נגישות

גיליון 18 – מערכת העיכול, מאי 06

פרוביוטיקה ופיטוביוטקיה כטיפול משלים בהליקובקטר פילורי

לימור בן חיים B.Sc, דיאטנית קלינית, היחידה לתזונה ודיאטה, מרכז רפואי ת"א ושירותי בריאות כללית
הגורם העיקרי להתפתחות גסטריטיס כרונית, מחלות כיביות בקיבה ואף סרטן הקיבה הוא החיידק הליקובקטר פילורי, המגיב ביעילות לאנטיביוטיקה.
פרוביוטיקה  ופיטוביוטיקה יכולות להיום להיות אסטרטגיה נוספת משלימה לטיפול האנטיביוטי, וכן למניעה ולהפחתת תופעות הלוואי.
בשנים האחרונות נמצא קשר בין החיידק הליקובקטר פילורי להתפתחות דלקות בקיבה, המעלות את הסיכון למחלות כיביות ולסרטן קיבה. כמו כן נחקרו המנגנונים המאפשרים לחיידק זה יכולת ייחודית לשרוד בתנאי הקיבה החומציים.
הליקובקטר פילורי - סיכון למחלות כיביות
הליקובקטר פילורי הינו חיידק גרם שלילי  דמוי ספירלה והינו ייחודי באוכלוסיית החיידקים במערכת העיכול, שכן הוא מאכלס בדרך כלל רק את הקיבה והתריסריון. כמו כן הינו זן יחיד ובעל תכונות קבועות. שכיחות ההדבקה בהליקובקטר פילורי הינה בהתאמה למצב סוציואקונומי וגיל. בקרב מבוגרים הינה : 80% בארצות מתפתחות ו- 20% - 50% במדינות מתועשות (1).
מנגנוני הישרדות בקיבה
הגילוי המדעי לגבי  העובדה שחיידק זה הינו  גורם מדבק האחראי על התפתחות כיבי קיבה גרם למהפך בהבנת המיקרוביולוגיה והפתולוגיה של הקיבה האנושית. לפני כן חשבו: " אין חומצה אין כיב", דבר ששימש לבניית הפרדיגמה הרפואית: כיב מתרחש כאשר עודף חומצה פוגע במוקזות הקיבה. מטרת הטיפול היתה לפיכך, להפחית או לנטרל חומציות זו.
לחיידק זה התאמה ייחודית לגדילה בתנאי הקיבה החומציים, שבעבר חשבו שאינם מאפשרים כלל  צמיחה חיידקית. ל- HP אסטרטגיה ייחודית המאפשרת לו לשרוד בתנאי הקיבה: מבנה מורפולוגי, יצירת מיקרו-סביבה, חיקוי מולקולרי, וגיוון גנטי בזני החיידק.
מבנה מורפולוגי
לחיידק מבנה מורפולוגי של ספירלה בעלת מבנה דמוי זנב, המאפשר לו לקדוח ולחדור את שכבת המוקוס של הקיבה, עד שהוא מצליח להיצמד לתאי הדופן שבתחתיתה. שם הוא מוגן ממגע ישיר עם חומצת הקיבה.
תמונה 1 : הליקובקטר פילורי – מבנה מורפולוגי

יצירת מיקרו-סביבה
יצירת מיקרו-סביבה שבה החומציות כמעט נייטראלית. הפרשה אנזימתית של אוריאז מאפשרת לו פירוק  אוריאה לאמוניה וביקרבונט, שהינם כידוע חומרים בסיסיים חזקים. התהליך יוצר מעין "ענן" כימי מסביב לחיידק, המנטרל את חומציות הקיבה ומגן בכך על החיידק. תהליך זה של פירוק האוריאה משמש גם כסמן דיאגנוסטי לנוכחות חיידק זה.
חיקוי מולקולארי
החוקרים התקשו להבין מדוע מערכת  החיסון של האדם המודבק אינה יכולה להשמידו, והוא אף מסוגל להישאר במצב הדבקה כל  החיים .מערכת החיסון אכן מפתחת נוגדנים כנגד החיידק ,שכן בדמם של אנשים מודבקים ובמוקוזת הקיבה שלהם נמצאו נוגדנים לחיידק, אך למרות זאת אין השמדת החיידק. הדבר מוסבר באמצעות תופעה מרתקת הקרויה חיקוי מולקולארי. חיידק זה מייצר רכיב כימי על גבי דופן התא שלו הדומה ביותר למולקולות הנוצרות על ידי  תאי דופן הקיבה של המאכסן. הדבר גורם לבלבול אימוני ולעיכוב בתגובה האימונית. אך ההתחזות אינה מושלמת. בהמשך הדבר גורם למערכת החיסונית ליצור כמות רבה ביותר של נוגדנים, אך בלתי יעילים כנגד החיידק. רכיבים אלו מתקשים לחדור את שכבת המוקוס של הקיבה, דבר הגורם ליצירה מוגברת של מקרופאגים וגורמי דלקת. כתוצאה מכך, נוצרת כעין תגובה אוטואימונית שתתפתח תוך מספר ימים לתגובה דלקתית.
 
