נגישות

גיליון 18 – מערכת העיכול, מאי 06

מערכת העיכול - איבר אנדוקריני

ד"ר גבריאלה ליברמן-סגל
 
למערכת העיכול תפקיד מרכזי בוויסות מאזן האנרגיה. זאת, באמצעות הפרשה של שורה של הורמונים בעלי השפעה על תיאבון, קצב התרוקנות הקיבה וקצב חילוף החומרים. הורמוני מערכת העיכול, בנוסף לתרומתם להבנה שלנו את הפיזיולוגיה של מאזן האנרגיה, גם טומנים בחובם פוטנציאל טיפולי לא מבוטל.
הבנה עמוקה יותר של הקשר בין מערכת העיכול למאזן אנרגיה תתרום בודאי להתפתחותם של טיפולים חדשים, אשר יסייעו להשתלט על המגיפה, הקשה כל כך לריסון, הנקראת השמנת יתר.

 
מערכת העיכול אשר מהווה את "שער הכניסה" של מזון לגופנו, ואחראית על עיכולו וספיגתו, איננה פאסיבית בתהליך הנ"ל, ומסתבר שיש לה הרבה מה להגיד באשר לתזמון האכילה, כמות המזון הנצרכת, תחושות של רעב ושובע וקצב חילוף חומרים. על מנת לבצע תפקידים אילו, משתמשת מערכת העיכול במסלולים עצביים ואנדוקריניים על מנת לתקשר עם מרכזים שונים במח ובגזע המח. תכונות אלה של מערכת העיכול מאפשרות לה להשפיע באופן ישיר על המשקל, ומקנות לה תפקיד מרכזי בשליטה על מאזן האנרגיה. בשנים האחרונות חלה עליה משמעותית בשכיחות של השמנת יתר בעולם, אך עדיין לגופו של אדם ספציפי, נשמר מאזן אנרגיה מסוים, האחראי לכך שלמרות שאנו אוכלים בתדירות משתנה וצורכים כמות משתנה של מזון בין ארוחה לארוחה, נשמר מתאם בין האנרגיה הנכנסת לגוף לזאת היוצאת ממנה, ומשקל הגוף נשאר פחות או יותר קבוע. מכאן, שקיים וויסות הן של מספר הארוחות והן של כמות האוכל הנצרך בהן ברגע נתון. איך מתבצע הוויסות הזה ומהי תרומתה של מערכת העיכול לכך?
השליטה על משקל הגוף מתבצעת באמצעות מערכת של סיגנלים פריפריים, אשר מעבירים אינפורמציה למערכת העצבים המרכזית לגבי מצב מאזן האנרגיה (כגון ההורמון לפטין המופרש מתא השומן ואינסולין המופרש מן הלבלב, אשר מהווים סיגנל למאזן אנרגיה חיובי וגורמים לדיכוי תאבון). סיגנלים פריפריים  נוספים באים ממערכת העיכול ועליהם נדון בהרחבה. על סמך הסיגנלים הללו מפרישה מערכת העצבים המרכזית חומרים המשפיעים על תיאבון ועל קצב חילוף החומרים, אותם נהוג לחלק לחומרים אורקסיגניים (מעוררי תאבון, אשר גם מורידים קצב מטאבולי) כמו Neuropeptide Y (NPY) ו-Agouti related peptide (AgRP) ולחומרים אנורקסיגניים (מדכאי תיאבון אשר מעלים קצב מטאבולי) כגון Proopiomelanocortin (POMC) עם הנגזרת שלו αMSH ו- Cocaine and amphetamine regulated transcript (CART). הללו מופרשים מההיפותלמוס שבמח, מגרעין הנקרא Arcuate nucleus. בשנים האחרונות הסתבר שגם לגזע המח תפקיד פעיל ברגולציה של מאזן האנרגיה ושגם אליו מגיעים סיגנלים מרקמות פריפריות. באיזור זה נעשה וויסות של אכילה קצרת טווח. לגרעין הנקרא nucleus tractus solitarius (NTS) מגיעים אותות מעצב הואגוס ואילו ל-area postrema מגיעים אותות דרך זרם הדם כגון glucagons like peptide 1 (GLP-1) עליו יפורט בהמשך. נסיונות בעכברים הראו כי כאשר מנתקים את ההיפותלמוס מגזע המח, יכול גזע המח להמשיך ולווסת את מאזן האנרגיה באמצעות האותות הפריפריים המגיעים אליו, ללא תלות במרכזים הגבוהים יותר של מערכת העצבים (1).
מערכת העיכול מטעמה, מפרישה שורה של הורמונים מהקיבה, תריסריון, מעי ולבלב, אשר תפקידם להשפיע על תדירות צריכת המזון ועל כמות המזון שתאכל בארוחה נתונה (איור 1):
 
