גיליון 2 – מניעת מחלות לב, אתגר למערכת הבריאות ולחברה, ינו' 01

המשמעות האמיתית של יתר-הומוציסטאין בדם, פרופ' בן-עמי סלע

מאת פרופ' בן-עמי סלע מנהל המכון לכימיה פתולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל-השומר

למעלה מ- 2000 מאמרים התפרסמו מתחילת שנת 1998, בהם דווח על הקשר בין מחלות כלי-דם ורמות-יתר של הומוציסטאין, ונתון זה מבטא עניין חסר תקדים כשמדובר במולקולה שאמנם יוחסה לה פתולוגיה

ואסקולרית כבר ב- 1969, אך נשתכחה משך 20 שנה, ורק בעשור האחרון זכתה לעדנה מחודשת. אכן, התמזגו בחומצה אמינית זו כל המרכיבים המרתקים אליה עניין הולך וגובר: התייחסות להומוציסטיאין כאל גורם חשוב ובלתי-תלוי לתהליכים טרשתיים וקרישת יתר, אי-ההבנה וההתלבטות לגבי מנגנון פעולתו, והשאלה המתעוררת האם אמנם הומוציסטאין מוגבר גורם ישירות לנזק, או שמא הוא רק "סמן-רגיש" לחסר ויטמינים מקבוצת B או לאירוע ואסקולרי שכבר התרחש בדיעבד.

העובדות הכרוכות בהומוציסטאין מוגבר ומחלות כלי דם:

זכות הראשונים היא של Mccully , רופא הילדים מבוסטון, שגילה רמות מוגברות ביותר (מעל 200 מיקרומולר) של הומוציסטאין בדמם של ילד וילדה, שנפטרו מאוטם מוחי או מטרשת קשה של כלי דם כליליים, שאין מוצאים כמותם בגיל כה רך(1). וכך הוגדרה לראשונה הומוציסטינוריה, שהיא מחלה גנטית מובהקת ונדירה ביותר: כתוצאה מחסר באנזים cysthationine-B-synthase או CBS, (המסב הומוציסטאין לציסטאין כאשר הוא נעזר בויטמין B6) מצטבר הומוציסטאין בדם לרמות שבין 150-300 מיקרומולר. שכיחות הומוציסטינוריה היא 1:180,000 לידות, ומדובר בילדים עם פגיעה שלדית, פיגור שכלי בדרגות שונות, פגיעה בראייה וכמובן מיפגעי כלי-דם האחראים לתמותה בגיל צעיר ביותר. בישראל התגלו עד כה מספר פרטים עם הומוציסטינוריה רק בקרב האוכלוסיהיה הערבית. McCully העלה את ההשערה שרמות כה גבוהות של הומוציסטאין , הן שגורמות לפגיעה הואסקולרית , אך השערתו לא זכתה לתשומת לב . עולם הרפואה היה באותה תקופה בעיצומה של " מיתקפת הכולסטרול" כגורם החשוב לסתימתם של כלי – דם , אך תיאוריית McCully לא עוררה ענין לא מעט בשל חוסר שיטה מעבדתית שיגרתית למדידת הומוציסטאין.

אך מה שמעניין ומרתק את עולם הרפואה היום היא יישות אחרת, של אותם מקרים בהם רמת הומוציסטאין בדם מוגברת באופן מתון יחסית. אם התחום הנורמלי של הומוציסטאין בפלסמה מוגדר כ- 5 עד 15 מיקרומולר, מעל 85% מהמחקרים האפידמיולוגים שמדדו החל מסוף שנות ה- 80 רמות הומוציסטאין, מצאו מיתאם סטטיסטי מובהק בין תחלואת כלי – דם ורמות מוגברות בתחום שבין 15 עד 30 מיקרומולר. יש לזכור שמטבע הדברים , ובעידן המוקדם בו עדיין לא קיבל " יתר – הומוציסטאין" את ההכרה הפורמלית של גורם סיכון ואסקולרי, לא נמדד הומוציסטאין במסגרת של סקר כלל- אוכלוסייתי , ורמתו נקבעה בעיקר בדמם של פרטים לאחר אירועים פתולוגיים. דהיינו , יש תאחיזה סטטיסטית בין הומוציסטאין מוגבר שנמדד post- factum במקרים של אוטם שריר הלב, במקרים של אירועי שבץ מוחי לדרגותיו ( TIA או CVA ) , במצבים של חסימות של כלי – דם היקפיים , היצרות עורקית ( stensosis ) , פקקת ורידית , וקרישיות – יתר.

