נגישות

גיליון 14 – תזונה וזיקנה, ינו' 05

תזונה ואריכות ימים – ההשפעה של צמצום קלורי מבוקר, ד"ר דנית שחר

ד"ר דנית שחר דיאטנית קלינית מוסמכת, המרכז הבינלאומי לבריאות ותזונה ע"ש דניאל אברהם, אוניברסיטת בן-גוריון

לפני 50 שנה פורסם תיאורו המרתק של McCay, אשר הבחין כי תזונה דלת קלוריות, אך מבוקרת מבחינת מרכיבי המזון, גרמה לשיפור משמעותי באורך החיים של מכרסמים. למרות הקושי לקשר בין הצלחה בקרב מכרסמים ליישום בבני אדם נראה שכיוון טיפולי זה, שהוכח בהפחתת תחלואה כרונית בבני-אדם, יראה תוצאות חיוביות גם לגבי אריכות ימים. התוצאות של צמצום קלורי מבוקר בבע"ח הן עקביות וכולן מראות על שיפור באורך החיים. לפיכך משמש מודל זה לחקירה של תהליכי הזדקנות בכלל. מחקרים רבים עדיין מנסים למצוא הסבר משכנע ולהבין את מנגנוני ההשפעה של תפריט דל-קלוריות מבוקר על אריכות ימים. האם תהליכי חימצון או המערכת הנוירואנדוקרינית הם המתווכים?

שיעור ההשמנה באוכלוסיה הולך ועולה והוא מגיע לכמעט 50% באוכלוסיה האמריקאית. בארץ עפ"י נתוני סקר מב"ת מגיע שיעור ההשמנה בגילאי 45-54 ל- 26.7% לגברים ו-32.2% לנשים, שיעור זה אף עולה עם העליה בגיל ומגיע בנשים למעל 40%. תהליך ההשמנה מלווה בעליה בשיעור התמותה כוללת ותמותה ספציפית ממחלות לב, סוכרת, יתר לחץ דם וסרטן (1). ירידה במשקל גם במידה מועטה יחסית מפחיתה את הסיכון לחלות במחלות אלו (2). הקשר בין משקל ובריאות הוא קשר בעל צורת U, כאשר הן עודף משקל והן חוסר משקל קשורים בעליה בתמותה. במחקר האחיות ועובדי הרפואה נמצא כי BMI ברמה נמוכה מ- 19 לנשים ונמוכה מ- 22.5 לגברים קשור בירידה של 20% בסיכון לתמותה מהקבוצה בעלת BMI שקטן מ- 25. קיימות ברחבי העולם אוכלוסיות המאריכות חיים, אשר מהוות בסיס למחקר המחפש גורמים לאריכות ימים. אוכלוסיות אלו כוללות אוכלוסיות דרום אמריקאיות, מרכז אירופה וההימאליה והן מתאפיינות בצריכה קלורית נמוכה באופן "טבעי". הקושי במחקר של הקשר בין צריכת המזון לתמותה ותחלואה באוכלוסיות אלו הוא שתהליכי הרישום של האוכלוסיות אינם בהכרח מדויקים ולכן קשה להגיע למסקנות. לעומת זאת באוכלוסיה היפנית, כולל זו שבאי אוקינאווה, שהיא אוכלוסיה מאריכת חיים, קיימים נתוני רישום מדויקים. שיעורי התמותה באוקינאווה נמוכים באופן יוצא דופן גם בהשוואה לאוכלוסיה היפנית. שיעורי התמותה משבץ מוחי ומחלת לב נמוכים באוכלוסיה זו ב-31-41% מאשר באוכלוסיה ביפן, ויש בה שיעור נמוך במיוחד של מחלות אוטואימוניות. בבדיקת כלי הדם של מאריכי החיים באוקינאווה נמצא כי הם בעלי רמת טרשת נמוכה ובקרב נשים צפיפות העצם גבוהה. אחד המאפינים של התזונה באוקינאווה הוא צריכת קלוריות נמוכה, ברמה של 62% מהצריכה הקלורית ביפן (3, 4).