איור 1: מסלולי התקשורת בין הורמונים למערכת העצבים

Wynne K et al. J Endocrinol 2005;184(2):291-82
 
גהרלין (Ghrelin)
זהו הורמון המופרש מהקיבה ומעורר את הצורך לאכול (2). בנוסף, ההורמון מעלה את תנועתיות הקיבה ומאיץ את התרוקנותה (3). רמתו עולה בזמן צום ויורדת לאחר אכילה (4). הירידה ברמת ההורמון לאחר האוכל איננה קשורה למתיחת דופן הקיבה, אלא לנוכחות של מזון בתוכה, בעיקר גלוקוז (5). עלייה ברמת ההורמון לפני האוכל אינה באה בעקבות "ציפייה" למזון המתרחשת לאחר ראייתו או הרחתו, אלא מהווה את האירוע הראשוני בשרשרת הגירוי לאכילה: תחילה עולה רמת ההורמון ובעקבותיה מופיעה תחושת רעב ( 6).  מתן כרוני של גהרלין לעכברים גורם לעליה בצריכת המזון שלהם ולאורך זמן מביא לעליה במשקלם (7). באופן פרדוקסלי, בני אדם הסובלים מהשמנת יתר הינם בעלי רמות נמוכות של גהרלין, אך יש אצלם כשל ביכולת דיכוי רמת ההורמון לאחר האוכל, דבר היכול לתרום להשמנה (8,9). תוארו מספר מוטציות בגן לגהרלין באנשים עם השמנת יתר, אך הקשר בין המוטציות הללו לבין ההשמנה אצל אותם אנשים טרם הוכחה סופית (10,11). ישנם דיווחים על ירידה ברמת גהרלין לאחר ניתוח מעקף קיבה (gastric bypass) וישנם ניסיונות לייחס לכך חלק מההצלחה של הניתוחים הללו (4). מעניינת ומבלבלת היא העובדה שעכברים חסרי גהרלין אינם מראים פנוטיפ כלשהו והם בעלי משקל וצורת אכילה תקינים.  לאחרונה נתגלה הורמון נוסף המתבטא יחד עם גהרלין על גבי אותו הגן הנקרא אובסטטין (obestatin) אשר הוא בעל פעילות הפוכה לזו של גהרלין אשר אולי מסבירה את העדר הפנוטיפ בעכברים החסרים את שניהם (12).
 
משפחת ה-pancreatic polypeptides
זוהי משפחה הכוללת שלושה פפטידים (שניים מתוכם מתבטאים במערכת העיכול), אשר הם בעלי חשיבות במאזן אנרגיה: NPY, אותו נוירופפטיד המופרש בהיפותלמוס וגורם שם להגברת תיאבון, polypeptideYY (PYY), המופרש מהמעי וגורם לדיכוי תיאבון ו-pancreatic polypeptide (PP), המופרש מהלבלב וגורם אף הוא לדיכוי תיאבון.
 