אחד הטיעונים העיקריים שמעלים המתלבטים לגבי המשמעות הפתולוגית הישרה של הומוציסטאין , ויתרה מכך , על משמעותו האיבחונית, הוא כדלקמן: יש ראיות שכאשר מתרחש נזק רקמתי כמו במקרים של אוטם נרחב של שריר הלב , או בשבץ מוחי יש שחרור של הומוציסטאין מהרקמה הפגועה וכך עולה רמתו בדם . הסיבה לכך היא שנזק רקמתי מחיש ריאקציות מתילציה, המביאות ליצירת חומר ביניים הידוע כ- S-adenosyl homocystene , וכך עולה רמת ההומוציסטאין . ויש טיעון נוסף באותו היבט: ידוע שאירועים טראומתיים משמעותיים כהתקף לב או שבץ מוחי , משרים סמוך לאירוע סינתזה מוגברת של חלבוני acute phase וכן מעוררים מנגנוני משוב ( feed back ) כגון שיקום ובנייה מחדש של רקמה פגועה וכו' . תהליכים אלה כרוכים בסינתזה מוחשת של חומצות גרעין וחלבונים, וצריכה מוגברת של חומצה פולית המשמשת co -factor למספר אנזימי מתילציה ואחרים. הטענה היא שדלדול או חסר משני של חומצה פולית , הנצרכת בעודף לצורך תהליכי הרה – גנרציה , מאט את פעילות האנזים MTHFR שחשיבותו רבה במנגנון הרה – מתילציה של הומוציסטאין והפיכתו למתיונין.

אסכולה זו , מייחסת אל העלייה ברמת הומוציסטאין כאל התוצאה של האירוע הפתולוגי עצמו , אך היא נתקלת בהתנגדות לא מעטה : מסתבר שבהרבה חולי לב , או כאלה מיד לאחר שבץ – מוחי , מדידת הומוציסטאין סמוך מאוד למועד האירוע לא בהכרח גילתה רמות מוגברות . אך חשוב מכך, רמות הומוציטאין מוגברות , ולעיתים מוגברות מאוד, מתגלות בכ- 5% – 10 מהאוכלוסייה הכללית שהיא לכאורה ללא תסמינים קליניים. זאת ועוד , ידוע כיום ששני האנזימים MTHFR ו- synthase methionine , החיוניים להפיכת הומוציסטאין למתיונין , דורשים לפעילותם הסדירה את הויטמינים B10 ו- B12 בהתאמה. בדומה , האינזים CBS המסב הומוציסטאין לציסטאין עלול להיות מעוכב במצבי חסר של ויטמין B6 , בצורתו המשופעלת פירידוקסל – 5- פוספט.

משתמע מכך, שפרטים באוכלוסיה בהם רמת ויטמינים אלה נמוכה משמעותית, עלולים לפתח רמות מוגברות של הומוציסטאין . ב- 12 – 14% מבין הפרטים באוכלוסייה קיימת המוטציה בה אלנין מותמר לואלין בעמדה 677 של האנזים MTHFR , מביאה להחלשת פעילותו כדי מחצית. ןאם נוסיף לנתון גנטי משמעותי זה, חסר אפשרי בחומצה פולית , תובן השכיחות הלא – קטנה של מקרי יתר – הומוציסטאין.