לפני 50 שנה פורסם תיאורו המרתק של McCay אשר ערך מחקר על מכרסמים והבחין כי תזונה דלת קלוריות (CR- Calory Restricted), אך מבוקרת מבחינת מרכיבי המזון, גרמה לשיפור משמעותי באורך החיים של המכרסמים (5). מחקרים שנעשו אחריו המשיכו בכיוון זה תוך נסיון למצוא הסבר משכנע ולהבין את מנגנוני ההשפעה של תפריט דל-קלוריות מבוקר על אריכות ימים. הכוונה באריכות ימים אינה רק לאורך החיים אלא להפחתת תהליכי ההזדקנות בגוף מה שישפיע גם על התפקוד הפיזי והקוגניטיבי וכך על איכות החיים (6). מחקר אחד בלבד נערך בבני-אדם וכלל 120 איש, אשר חולקו אקראית לשתי קבוצות. קבוצה אחת קיבלה דיאטה ברמה קלורית מתאימה לה (קבוצת ביקורת) והקבוצה השניה (קבוצת המחקר) קבלה רמה קלורית של 65% מקבוצת הביקורת. בזמן המעקב נצפו 6 מקרי מוות בקבוצת המחקר לעומת 13 בקבוצת הביקורת, מה שמסמן על השפעה חיובית של הדיאטה גם בבני-אדם (7,8). המחשבה הרווחת היא שתפריט CR מאריך את החיים ע"י הקטנת קצב החיים ע"י ירידה במשקל וברקמות וכך לירידה במטבוליזם (7,8) . בנסיון להשליך את ההמלצות על בני אדם נערכים בימים אלו מחקרים בקופים (9). הקופים המוזנים בדיאטה CR מקבלים תפריט דומה לקבוצת הביקורת, אך בצמצום 30% מהצריכה הקלורית. על מנת לצמצם את זמן המעקב נערך מעקב על מדדי הזדקנות הכוללים רמות הורמוני מין, הורמוני בלוטת התריס, החלשות המערכת החיסונית, חוזק העצמות, האטת צמיחת הציפורניים וירידת טמפרטורת הגוף. כל אלה הינם מדדי הזדקנות אשר מאפשרים קיצור זמן המעקב.

מהו תפריט דל-קלוריות מבוקר? מדובר בתפריט בעל תכולה קלורית מצומצמת מהנדרש, תוך אספקה מבוקרת של יתר רכיבי המזון. חשוב להדגיש שמדובר בתפריט המצמצם רק את התכולה הקלורית ללא פגיעה ברכיבי מזון אחרים. התפריט נוסה בהצלחה במכרסמים ולמרות הקושי לקשר בין הצלחה בקרב מכרסמים ליישום בבני אדם נראה שכיוון טיפולי זה שהוכח בהפחתת תחלואה כרונית (10) יראה תוצאות חיוביות גם לגבי אריכות ימים. התוצאות של צמצום קלורי מבוקר בבע"ח הן עקביות וכולן מראות על שיפור באורך החיים. לפיכך משמש מודל זה לחקירה של תהליכי הזדקנות בכלל. תת-תזונה, להבדיל מהגבלה קלורית, פוגעת בתפקוד המערכת החיסונית הספציפית והבלתי ספציפית. מחסורים ברכיבי מזון כגון אבץ, סלניום, נחושת וויטמינים A, 6B, 12B, חומצה פולית, ויטמינים C, D ו- E נמצאו קשורים בתפקוד לקוי של המערכת החיסונית תוך עמידות נמוכה יותר לזיהומים חיידקיים וויראליים (11.(