Polypeptide YY (PYY)
הנגזרת השכיחה של פפטיד זה, PYY3-36 מתבטאת בעיקר במעי הגס ורמתו עולה לאחר האוכל (13,14). העובדה שרמתו עולה בדם עוד בטרם מגיע האוכל למעי הגס מרמזת על כך שקיימים מנגנונים עצביים (ולא מכאניים) המתווכים את הפרשתו. עליה נוספת ברמת הפפטיד מתרחשת כאשר מגיע האוכל למעי הגס, המלווה בהרגשת שובע.  PYY3-36מגיע באמצעות זרם הדם להיפותלמוס שבמח, שם נקשר לרצפטור האינהיביטורי Y2, אשר הפעלתו גורמת לדיכוי בהפרשת הפפטיד האורקסיגני NPY. עכברים אשר להם חסר ברצפטור Y2 הינם עמידים לאפקט של PYY3-36 על דיכוי תאבון (14,15). כאשר ניתן הפפטיד למתנדבים לפני ארוחה, הם צרכו ב-30% פחות קלוריות מאשר כאשר ניתן להם פלסבו. לאנשים עם השמנת יתר יש רמה נמוכה של PYY בצום ועליה קטנה יחסית ברמתו לאחר האוכל ביחס לאנשים רזים (16), כך שיתכן שרמות נמוכות של PYY מסבירות אספקטים מסוימים של השמנה. תומכת בהנחה זו העובדה שלאחרונה נתגלתה מוטציה בגן ל- PYY בעקבותיה נוצר פפטיד לא תקין, באנשים עם השמנת יתר קיצונית (17).
 
Pancreatic Polypeptide (PP)
זהו הורמון המופרש מהלבלב (18) וגורם לדיכוי תאבון. רמתו נמוכה בצום ועולה במשך תהליך העיכול (19,20). עכברים המבטאים בעודף פפטיד זה, אוכלים פחות והם בעלי משקל גוף נמוך (21). לעומת זאת, מתן של PP מוריד תצרוכת מזון הן בעכברים והן בבני אדם.
 
GLP-1
הגן preproglucagon מהווה בסיס ליצירת שני חלבונים בעלי תפקיד חשוב בדיכוי תאבון: GLP-1 ואוקסינטומודולין.
GLP-1 הינו פפטיד המהווה נגזרת של preproglucagon. צורתו הפעילה הינה GLP-17-36 amide, והוא מתבטא במח ובמעי. רמתו עולה לאחר האוכל והוא גורם, בנוסף לדיכוי תאבון, לעיכוב בהתרוקנות הקיבה, ירידה בהפרשת גלוקגון ועליה בהפרשת אינסולין מהלבלב. לאחרונה נמצא שיש ביכולתו של GLP-1 להביא לשיפור בתפקודו של הלבלב ובעקבותיו לעליה בהפרשת אינסולין (22,23). GLP-1 פועל באמצעות הרצפטור שלו המתבטא באזורים שונים במח, בעיקר באיזור גזע המח ובהיפותלמוס. מתן זריקה פריפרית של GLP-1 לפני ארוחות באנשים שמנים גרם לירידה של כ- 15% בצריכה הקלורית, ואף הביא לירידה מסוימת במשקל (24). ניסיונות לפתח תרופה על בסיס GLP-1 לטיפול בסוכרת ועודף משקל נתקלו בקשיים רבים, מאחר והחומר מתפרק בגוף במהירות על ידי האנזים dipeptidyl peptidase IV. לאחרונה פותחו מספר אנלוגים עמידים לפירוק זה, אשר מיועדים לטיפול המוכר והבעייתי של השמנה המלווה בסוכרת. אחד מן האנלוגים הללו נקרא Exenatide, אשר מופק מרוק של לטאה בשם Gila monster, ויש ביכולתו להביא לשיפור בפרמטרים של סוכרת, תוך השראת ירידה במשקל (25).
 
Oxynthomodulin (Oxn)
זהו פפטיד המתבטא הן במעי הדק והן במח, וכמו GLP-1, גם הוא נגזרת של preproglucagon. טרם תואר רצפטור ספציפי ל-Oxy אך ידוע שיש ביכולתו להיקשר ולהפעיל את ה-GLP-1 receptor, אשר ככל הנראה מתווך לפחות חלק מפעולתו (26). הוא מופרש לאחר האוכל בתגובה לנוכחות מזון המכיל חומצות שומן חופשיות ופחמימות בחלל המעי, ומביא לדיכוי תאבון. מתן Oxn למתנדבים לפני ארוחה הביא לירידה של 19.3% בתצרוכת הקלורית בארוחה נתונה והדיכוי בתיאבון נשך למשך 12 שעות לאחר ההזרקה (27).
 