גיוון גנטי בזני החיידק
קיימים הבדלים  קטנים בין הזנים השונים, דבר המשפיע גם הוא על יכולת החיידק לשרוד. הדבר הביא להבנה מדוע רק אחד מתוך שישה אנשים שנדבקו בחיידק יסבלו מהתפתחות כיבים. רובם לא יסבלו כלל מתסמינים של גסטריטיס כרונית.
הליקובקטר פילורי -  איבחון
תבחין אוריאזה בנשימה
שתיית נוזל המכיל אוריאה מסומנת. לאחר 10 עד 20 דקות משתיית החומר, מתבצע איתור  הפחמן המסומן  שמקורו  בפירוק האוריאה על ידי החיידק בתבחין נשימה. מבחן נשימה חיובי מאבחן  הדבקה על ידי הליקובקטר פילורי HP. כמות הפחמן הרדיואקטיבי  קטנה ביותר וזהה לחשיפה היומית המגיעה לגוף מהסביבה. בדיקה אבחונית זו מקובלת כיום כמהימנה ביותר ועברה ולידציה במחקרים רבים.
 
בדיקת דם לנוכחות נוגדנים להליקובקטר הפילורי
תוצאה חיובית של נוכחות נוגדים להליקובקטר פילורי בדם משמעותה שהנבדק נשא בהווה או בעבר של החיידק . בדיקה זו אינה תקפה במקרה שהנבדק עבר טיפול נגד הליקובקטר בעבר.
 
בדיקה אנדוסקופית
הבדיקה משמשת ללקיחת דגימת רקמה העוברת צביעה, או למבחן אוריאזה מהיר לאיתור החיידק.
הליקובקטר פילורי – טיפול תרופתי
שילוב בין שניים עד שלושה סוגים שונים של אנטיביוטיקה עם תרופות להורדת הפרשת חומציות הקיבה (PPI ) הינן הפרוטוקול המקובל לטיפול בחיידק.
מניתוח מחקרים עולה כי יעילות הטיפול תלויה בהרכב השילוב התרופתי והיא נעה בטווח רחב של בין 24%  ל-  93%. בשימוש בפרוטוקול טיפול משולש עם PPI הצלחת טיפול 80-89%,שילוב של 4 סוגים עם PPI  אפילו  עד 96% , ומומלץ במקרים שיש עמידות לאנטיביוטיקה לאחר הטיפול המשולש. באם הטיפול נכשל אפשר לחזור על שילוב אחר עד פעמיים נוספות. 10%-20% מהמטופלים לא יגיבו לטיפול כזה. חוסר הצלחה מהווה אבחנה לחיידק עמיד לאנטיביוטיקה (2).
בזמן הטיפול ישנם דיווחים על תופעות לוואי שעיקרן גסטרואינטסטינליות כמו: שלשולים, בחילות, הקאות,שינויי טעם בפה ועוד. תופעות אלו מורידות מאוד את ההיענות המטופל לטיפול ולכן גם את הצלחתו. ישנה עליה בתופעות לוואי אצל נשים וכתלות בגיל המטופלים.
פרוביוטיקה והליבוקבטר פילורי
פרוביוטיקה הינה מתן חיידקים חיים הפועלים יחד עם המיקרופלורה ההומנית להשרייה של  השפעות  חיוביות שונות על תפקוד מערכת העיכול. השימוש בפרוביוטיקה בזמן טיפול בהדבקה בהליקובקטר יכול  להיות קשור ביכולת עלייה  בהשמדת החיידק ו/או העלאת הסבילות לתופעות הלוואי, ובכך ההיענות לתופעות הלוואי הנגרמות בעקבות הטיפול האנטיביוטי המקובל כיום למצבים אלו.
סקירת מחקרים בנושא שהתפרסמה ב- 2003 בדקה את התועלת בטיפול פרוביוטי במצבי הדבקה בהליקובקטר (3).
פרוביוטיקה כטיפול בלעדי בהליקובקטר פילורי
מספר מחקרי VITRO IN הראו שלקטובצילים יכולים לעכב ו/או לחסל את חיידקי ההליקובקטר בתרבית, למנוע היצמדות לתאי אפיתל של יונקים ולמנוע שחרור IL-8. במודלים IN VIVO  נמצא כי מתן  פרוביוטיקה קדם טיפולי הביא לירידה משמעותית בדרגת הדלקת.
5 מחקרים מתוך 13 מחקרים קליניים בנושא (180 מטופלים) בהם ניתנה פרוביוטיקה  כטיפול בלעדי, הראו תוצאות מבטיחות. בשלושה מחקרים היתה ירידה משמעותית בקריאות הסמנים במבחן הנשימה, ובשני מחקרים אחרים נמצאה אף בחלק מהמטופלים תוצאה שלילית במבחני נשימה (3). במבחן קליני התערבותי 59 מתנדבים אסימפטומטיים עם אבחנה חיובית להדבקה בהליקובטר קיבלו יוגורט המכיל  107  תערובת של חיידקי לקטובצילוס איצידופילוס  וביפידובקרטריום לקטיס פעמיים ביום לאחר ארוחה במשך 6 שבועות. בדיקת עומס הגידול החיידקי נקבעה באמצעות  תבחין אוריאזה נשימתי שבוצע לפני ואחרי 4 ו- 8 שבועות מתחילת הטיפול. נמצא כי בקבוצת הטיפול  היתה ירידה משמעותית בפעילות אוריאזה לאחר 6 שבועות (p<0.0001). מסקנת המחקר שטיפול קבוע ביוגורט  המכיל חיידקים חיים מסוג לקטובצילוס וביפידובקטריום  הינו יעיל בדיכוי הדבקה בהליקובקטר פילורי בבני אדם (4).
 