צריכה קלורית, אריכות ימים ותחלואה בקרב עכברי מעבדה צמצום קלורי מבוקר החל מגיל חודש (12) גרם לירידה במשקל ולעליה בממוצע ומקסימום של תוחלת החיים. כאשר ניתן תפריט דומה לעכברי מעבדה מבוגרים יותר חלה גם כן עליה בתוחלת החיים, אך במידה מועטה יותר. ניסוי אחר השתמש בעכברים שמנים גנטית (ob/ob mice). לעכברים אלו ניתנה דיאטה CR. כתוצאה מכך עלתה תוחלת החיים ב- 59%, למרות שהם עדיין היו שמנים יותר מעכברים נורמלים גנטית. עכברים אלו חיו יותר מעכברים על דיאטה רגילה בעלי פרופיל גנטי נורמלי, ופחות מעכברים בעלי פרופיל גנטי נורמלי על CR (13). במחקר זה הצריכה התזונתית ולא אחוז השומן בגוף היוותה גורם מפתח באריכות החיים של העכברים. תוצאות דומות נראו גם בקרב בעלי חיים אחרים. CR בקרב חיות מעבדה מקטינה את התחלואה בסרטן, נפרופתיה וקטרקט. התחלואה בסוכרת, יתר לחץ דם והיפרליפידמיה נדחית אף היא בצריכה נמוכה של קלוריות. CR מונעת כמעט לחלוטין מחלות אוטואימוניות בעכברים מזנים שונים. חלק מהתגובות הן דרמטיות, בחולדות למשל רמת הגלוקוז ירדה ב- 20% לאחר 5 ימים של CR ורמת האינסולין ירדה ב- 50% לאחר 3 שבועות. התחלואה חוזרת זמן קצר לאחר חזרה לתפריט רגיל (10). במטרה לבחון את ההשפעה של CR על בני אדם הוחל בשנים האחרונות במחקרים על קופים, מחקרים אלו אורכים זמן רב היות וקופים חיים כ- 40 שנים. הנתונים הראשונים ממחקרים אלו (14-17), מראים כי השינויים החלים בקופים כתגובה ל- CR הם זהים לאלו שמכרסמים. חלה ירידה ברמת הסוכר בדם וכן ברגישות לאינסולין במקביל לירידה בטמפרטורת הגוף (18,19). ישנן עדיין לא מעט שאלות בלתי פתורות בנושא זה לפני בחינתו האפשרית באדם: כיצד מגיבות החיות על CR לזיהומים, היפותרמיה והיפרתרמיה, התייבשות, פעילות גופנית נמרצת, ועוד. התגובה של בני אדם לירידה בצריכה הקלורית ולירידה במשקל דומה מאד לזו של בע"ח. במחקר שנערך בהולנד, הפחתה קלורית של 20% לאורך 10 שבועות, לוותה בירידה של 10% במשקל, ירידה בלחץ הדם, עליה ב- HDL, ירידה בקצב המטבולי וירידה בגורמים פיברינוליטיים.