Cholecystokinin (CCK)
הורמון זה מיוצר בתריסריון ובמעי הדק ומופרש בתגובה לנוכחות מזון בחלל המעי. הוא משרה תחושת שובע בשני מנגנונים דרך קישור לרצפטור CCK1: א. דיכוי ישיר של תאבון ע"י קישור לרצפטור היושב על עצבים וגאליים בגזע המח  ב. האטה בקצב ריקון הקיבה ע"י קישור לרצפטור בפילורוס של הקיבה. ניתוק עצב הואגוס (vagotomy) מוריד את האפקט של CCK על דיכוי תאבון (28). מתן CCK לבני אדם מוריד את צריכת המזון ומביא לסיום מוקדם יותר של הארוחה (29) ומתן של אנטגוניסט לרצפטור  CCK1 מעלה תצרוכת קלורית (30).
 
סיכום והשלכות טיפוליות
ראינו כאן שלמערכת העיכול תפקיד מרכזי בוויסות מאזן האנרגיה. היא עושה זאת ע"י הפרשה של שורה של הורמונים בעלי השפעה על תאבון, קצב התרוקנות הקיבה וקצב חילוף החומרים, ונראה שרשימה זו הולכת וגדלה במהירות, עם גילויים של פפטידים חדשים. הורמוני מערכת העיכול, בנוסף לתרומתם להבנה שלנו את הפיזיולוגיה של מאזן האנרגיה, גם טומנים בחובם פוטנציאל טיפולי לא מבוטל. Exenatide, אותו אנאלוג של GLP-1, הידוע בשמו המסחרי Byetta, כבר נמצא בשימוש בארה"ב ואנאלוג של PYY אשר יינתן בהזלפה נזאלית, נמצא בשלבי פיתוח מתקדמים. ניתוחי קיצור הקיבה (gastric bypass), הידועים ביעילותם הרבה בהורדת משקל, אינם עושים זאת באמצעות חסימה מכנית  של מעבר המזון כפי שחשבו בעבר, אלא משפיעים באופן ישיר על הורמוני המעיים כחלק ממנגנון ההרזיה. הירידה ברמות הגהרלין ועליה ברמות ה-PYY הנצפות לאחר הניתוחים הללו, לא מן הנמנע תורמות באופן ישיר לאפקט המיטיב שלהם. אחת המחשבות הינה שמנגנון הירידה במשקל קשור לגירוי וגאלי.
הבנה עמוקה יותר של הקשר בין מערכת העיכול למאזן אנרגיה תתרום בודאי להתפתחותם של טיפולים חדשים, אשר יסייעו להשתלט על אותה מגפה, קשה כל כך לריסון, הנקראת השמנת יתר.
 