מחקרים המטולוגיים ב- 4 השנים האחרונות מייחסים משמעות רבה יותר למציאת רמות מוגברות של חומצה מתיל- מלונית ושל הומוציסטמין בדם, בהערכת חסר תאי ורקמתי של cobalamin , ( ויטמין B12) . לאחרונה נמדדה במעבדתנו רמת הומוציסטאין של 104 מיקרומולר בישיש בן – 90 , שרמת ויטמין B12 בדמו נקבעה כ- pg/ml 35 : אך חסר " אמיתי " של B12 אינו נחלתם של בני הגיל המתקדם בלבד: עד כה מצאנו רמות גבוהות באופן מפתיע של הומוציסטאין בנערות ונשים צעירות , שהתבררו בדיעבד כצמחוניות לאורך שנים אחדות, מה שהביא לדלדול משמעותי של מאגרי הקובאלאמין שלהם. ובדומה , לגבי חומצה פולית : מדי פעם אנו מוצאים קשר מיידי בין רמות נמוכות במיוחד של ויטמין זה ורמה גבוהה באופן בולט של הומוציסטאין . נובע מכך שמציאת הומוציסטאין מוגבר היא בעלת ערך – נוסף באיבחון אקראי של מחדלים תזונתיים , או אף של מיפגעים גסטרו – אנטרולוגיים הגורמים לתת- ספיגה של הויטמינים מקבוצת B .

אחד הטיעונים המושמעים על ידי המקטרגים כנגד " הומוציסטאין כגורם סיכון ואסקולרי " הוא בהעדר עדות פרוספקטיבית להעריך את משמעותו של חומר זה. הדרך היחידה לכאורה, להיווכח בחשיבות הפתולוגית של יתר – הומוציסטאין , היא בטיפול מוקדם מניעתי של רמות מוגברות של החומר בדם, ובחינה לאורך זמן של משמעות טיפול זה. ואכן בימים אלה נמצא העולם בעיצומם של עשרות מחקרים פרוספקטיביים – מבוקרים כאלה . בשנת 1995 התפרסם ככתב העת JAMA מחקרם האפידמיולוגי של Motulsky וחב' שזכה להד עצום : מסקנת מחקר זה היתה שכל שנה נפטרים בארה"ב כ- 31 אלף גברים ו – 19 אלף נשים ממחלה קארדיו – ואקסולרית , על רקע הומוציסטאין מוגבר , וניתן היה לכאורה למנוע פטירות אלה בהעשרה מבוקרת של חומצה פולית למספר מוצרי מזון עיקריים בדיאטה של האמריקאי הממוצע. ואמנם, חקיקה פדראלית ביוזמת ה- FDA הביאה החל מינואר 1998 , להעשרה של חומצה פולית במזונם של האמריקאים , באופן שיוסיף כ- 140 מיקרוגרם של ויטמין זה בממוצע מדי יום . לאחר 5 שנים, תיפסק העשרת המזון בחומצה פולית , ובמשך 8 השנים הבאות , עד שנת 2011 , יתבצעו בארה"ב עשרות רבות של סקרים אפידמילוגיים שמטרתם לקבוע האם ההתערבות התזונתית שהגבירה את תכולת חומצה פולית בדמם של תושבי ארה"ב , אמנם תביא להפחתה משמעותית של תחלואה ואסקולרית עתידית . ניסוי זה זכה כבר לתואר " הניסוי התזונתי הגדול בהיסטוריה" , אך מסקנותיו יוודעו רק בעוד עשר שנים . האם יש הצדקה להמתין 10 שנים ולא לנקוט פעולה ברוח ניסוי זה? במדינות אחדות נערכים היום עשרות מחקרים פרוספקטיביים מבוקרים , שחלקם החלו בתחילת השנות ה- 90 ומטרתם דומה : לבחון את המשמעות של הפחתת רמת הומוציסטאין בעזרת ויטמינים על היארעות תרחישים של אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, פקקת כלי – דם ,וקרישת יתר , בקבוצות מידגם גדולות.

