ביממה, כאשר שלד העובר גדל במהירות ועובר מינרליזציה (1,2). מצב זה דורש שינויים משמעותיים במטבוליזם הסידן וויטמין D באישה ההרה; שינויים, אשר יכולים להיות באופן תיאורטי תוצאה של אחד מהמנגנונים הבאים: 1. הגברת ספיגת הסידן במעי. 2. שחרור כמויות גדולות של סידן משלד האישה ההרה. 3. הקטנת הפרשת הסידן בשתן. קימות הוכחות, כי שינוי במטבוליזם של ויטמין D ובעקבותיו הגברת ספיגת הסידן במעי, הוא המנגנון העיקרי באדפטציה של משק הסידן בתקופת ההיריון. השינוי הבולט הוא עליה ב- 300%-200 בריכוז ההורמון (1,25(OH)2D3) 1,25-dihydroxyvitamin D3 בנסיוב (3). תופעה זו מתחילה בשבוע ה-10 של ההיריון וממשיכה עד לסיומו. העליה בריכוז 1,25(OH)2D3 בנסיוב, גורמת לעליה של כ- 200% בספיגת הסידן מהמעי ולעליה דומה בכמות הסידן המופרש בשתן. לעומת זאת, ריכוז הסידן בנסיוב האישה ההרה לא עולה, אלא יורד במקצת עקב העליה בנפח הפלסמה בתקופת ההיריון. תוספת הסידן, שנספג במעי מועברת לעובר ובחלקה מופרש בשתן.

פגים קטנים נוטים לפתח רככת בחודשים הראשונים לחייהם. צורה זאת של רככת נגרמת בגלל הלידה המוקדמת וה"הפסד" של הכמויות הגדולות של סידן, זרחן וויטמין D המועברים לעובר בשלושת החודשים האחרונים של הריון מלא

ויסות ויטמין D באישה ההרה מהו המנגנון הגורם לעליה בריכוז ה- 1,25(OH)2D3 באישה ההרה? ידוע כי הסטימולטור העיקרי לפעילותhydroxylase 25-OH-D3- בכליה הוא הורמון הפאראתירואיד (PTH). לכן, שיערו כי בתקופת ההיריון ריכוזו בנסיוב עולה וקיים מצב של "היפרפאראתירואידיזם פיזיולוגי" . אך, התברר כי ריכוז ה- PTH בנסיוב האישה ההרה נמצא בתחום הנורמלי הנמוך (4). לכן כנראה, PTH אינו הגורם לעליה ביצור ה- 1,25(OH)2D3 בהיריון. התמונה המקובלת כעת היא, שבהריון קיים מצב פיזיולוגי של Absorptive-hypercalciuria ולא של "היפרפאראתירואידיזם פיזיולוגי" (5). היכן נוצרת הכמות הגדולה של 1,25(OH)2D3 בהריון? ומה גורם לעליה בריכוזו? הצטברו הוכחות שבנוסף לייצור בכליות האישה ההרה, 1,25(OH)2D3 מיוצר גם בדצידואה (החלק האימהי של השליה) וברקמת השליה העוברית (6). כמו כן, ההורמון מיוצר גם בכליית העובר (8). הוכחות אלה מבוססות על הניסויים הבאים: 1. כאשר מזריקים hydroxyvitaminD3 25- לחולדות בהריון, אשר כליותיהן נכרתו, מופיע 1,25(OH)2D3 בנסיוב העוברים ובנסיוב האם. כלומר, היחידה השלייתית-עוברית מייצרת 1,25(OH)2D3 גם לאחר שנכרתו כליות החיה ההרה (7). 2. ניסויים in-vitro הראו כי 1,25(OH)2D3 מיוצר ע"י הדצידואה והשליה האנושיים וכן ברקמת כליית עובר אנושי (6,8). 3. נשים החולות בפסבדו-היפופאראתירואידיזם, אשר לפני ההיריון סבלו מהיפוקלצמיה, רמה גבוהה של PTH וריכוז נמוך של 1,25(OH)2D3 בנסיוב, נשארו נורמוקלצמיות בזמן ההיריון גם ללא טיפול ע"י סידן ו- 1,25(OH)2D3(9). בתקופת ההיריון עלה ריכוז ה- 1,25(OH)2D3 בנסיוב שלהן ב-200% ואילו ריכוז ה- PTH ירד בכ- 50% לעומת הכמויות שנמדדו לפני ההיריון. 4. חולדות במצב של אי-ספיקת כליות (לאחר כריתת 5/6 מרקמת הכליות) עם היפרפאראתירואידיזם משני וריכוז 1,25(OH)2D3 נמוך בנסיוב, העלו את ריכוז ה- 1,25(OH)2D3 וריכוז ה- PTH בנסיוב שלהן ירד לתחום הנורמלי בתקופת ההיריון (10). לאחר ההמלטה ירד ריכוז ה- 1,25(OH)2D3 וחזר מצב ההיפרפאראתירואידיזם המשני.