תפריט דל-קלוריות ומערכת החיסון אחד השינויים המושפעים מגיל בנושא תפקוד חיסוני הוא חוסר איזון בין תפקוד נוגד זיהום ותפקוד מעודד דלקת. מצד אחד יכולת ההתמודדות עם זיהומים ומחלות ממאירות פוחתת, ומצד שני הולכים וגוברים תהליכים דלקתיים (דלקות פרקים למשל). תהליכים דלקתיים משפיעים הן על התפקוד והן על תהליכי ההזדקנות. התהליך הדלקתי מווסת ע"י מאזן בין ציטוקינים מעודדי דלקת הכוללים CRP, TNF-α, nuclear transcription factor, KB, IL1, IL6, IL12, IL18, IFNg וציטוקינים נוגדי דלקת הכולליםGFb, IL2, IL4, IL10, IL13, IFNa . חוסר האיזון בין מצבים מעודדי ונוגדי דלקת משחק תפקיד מפתח בהתפתחות תחלואה. מצד אחד תת-תזונה יגרום לירידה בתפקוד החיסוני הספציפי והבלתי ספציפי, ומצד שני תת-תזונה מבוקרת תפחית מצבים מעודדי דלקת. CR מראה בבע"ח הפחתה בשינויים בתפקוד החיסוני הנובעים מהגיל. בניסויים שנעשו נבדקה התגובה החיסונית לחומרים מיטוגניים, כלומר עד כמה מעוררים חומרים אלו פרוליפרציה של תאי T? רוב המחקרים מראים כי CR מפחיתה את פגיעת הגיל בתגובה החיסונית ומביאה לעליה בתפקוד החיסוני הנעה בין 35%-450%. בנסוי שנערך ע"י Pahlavani ושות' (20) הישוו את התגובה החיסונית בין עכברים שאכלו לפי רצונם לבין עכברים הניזונים מתפריט CR לאחר גירוי בחומר מיטוגני. נמדדה התגובה הפרוליפרטיבית של תאי T וכן נמדד היצור של אינטרלוקין 2 (IL2) . לאחר 5 או 12חודשים לא נראה הבדל בין הקבוצות. לעומת זאת לאחר 21 ו- 28 חודשים נראה הבדל הן בתגובה הפרוליפרטיבית והן ביצור IL2. רמת ההשפעה על יצור IL2 היתה ברמת הגן, כלומר CR עודד סינתזת 2IL (נוגד דלקת) ע"י שיפעול גנטי. בקרב נשים שהשתתפו במחקר האחיות נמצא שבקרב נשים הצורכות תפריט "בריא", הכולל צריכה גבוהה של פירות וירקות, קטניות, דגים, עוף ודגנים מלאים, נמצאו רמות נמוכות יותר של מדדי דלקת הכוללים CRP ו- IL6 (21). נשים שהשתייכו לקבוצת התזונה ה"בריאה" היו בעלות משקל נמוך יותר ולמעשה צרכו תפריט הקרוב לתפריט דל-קלוריות מבוקר, בקרב אלו נראתה ירידה ברמות מדדי דלקת ביחס לנשים שצרכו תפריט מערבי רגיל.

הגבלה קלורית ומחלות לב טרשת עורקים מוכרת כיום כמחלה דלקתית המתחילה בחוסר תפקוד של האנדותל כתוצאה מגורמים שונים כולל LDL מחומצן, נוכחות רדיקלים חופשיים, יתר לחץ דם, סוכרת ורמות גבוהות של הומוציסטאין. הפגיעה באנדותל יוצרת מצבים מעודדי קרישה ע"י הפרשה של ציטוקינים וגורמי גדילה. כתוצאה מכך מתחילה נדידה של לימפוציטים ומאקרופגים וכן תאי שריר חלק. כלומר לגורמי הסיכון הקלאסיים הכוללים שומנים, ליפופרוטאינים, יתר לחץ דם וסוכרת מתווספים גם גורמים הומאוסטטיים, CRP והומוציסטאין. CR מקטינה יתר לחץ דם בקרב אוכלוסיה שמנה22) ) וכן מקטינה נוראפינפרין, והפרשה של קטכולאמינים גם בשמנים וגם באנשים ללא עודף משקל. CR משפרת את התפקוד האנדותליאלי כנראה דרך הפחתה ברמות ROS וכן דרך הפחתה של סמני דלקת כגון CRP, IL6 ו- plasminogen activator inhibitor type 1 במטופלים שמנים וללא עודף משקל (23). לעומת זאת רמות הומוציסטאין עלו, מה שאומר כנראה שכדאי לשלב תוספי ויטמינים בתפריט מצומצם קלורית.