פרוביוטיקה כטיפול משלים בהליבוקבטר פילורי
ב-7 מחקרים (682 מטופלים) הוספה פרוביוטיקה לטיפול השמרני המקובל באנטיביוטיקה. ב- 2 מהם היתה עליה בשיעור הצלחת הטיפול ביחס לפלסבו, וב- 4 מהם הייתה  ירידה משמעותית בתופעות הלוואי הקשורות בטיפול האנטיביוטי (3).  
מחקר חדש מסוגו בדק השפעת מתן  יוגורט פרוביוטי המכיל לקטובצילוס וביפידובקטריום כטיפול מקדים לפרוטוקול אנטיביוטי  מרובע למטופלים שלא הגיבו לטיפול משולש קודם.
קבוצת הטיפול קיבלה במשך 4 שבועות קודמים לטיפול האנטיביוטי 400 מ"ל יוגורט פרוביוטי. תבחין אוריאזה בנשימה נבדק לפני וכל שבועיים במשך הטיפול ועד 6 שבועות  מתום הטיפול האנטיביוטי . כבר לאחר 4 שבועות של הטיפול ביוגורט  בלבד חלה ירידה משמעותית בפחמן המסומן בתבחין הנשימה (p < 0.0001)  . בקבוצת היוגורט גם שיעור ההשמדה של החיידק היה גבוה יותר ביחס לקבוצה שקבלה טיפול אנטיביוטי בלבד
 (per-protocol 90.8% לעומת 76.6%   p < 0.05). מסקנת המחקר שטיפול מקדים ביוגורט פרוביוטי משפר  משמעותית יעילות טיפול אנטיביוטי  נגד הליקובקטר פילורי (5).
מחקר קליני פרוספקטיבי רב מרכזי מסוג RCT בדק יעילות תוספת חלב מותסס המכיל חיידקי מסוג Lactobacillus casei בזמן מתן טיפול משולש להליקובקטר בילדים. 84 ילדים סימפטומטים עם אבחנה חיובית להליקובקטר חולקו באופן אקראי לקבלת טיפול משולש במשך 7 ימים, או לקבלת  הטיפול בתוספת מתן משקה חלב מותסס המכיל
L. casei DN-114 001 למשך 14 יום. רמת הליקובקטר נבדקה בשבוע  הרביעי. מסקנת המחקר שלמשקה פרוביוטי המכיל חיידקי Lactobacillus casei השפעה תרפואיטית המעלה את הצלחת הטיפול בילדים עם גסטריטיס, המקבלים טיפול משולש (6).
במחקר קליני שבדק השפעת מתן פרוביוטיקה  על תופעות לוואי הנגרמות בזמן הטיפול התרופתי עברו 60 מטופלים אסימפטומטיים  עם אבחנה חיובית רנדומיזאציה לטיפול תרופתי  במשך שבוע ימים יחד עם תוספת של Lactobacillus GG למשך 14 יום, או למשטר תרופתי זהה אך  עם פלסבו. הנבדקים מילאו  שאלונים במשך שבוע הטיפול  ולמשך  3 שבועות  נוספים כדי לקבוע  את סוג וחומרת תופעות  הלוואי, ולקבוע  באופן כללי  את רמת הסבילות לטיפול.
תופעות לוואי כמו שלשולים, בחילות   ושינויי טעם  ירדו באופן משמעותי בקבוצת הטיפול הפרוביוטי. הערכה כללית של הסבילות  לטיפול הראתה הבדל משמעותי בקבוצה שקבלה טיפול פרוביוטי משלים (p=0.04). מסקנת המחקר היא שתוספת של Lactobacillus GG הינה בעלת השפעה משמעותית על דרגת  תופעות לוואי הקשורות  בטיפול התרופתי בהליקובקטר  ולכן גם על  הסבילות הכללית  לטיפול (7).