הגורם העיקרי לעליה בריכוז ה- 1,25(OH)2D3 בנסיוב האישה ההרה לא זוהה עדיין בוודאות. יתכן, שהורמונים כגון אסטרדיול, IGF1 ופרולקטין, המגבירים את פעילות ה- hydroxylase בכליה במודלים ניסויים שונים, מגבירים את יצור ה- 1,25(OH)2D3 בתקופת ההיריון. לאחרונה הועלתה ההשערה כי Parathyroid Hormone-like Peptide(PTHrP) משתתף ברגולציה של יצור 1,25(OH)2D3 בתקופת ההיריון (11). כדאי לציין, שאסטרדיול מגביר את ספיגת הסידן במעי גם באופן ישיר ובלתי תלוי בויטמין D. ריכוז ה- 25-OHD3 בנסיוב האישה ההרה נמוך במקצת מזה שנמדד בנשים שאינן בהריון עקב העליה הפיזיולוגית בנפח הפלסמה.

הסטטוס התזונתי של ויטמין D באישה ההרה הגורם הקובע את "הסטטוס התזונתי" של ויטמין Dבאישה ההרה (המתבטא בריכוז 25OHD3 בנסיוב) הוא החשיפה לאור השמש. למשל, קיים הבדל משמעותי בין רמות ה25-OHD3, שנמדדו אצל נשים הרות בחודשי החורף והאביב לבין אלה שנמדדו בסוף הקיץ (12). בארצות צפון אירופה יורד לעתים ריכוז ה- 25-OHD3 בחורף לתחום המוגדר כחסר בויטמין D. גם בארצות שטופות שמש, כישראל, נמצאו הבדלים ברמות ה- 25-OHD3 בנשים הרות שנבדקו בקיץ לעומת אלה שנבדקו בסוף החורף (13). מנהגים דתיים בלבוש או תלבושות מסורתיות המכסות את מרבית הגוף ומונעות חשיפה מספקת לקרינת השמש, גורמים אף הם לחסר בויטמין D בנשים מוסלמיות ובנשים יהודיות חרדיות (14,15). מטבוליזם העצם בתקופת ההיריון נחקר אך מעט. יש הוכחות כי בשליש הראשון והשני של ההיריון מוגבר תהליך ספיגת העצם ויש ירידה ביצירת עצם חדשה (16), אבל אין עדויות לספיגת עצם מואצת בשליש האחרון של ההיריון, כאשר מתחולל השיא בהעברת הסידן לעובר. בדיקות צפיפות עצם לא הראו תוצאות ברורות. כנראה שהשינויים במטבוליזם הסידן והעצם בזמן ההיריון אינם משאירים פגיעה לטווח ארוך במבנה העצם ובתכולת הסידן.