תפריט דל-קלוריות ותהליכי חימצון קיימות יותר ויותר עדויות לכך שתהליך ההזדקנות הוא תוצאה של נזק חימצוני מצטבר של מאקרומולקולות כגון חלבונים, שומנים ו- DNA. צמצום קלורי מבוקר(CR) מפחית הן את תהליכי החימצון והן את הנזק הנגרם כתוצאה מתהליכי החימצון (6). הקשר בין CR לסטרס חימצוני נתמך ע"י מספר אבחנות: 1. אורך החיים הוא בקורלציה הפוכה עם הקצב המטבולי בחיות רבות. הקצב המטבולי נמצא קשור ישירות לכמות החמצן הפעיל המיוצר Reactive Oxygen Species ROS. 2. בטוי יתר של אנזימים נוגדי חימצון או אקטיבציה של מנגנוני הגנה כנגד סטרס חימצוני מפחית תהליכי הזדקנות ומאריך את החיים. 3. CR מפחיתה את הסטרס החימצוני ביצורים רבים כולל יונקים. 4. שנוי הרכב שומני ממברנות התאים, אשר עשוי להפחית את חימצונם. מטבוליזם האנרגיה ה"נורמלי" מערב יצור של ROS. לכן תפריט CR אשר מפחית את הקצב המטבולי מפחית גם את יצור החמצן, וכך את יצור ה- ROS וכך מאריך את החיים. בנוסף מייעל תפריט CR את ניטרולו של ה- ROS. לדוגמא זבוב טרנסגני אשר מבטא בטוי יתר של superoxide dismutase ו- catalase הוא בעל חיים ארוכים ב- 30% מזבובים שאינם טרנסגניים וזאת עקב מיעוט נזק חימצוני לחלבונים מחד ודחית ההידרדרות הפיזית מאידך. בקרב בני מאה ומעלה באוכלוסית אוקינאווה נראתה רמה נמוכה יותר של חימצון שומנים בהשוואה לאוכלוסיה שלא האריכה חיים. בנוסף בתהליכי ירידה במשקל חלה ירידה בתהליכי חימצון ובמטבוליטים שלהם. ROS משפיע גם על נזקים ל- DNA. הנזק ל-DNA נובע מיצור ROS ע"י מטבוליזם של אנרגיה ולכן CR מפחית נזק לחלבון, שומן ו-DNA בבע"ח. בבני-אדם כדאי יהיה לבדוק את ההשפעה של CR על מרכיבים אלו. יותר ויותר עדויות מצטברות בשנים האחרונות המצביעות על כך שסטרס חימצוני קשור בהתפתחות מחלות כגון פרקינסון (24), אלצהיימר, מחלות לב ומחלות אחרות (25). בבע"ח רקמות כגון רקמת המוח והלב הן רקמות בעלות רגישות לנזק חימצוני. נראה לכן שסטרס חימצוני הוא בעל השפעה נסיבתית על מחלות הקשורות בהזדקנות, כך, ההשפעה של צמצום קלורי על הירידה בסטרס החימצוני עשויה להשפיע גם על אריכות החיים בבני-אדם. צמצום קלורי מבוקר גורם לשינוי בהרכב שומני ממברנות התאים. ממצא זה דווח לראשונה ע"י חוקר בשם Yu וחב' (26) והוא מסביר את העמידות לנזק החימצוני עם העליה בגיל. CR משרה יחס נמוך יותר בין חומצות שומן בלתי רוויות לרוויות ובעיקר מעלה את כמות חומצה לינולאית (18:2) ולינולנית (18:3) ומפחיתה את הרמות של חומצה ארכידונית (20:4), חומצה דוקוזאפנטונאית (22:5) ודוקוזאהקסנואית (22:6), חומצות המכילות קשרים כפולים מרובים ולכן נוטות להתחמצן ביתר קלות. ממצאים אלו נראו במספר רקמות כולל רקמת שומן ותכול בחולדות. שינויים אלו הם בניגוד לשינויי הגיל הכוללים עליה בתכולת חומצות שומן רב-בלתי רוויות ארוכות שרשרת, וירידה ברמות חומצות שומן לינולאית ולינולנית.

סטרס חימצוני הוא בעל השפעה נסיבתית על מחלות הקשורות בהזדקנות. בבע"ח רקמות כגון רקמת המוח והלב הן רקמות בעלות רגישות לנזק חימצוני. יותר ויותר עדויות מצטברות בשנים האחרונות המצביעות על כך שסטרס חימצוני קשור בהתפתחות פרקינסון, אלצהיימר ומחלות לב.