במחקרים בהם השתמשו  במוצרי חלב מותססים, או בתרבית מלאה של לקטובצילים, היתה נטייה לתוצאות טובות ביותר בהשוואה לטיפול בחיידק פרוביוטי בלבד .
במחקר מסוג RCT נבדקה באופן ספציפי יעילות של תכשירים פרוביוטיים שונים בהשוואה לפלסבו על תופעות לוואי  הקשורות  בטיפול התרופתי (8).
85 מטופלים  אסימפטומטים עם אבחנה  חיובית להליקובקטר עברו רנדומיזאציה ל- 4 קבוצות. הנבדקים קיבלו טיפול בזמן ו- 7 ימים לאחר טיפול תרופתי שנמשך 7 ימים.
קבוצה 1 קיבלה Lactobacillus GG, קבוצה 2 קיבלה  Saccharomyces boulardii, קבוצה 3 קיבלה  שילוב של  actobacillus spp. , biphidobacteria, וקבוצה 4 קיבלה  פלסבו. המטופלים מילאו שאלון שבועי לגבי הסימפטומים במשך 4 שבועות, ואבחון של הליקובקטר בוצע שנית לאחר 5- 7 שבועות. תוצאות המחקר הראו כי תופעות הלוואי התרחשו  בעקר בשבוע הראשון של הטיפול התרופתי. בכל קבוצות הטיפול הפרוביוטי היה שיעור נמוך יותר תופעות לוואי, אך לא נמצא הבדל בין סוגי הטיפולים הפרוביוטיים  השונים. שיעור  ההשמדה של החיידק היה כמעט זהה בהשוואה בין קבוצות הטיפול לפלסבו. מסקנת המחקר היא שכל הטפולים הפרוביוטיים  היו יעילים בהפחתת  תופעות הלוואי. השפעה זו כנראה אינה תלויה בזני החיידקים השונים שנבדקו.
חשוב לציין שלא כל המחקרים הקליניים הקיימים היו מסוג RCT,  ובחלקם מספר  המשתתפים היה קטן. יחד עם זאת תוצאות ראשוניות אלו בילדים ובמבוגרים מצביעות על כך שלפרוביוטיקה מקום כטיפול משלים במצבים של הדבקה בהליקובקטר פילורי  וכנראה גם במניעה. עדיין יש צורך לקבוע סטנדרטיזציה לגבי זן החיידק, המינון  הנדרש, המדיום המתאים ותזמון מתן הטיפול הפרוביוטי.
רכיבים ביואקטיביים ומנגנון מניעת הדבקה חיידקית
רוב ההדבקות במחלות זיהומיות תלויות בשלב התחלתי הכרחי של היצמדות הפתוגן לרקמת המאכסן. גישה טיפולית אפשרית במחלות  אלו, יכולה  להיות עיכוב או  חסימה של היצמדות  החיידק לתאי הרקמה.
מנגנון ההדבקה לרקמת המאכסן מתווך על ידי קולטנים גליקופרוטאינים הנקראים פימבריות או לכטין, המצויים על שטח הפנים של תא החיידק, והם יכולים להיקשר באופן ספציפי לסוכרים המצויים על פני תאי המוקוזה והאפיתל של המאחסן. סוכרים מתעכלים או בלתי מתעכלים וכן אוליגוסכרידים, יכולים לפעול כפיתיון על ידי קשירת החיידק אליהם במקום לתא המאכסן. חוסר  היכולת של הפתוגן להיקשר לתא גורם לשטיפתו החוצה על ידי תנועתיות הקיבה והמעי ובכך מתאפשרת מניעת ההדבקה (9, 10). מולקולות כאלו, היכולות להיקשר לקולטני  החיידק ולנטרלו,  יכולות להיות אסטרטגיה יעילה בטיפול מניעתי .
 