מטבוליזם הסידן וויטמין D בעובר ובשליה ריכוז הסידן בנסיוב העובר גבוה מזה הנמדד בנסיוב האם החל מהשבוע ה- 15 להריון (2). העובר אינו "שומר" על הפרש קבוע ברמת הסידן בינו לבין האם, אלא "קובע" לעצמו רמת סידן גבוהה וקבועה, ללא קשר לרמת הסידן בנסיוב האם. לכן, כאשר האם היא היפוקלצמית, ההפרש ברמות הסידן בין האם לעובר גדל, ללא שינוי ברמת הסידן אצל העובר. המנגנון השומר על רמת סידן גבוהה וקבועה אצל העובר אינו ידוע עדיין, אך הוא מגן על העובר מפני שינויים, שאינם קיצוניים בסטטוס התזונתי והמטבולי של הסידן וויטמין D באם ההרה ומאפשר מינרליזציה נורמלית של שלד העובר. רק במצבים קשים של היפוקלצמיה או היפרקלצמיה עלול העובר להיפגע, ובמקרים נדירים אף למות. איננו יודעים עדיין כיצד מועבר הסידן באופן אקטיבי כנגד מפל ריכוזים מהאם לעובר. 1,25(OH)2D3 מיוצר בדצידואה ובשליה (6) ומחקרים במודלים in-vitro הראו כי 1,25(OH)2D3 מגביר את טרנספורט הסידן דרך השליה (17). לכן, העלו חוקרים את ההשערה כי 1,25(OH)2D3 הנוצר בדצידואה ובשליה פועל באופן פאראקריני או אוטוקריני, ומגביר את מעבר הסידן מהאם לעובר באופן אנלוגי לפעולתו הקלאסית בהגברת ספיגת הסידן במעי. עד עתה, אין הוכחות לתפקיד מכריע של 1,25(OH)2D3 בטרנספורט הסידן בשליה האנושית. חוקרים אחרים הציעו, כי PTHrP הוא הגורם החשוב במעבר של סידן מהאם לעובר. PTHrP נוצר בשליה באמניון ובכוריון וכן ברקמות העובר (11). כל אלה תורמים לריכוז הגבוה של PTHrP בפלסמה של העובר ובמי השפיר. ניסויים בכבשים ובחולדות הראו כי PTHrP (החלק האמצעי של המולקולה PTHrP 67-86) מגביר את טרנספורט הסידן דרך השליה (18,19). אין עדיין הוכחות לתפקיד דומה של PTHrP בשליה האנושית.

ויטמין D בעובר ריכוז ה- 25-OHD3 (הנגזרת שריכוזה בנסיוב הוא הסמן האמין לסטטוס התזונתי של ויטמין D) בנסיוב העובר הוא כ- 3/4-2/3 מהריכוז הנמדד באם ההרה, ונמצא בהתאמה לריכוזו בנסיוב האם (20,21). תצפית זאת, תומכת בהנחה כי ויטמין D ו- 25-OHD3 עוברים באופן חופשי מהאם לעובר ומשמשים כמקור העיקרי לויטמין D ליילוד בחודשים הראשונים לחיים (עד אשר ייחשף לקרינת אור השמש במידה המספקת ליצור ויטמין .(D לעומת זאת, חלב אם עני בויטמין D וב- 25-OHD3 (22) ואינו יכול לספק את צרכי הילוד בחודשי חייו הראשונים. חסר בויטמין D אצל האישה ההרה ייגרם בדרך כלל מחשיפה מועטה לאור השמש, או עקב לבוש המכסה את מרבית גופה של האם, מסיבות דתיות או מסורתיות. אכן, חסר בויטמין D בנשים הרות תואר באוכלוסיות של בדואיות ונשים יהודיות חרדיות בישראל (14) וכן בנשים מוסלמיות ממוצא אסיאתי החיות בבריטניה (15) ובצפון אירופה. ריכוז ה- 1,25(OH)2D3 בנסיוב העובר, בניגוד לריכוזו הגבוה בנסיוב האישה ההרה, הוא נמוך. עם זאת, כליית העובר מייצרת כנראה כמות משמעותית של ההורמון, כי ריכוזו בדם חבל הטבור של תינוקות עם א-גנזיס של הכליה (Potter Syndrome) הוא כשליש מזו הנמדדת בילודים בריאים. קולטנים ספציפיים ל- 1,25(OH)2D3 מצויים ברקמות העובר כבר בשבוע ה- 13 להריון ובתאי מי שפיר שנלקחו לבדיקות לצורך בדיקות גנטיות באמצע ההיריון (8). תאים אלה גם מגיבים ל- 1,25(OH)2D3 ע"י עליה בפעילות 25-OHD3-24-hydroxylase. למרות תצפיות אלה, תפקידו של 1,25(OH)2D3 בהתפתחות שלד העובר והמינרליזציה הנורמלית שלו עדיין לא ידוע.