תפריט דל-קלוריות מבוקר והמערכת הנוירואנדוקרינית במודלים בחולדות נראו שינויים נוירואנדוקריניים כתוצאה של CR. שינויים דומים נראו גם בבני אדם. שינויים אלו כוללים ירידה ב- Triiodothyronine, עליה בהפרשת קורטיזול וירידה בתפקוד בלוטות. המחשבה היא שהמערכת הנוירואנדוקרינית היא זו שבעצם מווסתת את הפעילות מונעת ההזדקנות של (27-29) CR. אחד החומרים שמשחקים תפקיד מרכזי בתהליכים אלו הוא הלפטין, אשר רמתו בדם פוחתת כאשר פוחתת רקמת השומן בגוף. כנראה שגם להורמון הגדילה (GH) ולגורם גדילה תלוי אינסולין (IGF-I) תפקיד בויסות ההשפעה של CR על אריכות חיים. במחקרים בעכברים הראו ששינויים בהפרשת גורמי גדילה דוחים הזדקנות ומאריכים חיים. בבני אדם באוכלוסיית הפיגמי החיה בפיליפינים נמצאו רמות נמוכות של I-IGF בהשוואה לאוכלוסיית הפיליפינים הכללית, אולם לא ברור אם אוכלוסיה זו מאריכה חיים. קיימת סבירות גבוהה כי יש השפעה של CR על מסלולים נוירואנדוקריניים. לצורך הבנה של מנגנונים אלו יש צורך במחקרים נוספים.

סיכום והמלצות מעשיות המעבר לתזונה דלת קלוריות אך מבוקרת בבני אדם היא אתגר העומד בפני עובדי בריאות הציבור נוכח העליה באפידמיית ההשמנה, אליה נלווית מחלת הסוכרת על עלויותיה וסיבוכיה. מציאת דרכים לתמיכה בשנוי זה תשפר הן את אריכות החיים ובעיקר את איכותם. כפי שתואר במאמר זה תזונה מבוקרת קלורית מפחיתה תהליכי דלקת, טרשת עורקים, מחלות לב, סוכרת יתר לחץ דם, אלצהיימר ופרקינסון. לאדם המערבי קשה לאמץ את התזונה היפנית בהיותה תזונה בעלת מרכיבי מזון בעלי נגישות נמוכה לאוכלוסיה מערבית וטעמים שקשה לאוכלוסיה מערבית לקבל. לכן יש למצוא תפריטי תזונה "בריאים", בעלי תכולה קלורית נמוכה באופן מבוקר אשר יתאימו לאוכלוסיה מערבית. כמו כן יש לפתח דרכים ליצירת שינויים התנהגותיים ושיטות לתמיכה באוכלוסיה להתמדה בכיוונים אלו.