לידים:
  1. לאחרונה פותחו מספר אנלוגים של GLP-1 העמידים לפירוק, אשר מיועדים לטיפול המוכר והבעייתי של השמנה המלווה בסוכרת. אחד מן האנלוגים הללו מופק מרוק של לטאה בשם Gila monster, ויש ביכולתו להביא לשיפור בפרמטרים של סוכרת, תוך השראת ירידה במשקל
  2. ניתוחי קיצור הקיבה (gastric bypass), הידועים ביעילותם הרבה בהורדת משקל, אינם עושים זאת באמצעות חסימה מכנית  של מעבר המזון כפי שחשבו בעבר, אלא משפיעים באופן ישיר על הורמוני המעיים כחלק ממנגנון ההרזיה. הירידה ברמות הגהרלין ועליה ברמות ה-PYY הנצפות לאחר הניתוחים הללו, לא מן הנמנע תורמות באופן ישיר לאפקט המיטיב שלהם.
References:
  1. Grill HJ, Smith GP. Cholecystokinin decreases sucrose intake in chronic decerebrate rats. Am J Physiol 1988;254 (6 Pt 2): R853-56.
  2. Wren AM, Seal LJ. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5992.
  3. Masuda Y, Tanaka T. Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats. Biochem Biophys Res Commun 2000;276:905-8.
  4. Cummings DE, Weigle DS. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N Engl J Med 2002;346:1623-30.
  5. Tschop M, Smiley DL. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature 2000;407:908-13.
  6. Cummings DE, Frayo RS. Plasma ghrelin levels and hunger scores in humans initiating meals voluntarily without time- and food-related cues. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E297.
  7. Wren AM, Small CJ. Ghrelin causes hyperphagia and obesity in rats. Diabetes 2001;50:2540-7.
  8. Shiiya T, Nakazato M. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:240-4.
  9. English PJ, Ghatei MA. Food fails to suppress ghrelin levels in obese humans. J Clin Endocrinol Metab 2002;876:2984.
  10. Wang HJ, Geller F. Ghrelin receptor gene: identification of several sequence variants in extremely obese children and adolescents, healthy normal-weight and underweight students, and children with short normal stature. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5992.
  11. Hinney A, Hoch A. Ghrelin gene: identification of missense variants and a frameshift mutation in extremely obese children and adolescents and healthy normal weight students. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2716.
  12. Zhang JV, Ren PG. Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake. Science 2005;310:996-9.
  13. Adrian TE, Ferri GL. Human distribution and release of a putative new gut hormone, peptide YY. Gastroenterology 1985;89:1070-7.
  14. Batterham RL, Cowley MA. Gut homone PYY(3-36) physiologically inhibits food intake. Nature 2002;418:650-4.
  15. Batterham RL, Bloom SR. The gut hormone peptide YY regulates appetite. Ann NY Acad Sci 2003;994:162-8.
  16. Batterham RL, Cohen MA. Inhibition of food intake in obese children by peptide YY3-36. N Engl J Med 2003;349:941-48.
  17. Ahituv N, Kavaskar N. A PYY Q62P variant linked to human obesity. Hum Mol Genet 2006;15:387-91.
  18. Katsuura G, Asakawa A. Roles of pancreatic polypeptide in regulation of food intake. Peptides 2002;23:323-9.
  19. Adrian TE, Besterman HS. Mechanism of pancreatic polypeptide release in man. Lancet 1977;1:161-3.
  20. Adrian TE, Bloom SR. Distribution and release of human pancreatic polypeptide. Gut 1976;17:940-4.
  21. Ueno N, Inui A. Decreased food intake and body weight in pancreatic polypeptide-overexpressing mice. Gastroenterology 1999;117:1427-32.
  22. Kreymann B, Williams G. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet 1987;22:1300-4.
  23. Tourrel C, Bailbe D. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 stimulate beta-cell neogenesis in streptozotocin-treated newborn rats resulting in persistently improved glucose homeostasis at adult age. Diabetes 2001;50:1562-70.
  24. Naslund E. Prandial subcutaneous injections of GLP-1 cause weight loss in obese human subjects. Br J Nutr 2004;91:439-46.
  25. Tourrel C, Bailbe D. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 stimulate beta-cell neogenesis in streptozotocin-treated newborn rats resulting in persistently improved glucose homeostasis at adult age. Diabetes 2001;50:1562-70.
  26. Heine RJ, Van Gaal LF. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143:559-69.
  27. Cohen MA, Ellis SM. Oxynthomodulin suppresses appetite and reduces food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4696-701.
  28. Matzinger D, Degan L. The role of long chain fatty acids in regulating food intake and cholecystokinin release in humans. Gut 2000;46:688-93.
  29. McLaughlin J, Luca MG. Fatty acid chain length determines cholecystokinin secretion and effect on human gastric motility. Gatroenterology 1999;116:46-53.
  30. Mesquita MA, Thompson DG. Effect of cholecystokinin-A receptor blockade on lipid-induced gastric relaxation in humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1997;273:G118-G123.