כאשר האם חסרה בויטמין D בזמן ההיריון, הילוד יוולד עם חוסר בויטמין D ויפתח רככת לאחר חודשים ספוריםאם לא יקבל תוספת של ויטמין D3 בחודשי החיים הראשונים. חלב אם דל בויטמין D ואינו יכול לשמש כמקור מספיק לכמות הדרושה לילוד

מטבוליזם הסידן וויטמין D בילוד לאחר ניתוק חבל הטבור, הילוד מאבד את אספקת הסידן המועבר דרך שלית האם. מצב חדש זה דורש אדפטציה מהירה כדי לאפשר המשך אספקת סידן בכמות גדולה המבטיחה צמיחה מהירה ומינרליזציה נורמלית של השלד. ספיגת סידן וזרחן מהמעי הופכת להיות המקור היחידי של הילוד למינרלים הללו. לכן, הילוד מגביר במהירות את הפרשת PTH ואת יצור 1,25(OH)2D3, אשר בתקופת ההיריון ריכוזם בנסיוב העובר נמוך. אכן, ריכוז ה- PTH עולה לשיא 48-24 שעות לאחר הלידה ובעקבותיו עולה גם ריכוז ה- 1,25(OH)2D3 בנסיוב (1,2). שינויים אלה בריכוז ההורמונים המווסתים את משק הסידן מחזירים את ריכוז הסידן, היורד ב- 48-24 השעות הראשונות לחיים עקב ניתוק חבל הטבור (23), לרמה הנורמלית 5 עד 8 ימים לאחר הלידה.

כאמור למעלה, המקור העיקרי לויטמין D בחודשי החיים הראשונים הוא ויטמין D3 ו-25-OHD3, אשר עוברים מהאם לעובר דרך השליה בשליש האחרון של ההיריון. כאשר האם חסרה בויטמין D בזמן ההיריון, הילוד יוולד עם חוסר בויטמין D ויפתח רככת לאחר חודשים ספורים, אם לא יקבל תוספת של ויטמין D3 בחודשי החיים הראשונים. חלב אם דל בויטמין D ואינו יכול לשמש כמקור מספיק לכמות הדרושה לילוד (22). כיוון שאיננו יודעים בדרך כלל מהו הסטטוס התזונתי של ויטמין D אצל האישה ההרה, ואיננו יודעים מי מהנשים ההרות חסרה בויטמין D, מומלץ לתת לילוד 400 יחידות ויטמין D ליום במשך שנת החיים הראשונה. תוספת ויטמין D חשובה במיוחד לתינוקות הניזונים מחלב אם בלבד ואינם מקבלים את תוספת ויטמין D3 המצויה בפורמולות החלב המסחריות.

רככת בפגים פגים במשקל נמוך, נוטים לפתח היפוקלצמיה בימים הראשונים לחיים, שהיא בדרך כלל ללא סימפטומים. היפוקלצמיה זאת נוצרת כנראה משילוב של חוסר "בשלות" של המערכת האנדוקרינית של PTH וויטמין D, ואולי אף תנגודת זמנית לפעילות ההורמונים באברי המטרה. פגים קטנים נוטים לפתח רככת (24) בחודשים הראשונים לחייהם. צורה זאת של רככת נגרמת בגלל הלידה המוקדמת וה"הפסד" של הכמויות הגדולות של סידן, זרחן וויטמין D המועברים לעובר בשלושת החודשים האחרונים של הריון מלא. כאשר נולדים הפגים, חלב אם או פורמולות מסחריות רגילות אינן יכולות לספק את הכמויות הגדולות של סידן וזרחן הדרושות להתפתחות המהירה של השלד לאחר הלידה. לכן, משתמשים בפורמולות חלב מיוחדות (25), העשירות בסידן, זרחן וויטמין D כדי למנוע או לטפל ברככת בשלב מוקדם. מזון מיוחד זה מונע במרבית המקרים את הופעת הרככת בפגים (24,25,26). האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים ממליצה לתת לפגים 400 יחידות ויטמין D ביום ואילו האיגוד האירופאי לגסטרואנטרולוגיה פדיאטרית ממליץ לספק לפגים הניזונים מחלב אם בלבד 1000 יחידות ויטמין D3 ביום.