הליקובטר פילורי וחמוציות - מניעת הדבקה
מיץ חמוציות נמצא יעיל במניעת הדבקות חוזרת  בדלקות דרכי שתן הנגרמות על יד חיידק E COLI. נמצאו מולקולות  שטח ייחודיות מסוג פרואנטוציאנידינים (PACS) שהינן מולקולות בעלות מספר טבעות פנוליות (פוליפנולים). קבוצה זו מסונתזת במקור מגלוקוז. המבנה הייחודי שלהן מאפשר להן להתחרות על הקשירה לפימבריות הספציפיות של החיידק, ובכך להקטין את הקשירה שלהם  לדופן תאי המאכסן ואת שיעור ההדבקה האפשרי (11).
מס' מחקרים מעידים על כך שבאמצעות מנגנון דומה יכול מיץ חמוציות למנוע הדבקה גם בהליקובקטר פילורי.
 
מחקרי IN VITRO
במחקרים חדשים נבדקה IN VITRO השפעת  התרכובות הייחודיות בחמוציות (PACS)  גם על היצמדות חיידק HP לתאי אפיתל של מוקוזת הקיבה. קבוצת חוקרים מישראל,  המובילה מחקר בתחום זה, דווחה במספר מחקרים על עיכוב היצמדות תלוי כמות  של מיץ חמוציות על זנים שונים  של HP בעלי ספציפיות למוקוזת הקיבה (12,11). אותרו מספר מנגנוני הצמדה המתווכים את ההצמדה של הפתוגן לשכבה המוקוס ושכבת תאי האפיתל מתחתיה. קבוצה זו בודדה מולקולה בעלת משקל מולקולארי גבוה  NDM (NON DIALYZABLE MATERIAL) במיץ החמוציות, שנמצאה כמעכבת ספציפית של הזנים הפתוגנים של הליקובקטר פילורי, ולא מאפשרת היצמדותם לתאי המוקוזה בקיבה. המחקר מסכם, שמיץ חמוציות יכול לעכב הדבקה של חיידקים ספירליים בקיבה, ושיש לבדוק השפעתו על מניעה של כיבי קיבה הנגרמים על ידי החיידק בבני אדם.
במחקר נוסף נבדקה השפעת NDM שהופק ממיץ חמוציות על זנים עמידים ולא עמידים לאנטיביוטיקה של הליקובקטר. המחקר מסכם ששילוב בין טיפול אנטיביוטי וNDM- מחמוציות  יכול להיות  יעיל ביותר בהשמדה של הליקובקטר פילורי (13).
 
מחקרים קליניים
מחקר RCT  חדש  וראשון מסוגו  שפורסם במרס 2005 בוצע באיזור בסין, שם כ- 72% מהאוכלוסייה הבוגרת סובלים מהדבקה ב- HP. במחקר זה נבדקו  189 אנשים עם HP חיובי שאובחן במבחן נשימה. הם קבלו  אקראית 250 מ"ל מיץ חמוציות או פלסבו פעמיים  ביום. הניסוי נמשך 90 יום, כשדרגת ההדבקה נבדקה במבחני נשימה חוזרים  בשתי הקבוצות לאחר 35 ו- 90 יום. כבר לאחר 35 יום של טיפול הייתה תוצאת מבחן הנשימה  שלילית ב- 14.4% בקבוצה ששתתה מיץ חמוציות, ורק ב-  5% בקבוצת הפלסבו.  תוצאה זו נשמרה גם לאחר 90 יום של טיפול. מסקנת המחקר ששתייה יומית  קבועה של מיץ חמוציות יכולה לדכא התפתחות הליקובטר פילורי באוכלוסייה .טיפול זה הינו יעיל פשוט, חסכוני  וללא כל תופעות לוואי (14).
 