References: 1. Willett WC, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH. Weight, weight change, and coronary heart disease in women. Risk within the 'normal' weight range. JAMA, 1995; 273(6):461-5. 2. Klein S, Sheard NF, Pi-Sunyer X, Daly A, Wylie-Rosett J, Kulkarni K, Clark NG. Weight management through lifestyle modification for the prevention and management of type 2 diabetes: rationale and strategies. A statement of the American Diabetes Association, the North American Association for the Study of Obesity, and the American Society for Clinical Nutrition. Am J Clin Nutr. 2004 Aug;80;:257-63. 3. Kagawa Y. Impact of westernization on the nutrition of Japanese: changes in physique, cancer, longevity and centenarians. Prev Med. 1978;7:205–17. 4. Mizushima S, Yapori Y. Nutritional improvement, cardiovascular diseases and longevity in Japan. Nutr Health. 1992;8:97–105. 5. McCay CM, Crowel MF, Maynard LA. The effect of retarded growth upon the length of the life span and upon the ultimate body size. J Nutr. 1935;10:63–79. 6. Heilbronn LK, Ravussin E. Calorie restriction and aging: review of the literature and implications for studies in humans. Am J Clin Nutr. 2003;78:361-9. 7. Sacher GA. Life table modifications and life prolongation. In: Hayflick L, ed. Handbook of the biology of aging. New York: Van Nostrand Reinold, 1977:582–638. 8. Sacher GA, Duffy PH. Genetic relation of life span to metabolic rate for inbred mouse strains and their hybrids. Fed Proc. 1979;38:184–8. 9. Roth GS, Mattison JA, Ottinger MA, Chachich ME, Lane MA, Ingram DK.Aging in rhesus monkeys: relevance to human health interventions. Science. 2004 Sep 3;305:1423-6. 10. Weindruch R, Sohal RS.Seminars in medicine of the Beth Israel Deaconess Medical Center. Caloric intake and aging. N Engl J Med. 1997;337:986-94. 11. Chandra RK. Impact of nutritional status and nutrient supplements on immune responses and incidence of infection in older individuals. Ageing Res Rev. 2004 Jan;3(1):91-104. 12. Weindruch R, Walford RL, Fligiel S, Guthrie D. The retardation of aging by dietary restriction in mice: longevity, cancer, immunity and lifetime energy intake. J Nutr. 1986;116:641-54. 13. Harrison DE, Archer JR, Astle CM. Effects of food restriction on aging: separation of food intake and adiposity. Proc Natl Acad Sci USA. 1984;81:1835-8. 14. Ingram DK, Cutler RG, Weindruch R, et al. Dietary restriction and aging: the initiation of a primate study. J Gerontol. 1990;45:B148-B163. 15. Kemnitz JW, Weindruch R, Roecker EB, Crawford K, Kaufman PL, Ershler WB. Dietary restriction of adult male rhesus monkeys: design, methodology, and preliminary findings from the first year of study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1993;48:B17-B26. 16. Hansen BC, Ortmeyer HK, Bodkin NL. Prevention of obesity in middle-aged monkeys: food intake during body weight clamp. Obes Res. 1995;3:Suppl 2:199S-204S. 17. Cefalu WT, Wagner JD, Wang ZQ, et al. A study of caloric restriction and cardiovascular aging in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis): a potential model for aging research. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1997;52:B10-B19. 18. Kemnitz JW, Roecker EB, Weindruch R, Elson DF, Baum ST, Bergman RN. Dietary restriction increases insulin sensitivity and lowers blood glucose in rhesus monkeys. Am J Physiol. 1994;266:E540-E547. 19. Lane MA, Baer DJ, Rumpler WV, et al. Calorie restriction lowers body temperature in rhesus monkeys, consistent with a postulated anti-aging mechanism in rodents. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:4159-64. 20. Pahlavani MA. Influence of caloric restriction on aging immune system. J Nutr Health Aging. 2004;8(1):38-47. 21. Lopez-Garcia E, Schulze MB, Fung TT, Meigs JB, Rifai N, Manson JE, Hu FB. Major dietary patterns are related to plasma concentrations of markers of inflammation and endothelial dysfunction. Am J Clin Nutr. 2004 Oct;80(4):1029-35. 22. Apfelbaum M. Adaptation to changes in caloric intake. Prog Food Nutr Sci. 1978;2:543–59. 23. Velthuis-te Wierik EJ, Meijer P, Kluft C, van den Berg H. Beneficial effect of a moderately energy-restricted diet on fibrinolytic factors in non-obese men. Metabolism. 1995;44:1548–52. 24. Beal MF. Mitochondria, free radicals, and neurodegeneration. Curr Opin Neurobiol. 1996;6:661-6. 25. Romero-Alvira D, Roche E, Placer L. Cardiomyopathies and oxidative stress. Med Hypotheses. 1996;47:137-44. 26. Laganiere S, Yu BP. Anti-lipoperoxidation action of food restriction. Biochem Biophys Res Commun. 1987;145:1185-91. 27. Shimokawa I, Higami Y. Leptin and anti-aging action of caloric restriction. J Nutr Health Aging. 2001;5:43–8. 28. Roti E, Minelli R, Salvi M. Thyroid hormone metabolism in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24(suppl):S113–5. 29. Fichter MM, Pirke KM, Holsboer F. Weight loss causes neuroendocrine disturbances: experimental study in healthy starving subjects. Psychiatry Res. 1986;17:61–72.