רככת ביילודים רככת קשה, המתגלית בילוד מיד לאחר הלידה, היא נדירה ומופיעה כאשר לאישה ההרה יש חסר קשה וממושך בויטמין D. חסר קל או בינוני בויטמין D באם ההרה אינו פוגע בדרך כלל בהתפתחות ובמינרליזציה התקינה של שלד העובר להוציא הפרעה באוסיפיקציה של עצמות הגולגולת המתבטאת בפונטנלות גדולות ובקרניוטבס (27). לעומת זאת, עשוי חסר כזה לגרום להתפתחות רככת מספר חודשים לאחר הלידה אם לא יקבל התינוק טיפול מונע בויטמין D. כדי למנוע רככת בילודים מומלץ לתת לאם 400 יחידות ויטמין D ליום בארצות אשר בהן החשיפה לקרינת השמש היא מועטה, או בכאלה אשר אינן נוהגות להוסיף ויטמין D לחלב ומוצריו. לנשים הנמצאות בסיכון לפתח חסר בויטמין D, מומלץ לתת בשליש האחרון של ההיריון תוספת של 1000 יחידות ויטמין D3 ליום (25).

התוצאה של הדה-מינרליזציה הזמנית של שלד האם המניקה היא ירידה של 3-10% בצפיפות העצם. הירידה בצפיפות העצם היא פיזיולוגית וזמנית ואינה משתנה גם כאשר מוסיפים לתזונת האם סידן בכמות גדולה

מטבוליזם הסידן וויטמין D אצל האם המניקה במשך תקופת ההנקה מעבירה האם לתינוק 300-400 מג' סידן ליום (28). כדי להתאים את משק הסידן למצב זה היא מפתחת "אסטרטגיה" שונה לגמרי מזו שבתקופת ההיריון. המנגנון העיקרי המבטיח אספקת סידן לחלב האם ולתינוק הוא דה-מינרליזציה זמנית של השלד (2). בניגוד לתקופת ההיריון שבמהלכה עולה ריכוז ה- 1,25(OH)2D3 בנסיוב, ובעקבותיו ספיגת הסידן במעי והפרשת הסידן בשתן, בתקופת ההנקה ריכוז 1,25(OH)2D3וכן ספיגת הסידן מהמעי והפרשת הסידן בשתן יורדים לרמה שנמדדת באישה שאינה הרה. ריכוז ה- PTH נשאר בתחום הנורמלי, או אף יורד אל מתחת לתחום הנמוך הנורמלי (2). לעומת זאת, ריכוז הסידן בנשים מניקות הוא גבוה במקצת מזה הנמדד בנשים שאינן מניקות.