לסיכום
פרוביוטיקה  ופיטוביוטיקה יכולות להיום להיות אסטרטגיה נוספת משלימה למניעת ולטיפול בהליקובקטר פילורי, בשילוב עם הטיפולים המקובלים  באנטיביוטיקה. טיפולים אלו פשוטים, זולים ומתאימים לאוכלוסיה כולה. יחד עם זאת דרושים מחקרים קליניים נוספים כדי ליצור כלים טפולים ברורים לקביעת  מינון, תזמון, אוכלוסיות יעד טיפוליות ועוד.
לידים:
1.      תוספת של Lactobacillus GG הינה בעלת השפעה משמעותית בהפחתת תופעות הלוואי הקשורות  בטיפול התרופתי בהליקובקטר,  ולכן גם על  הסבילות הכללית  לטיפול. במחקרים בהם השתמשו  במוצרי חלב מותססים, או בתרבית מלאה של לקטובצילים, היתה נטייה לתוצאות טובות ביותר בהשוואה לטיפול בחיידק פרוביוטי בלבד
2.      בודדה מולקולה בעלת משקל מולקולארי גבוה  במיץ החמוציות, שנמצאה כמעכבת ספציפית של הזנים הפתוגנים של הליקובקטר פילורי, ולא מאפשרת היצמדותם לתאי המוקוזה בקיבה
References:
1)    Feldman RA. Epidemiologic observations and open questions about disease and infection caused by Helicobacter pylori. In: Achtman M, Suerbaum S, eds. Helicobacter Pylori: Molecular and Cellular Biology. Wymondham, United Kingdom: Horizon Scientific Press, 2001; 29–51.
2)    van der Hulst RW, Keller JJ, Rauws EA, Tytgat GN. Treatment of Helicobacter pylori infection: a review of the world literature. Helicobacter. 1996;1:6-19.
3)    Hamilton-Miller JM. The role of probiotics in the treatment and prevention of Helicobacter pylori infection. Int J Antimicrob Agents. 2003 ;22:360-6.
4)    Wang KY, et al. .Effects of ingesting Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt in subjects with colonized Helicobacter pylori. Am J Clin Nutr. 2004;80:737-41.
 
 
5) Sheu BS, Cheng HC, Kao AW, Wang ST, Yang YJ, Yang HB, Wu JJ. Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy. Am J Clin Nutr. 2006 Apr;83:864-9.  
 
6) Sykora J, et al. Effects of a specially designed fermented milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 and the eradication of H. pylori in children: a prospective randomized double-blind study. J Clin Gastroenterol. 2005;39:692-8.
7) Armuzzi A, et al. The effect of oral administration of Lactobacillus GG on antibiotic-associated gastrointestinal side-effects during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:163-9 .
8) Cremonini F, et al . Effect of different probiotic preparations on anti-helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol. 2002;97:2744-9.
9) Zafriri D, Ofek I, Adar R, Pocino M, Sharon N. Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type 1 and type P fimbriated Escherichia coli to eukaryotic cells. Antimicrobial agents and chemotherapy 1989;33:92-8.
10) Sharon N, Ofek I. Fighting infectious diseases with inhibitors of microbial adhesion to host tissues. Crit Rev Food Sci Nutr 2002; 42 (3 Suppl): 267-72.
11) Burger O, Ofek I, Tabak M, Weiss EI, Sharon N, Neeman I. A high molecular constituent of cranberry juice inhibits Helicobactor pylori adhesion to human gastric mucus. FEMS Immunology and Medical Microbiology 2000; 29;295-301.
12) Burger O, Weiss E, Sharon N, Tabak M, Neeman I, Ofek I.Inhibition of Helicobacter pylori adhesion to human gastric mucus by a high-molecular-weight constituent of cranberry juice. Crit Rev Food Sci Nutr 2002; 42 (3 Suppl):279-84.
13) Shmuely H , et al.Susceptibility of Helicobacter pylori isolates to the antiadhesion activity of a high-molecular-weight constituent of cranberry . Diag Microbiol Infect Dis 2004; 50:231-5.
14) Zhang L, Ma J, Pan K, Go VL, Chen J, You WC. Efficacy of cranberry juice on Helicobacter pylori infection: a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Helicobacter. 2005;10:139-45.