ויסות הסידן בתקופת ההנקה מהו הגורם המווסת את מטבוליזם הסידן וגורם לגיוס הסידן משלד האישה בתקופת ההנקה? מספר חוקרים מציעים כי PTHrP הוא הגורם העיקרי המשפיע על משק הסידן של האישה המניקה. הנחה זאת מבוססת על העובדה שריכוז PTHrP בנסיוב האישה המניקה הוא גבוה מאשר ריכוזו בנשים שאינן מניקות (2,29). PTHrP גבוה בנסיוב גורם לספיגת עצם מהירה ולשחרור סידן מהשלד. המקור העיקרי של PTHrP בפלסמה של נשים מניקות הוא כנראה רקמת בלוטות החלב בשד, כיוון שריכוז ה- PTHrP בחלב גבוה פי 5000 מאשר ריכוזו בפלסמה (30). החוקרים משערים כי כמות קטנה של PTHrP עשויה להגיע מרקמות השד למחזור הדם של האישה המניקה ולהגביר את ספיגת הסידן מהעצם. תמיכה בהשערה זאת מודגשת ע"י התצפית, כי בנשים הסובלות מהיפופאראתירואידיזם, כמות ה- 1,25(OH)2D3 הניתנת כטיפול למניעת ההיפוקלצמיה, יורדת באופן בולט עם תחילת ההנקה. כאשר לא מורידים את מינון ה- 1,25(OH)2D3 מתפתח מצב של היפרקלצמיה בנשים המניקות (31). תופעה זאת איננה מופיעה בחולות הסובלות מהיפוקלציה כתוצאה מפסבדו היפופאראתירואידיזם, אשר להן תנגודת לפעילות של PTH ו- PTHrP. התוצאה של הדה-מינרליזציה הזמנית של שלד האם המניקה היא ירידה של 3-10% בצפיפות העצם. כמו כן יש עליה ב- 300% בשיעור הפרשת הסמנים לפירוק עצם בשתן. הירידה בצפיפות העצם היא פיזיולוגית וזמנית ואינה משתנה גם כאשר מוסיפים לתזונת האם סידן בכמות גדולה (32). לסיכום, עליה בריכוז PTHrP בפלסמה, וירידה בכמות האסטרוגן לאחר הלידה, הם כנראה הגורמים החשובים להגברת ספיגת העצם ובעקבותיו לירידה בצפיפות העצם בתקופת ההנקה. לירידה הזמנית בצפיפות העצם אין השפעה ארוכת טווח לגבי צפיפות העצם ושכיחות השברים. בדרך כלל חוזרת צפיפות העצם לרמה שהייתה לפני ההיריון וההנקה מספר חודשים לאחר הפסקת ההנקה (2). המנגנונים האחראיים לכך לא ברורים עדיין, אך אין ספק שחקר מנגנונים אלה עשוי לתרום למניעה וטיפול באוסטיאופורוזיס בעתיד.

References:

1. Pitkin RM. Calcium metabolism in pregnancy and the prenatal period: a review. Am J Obstet Gynecol 1985;151:99-101. 2. Kovacs CS, Kronenberg HM. Maternal fetal calcium and bone metabolism during pregnancy puerperium and lactation. Endocr Rev 1997;18:832-72. 3. Kumar R, Cohen WR, Silva P, Epstein FH. Elevated 1,25-dihydroxyvitamin D levels in normal human pregnancy. J Clin Invest 1979;6:342-4. 4. Davis OK, Hawkins DS, Rubin LP, Posillico JT, Brown EM, Schiff I. Serum parathyroid hormone (PTH) in pregnant women determined by an immunoradiometric assay for intact PTH. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:850-2. 5. Gertner JM, Coustan DR, Kliger AS, Mallette LE, Ravin N, Broadus AE. Pregnancy as a state of physiologic absorptive hypercalciuria. Am J Med 1986;81:451-6. 6. Weisman Y, Harell A, Edelstein S, David M, Spirer Z, Golander A. 1,25- Dihydroxyvitamin D3 and 24,25-dihydroxyvitamin D3 in vitro synthesis by human decidua and placenta. Nature 1979;281:317-9. 7. Weisman Y, Vargas A, Duckett G, Reiter E, Root AW. Synthesis of 1,25- dihydroxyvitamin D in the nephrectomized pregnant rat. Endocrinology 1978;103:1992-6. 8. Weisman Y, Jaccard N, Legum C, Spirer Z, Yedwab G, Even L, Edelstein S, Kay AM, Hochberg Z. Prenatal diagnosis of vitamin D dependent rickets type II: Response to 1,25-dihydroxyvitamin D in amniotic fluid cells and fetal tissues. J Clin Endocrinol Metb 1990;17:937-43. 9. Zerwekh JE, Breslau NA. Human placental production of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3: biochemical characterization and production in normal subjects and patients with pseudohypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1986 Jan;62(1):192-6. 10. Blum M, Weisman Y, Turgeman C, Cabili Y, Wollman Y, Peer G, Stern N, Silverberg D, Schwartz D, Iaina A. Pregnancy decreases immunoreactive parathyroid hormone level in rats with chronic renal failure. Clin Sci 1999;96:427-30. 11. Dvir R, Golander A, Jaccard N, Yedwab G, Otremski I, Spirer Z, Weisman Y. Amniotic fluid and plasma levels of parathyroid hormone-related protein and hormonal modulation of its secretion by amniotic fluid cells. Eur J Endocrinol 1995; 133:277-82. 12. Verity CM, Burman D, Beadle PC, Holtman JB, Morris A. Seasonal changes in perinatal vitamin D metabolism: Maternal and cord blood biochemistry in normal pregnancies. Arch Dis Child 1981;55:943-8. 13. Nehama H, Weintroub S, Eisenberg Z, Birger A, Milbauer B, Weisman Y. Seasonal variation in paired maternal-newborn serum 25-hydroxyvitamin D and 24,25-dihydroxyvitamin D concentration in Israel. Isr J Med Sci 1987;23:274-7. 14. Mukamel MN, Weisman Y, Somech R, Eisenberg Z, Landman J, Shpira I, Spirer Z, Jurgenson U. Vitamin D deficiency and insufficiency in orthodox and non-orthodox Jewish mothers in Israel. IMAJ 2001;3:419-21. 15. Hechmatt JZ, Peacock M, Davies AEJ, McMurray J, Isherwood DM. Plasma 25-hydroxyvitamin D in pregnant Asian women and their babies. Lancet 1979;ii:546-9. 16. Purdie DW, Aaron JE, Selby PL. Bone histology and mineral homeostasis in human pregnancy. Br J Obstet Gynecol 1988;95:849-54. 17. Care AD. The placental transfer of calcium. J Dev Physiol 1991;15:253-257. 18. Care AD, Abbas SK, Pickard DW, Barri M, Drinkhill M, Findlady JB, White IR, Caple IW. Stimulation of ovine placental transport of calcium and magnesium by mid-molecule fragments of human parathyroid hormone related protein. Exp Physiol 1990;75:605-8. 19. Kovacs CS, Lanske B, Hunzelman JL, Gose J, Karaplis AC, Kronenberg HM. Parathyroid hormone related peptide (PTHrP) regulated fetal placental calcium transport through a receptor distinct from the PTH/PTHrP receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:15233-8. 20. Hilman LS, Haddad JG. Human perinatal vitamin D metabolism. 25-Hydroxyvitamin D in maternal and cord blood. J Pediatr 1974;84:742-9. 21. Weisman Y, Occhipinti M, Knox G, Reiter G, Root A. Concentrations of 24,25-dihydroxyvitamin D and 25-hydroxyvitamin D in paired maternal cord sera. Am J Obstet Gynecol 1978;130:704-7. 22. Weisman Y, Bawnik JC, Eisenberg Z, Spirer Z. Vitamin D metabolites in human milk. J Pediatr 1982;100:745-8. 23. Loughead JL, Mimouni F, Tsang RC. Serum ionized calcium concentrations in normal neonates. Am J Dis Child 1988;142:516-8. 24. Campbell DE, Fleishman AR. Rickets of prematurity: Controversies in causation and prevention. Clin Perinatal 1988;15:879-90. 25. Salle BL, Delvine EE, Lapillonne A, Bishop NJ, Glorieux FH. Perinatal metabolism of vitamin D. Am J Clin Nutr 2000;71(suppl):317s-24s. 26. Steichen JJ, Gratton TL, Tsang RC. Osteopenua of prematurity: The cause and possible treatment. J Pediatr 1980;96:528-35. 27. Reif S, Katzir Y, Eisenberg Z, Weisman Y. Serum 25-hydroxyvitamin D levels in congenital craniotabes. Acta Pediatr Scand 1988;77:167-78. 28. Vaughan LA, Weber CW, Kemberling SR. Longitudinal changes in the mineral content of human milk. Am J Clin Nutr 1979;32:2301-6. 29. Grill V, Hillary J, Ho PM, Law FM, Maclsaac RJ, Maclsaac IA, Moseley JM, Martin TJ. Parathyroid hormone-related protein: A possible endocrine function in lactation. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37:405-10. 30. Budayr AA, Halloran BP, King JC, Diep D, Nissenson RA, Strewler GJ. High levels of parathyroid hormone like protein in milk. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:7183-5. 31. Mather KJ, Chik CL, Corenblum B. Maintenance of serum calcium by parathyroid hormone related peptide during lactation in a hypoparathyroid patient. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:424-7. 32. Sowers M. Pregnancy and lactation as risk factors subsequent bone loss and osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11:1052-60.