מנגנון הפעולה של הומוציסטאין : יותר שאלות מאשר תשובות

המיפגש עם הומוציסטאין והמחקר הקשור במולקולה זו, מסקרן ואפילו מרגש. אין כמעט תקדים להופעה כה מפתיעה של מולקולה אל חזית המחקר הואסקולרי , כפי שהיא באה לידי ביטוי בגל המאמרים והכותרות על הומוציסטאין וזאת לאחר 20 שנות התעלמות מוחלטת ממנה . בעשייה הרפואית יש שמרנות מובנת, והתייחסות זהירה ובחינה ממושכת של תאוריות חדשות , או מוליקולות חדשות, ובהתאם עדיין ממתינה הומוציסטאין להכרה מלאה . יש מטען נכבד של גורמי הסיכון ה"מקובלים" לתחלואה ואסקולרית: יתר לחץ – דם , וגודש בכולסטרול – רע וטריגליצרידים, גורמי קרישה פגומים, עישון ממושך וסוכרת . ויש עוד גורמי סיכון משניים , וודאי כאלה שייחשפו בעתיד. יתר-הומוציסטיאין נחשב היום על ידי הרוב המכריע של העוסקים בו, כגורם סיכון בלתי תלוי שאין כל קשר מנגוניני בינו לבין גורמי הסיכון המוכרים. אך בניגוד לגורמי הסיכון האחרים שאנו מבינים לכאורה את דרך פעולתם המזיקה ביצרת הרובד הטרשתי, או הקריש והתסחיף, והפקקת וההיצרות עורקית , הרי "חולשתו" המיידית של הומוציסטאין נובעת מחוסר הבנתנו את מנגנון הנזק לו הוא גורם.

למעלה מ- 10 מנגנונים הוצעו עד כה להסביר את הנזק שגורמת מולקולה זו לדופן כלי- דם או את תרומתה לקרישתיות מוגברת , אך ריבוי התאוריות ממחיש את אי הוודאות . הוצע שיתר – הומוציסטאין משרה יצרת H2O2 הפוגע בתאי האנדותל : תואר שהומוציסטאין מפחית את פעילות NO , וכך גוברת ספיחת טסיות הדם לתאי האנדותל : הוצע שהומוציסטאין מחזר את מוליקולת הליפופרוטאין (a) LP , ובכך מגביר קשירתה לפיברין וממילא מתגבר תהליך קרישת הדם הומוציסטאין מעכב משמעותית את קישורן של מוליקולות שיפעול הפלסמינוגן הנוצרות על ידי תאי האנדותל , t – PA ,שחשיבותן בהמסת קרישי – דם : הומוציסטאין מעכב את הפרשתו של הגליקופרוטאין האנדותליאלי thrombomodulin שתפקידו לשפעל את בחלבון – מעכב – הקרישה C protein : כן הוצע שהומוציסטאין מגביר את פעילות גורם הקרישה Va על פני תאי האנדותל בכך שהוא משרה את גורם האקטיבציה Xa . ואם אין די באלה הדגימו את פעילותו של הומוציסטאין בניסויים in vitro , ביצירת tissue factor וכן בהשראה של שגשוג תאי שריר חלק לממברנת הבסיס של דופן העורק , שהם מהגורמים להצרת כלי- דם.

מסקנות ביניים של מדידות הומוציסטאין ב- 5 השנים האחרונות

מעבדתנו ביצעה עד כה מדידות הומוציסטאין בדמם של למעלה מ- 20 אלף נבדקים , ומספר נתוני ביניים ראויים לדיון.

א. באוכלוסייה צעירה ובריאה בעליל של כ- 500 אנשי צבא בטווח הגילים 44 – 20 שנה, ב- 5.5% מהם נמצאה רמת הומוציסטאין מוגברת מעל 15 מיקרומולר. יש לציין שבכמה מהמקרים נמצאו ערכים מוגברים ביותר של מעל 30 ואף 40 מיקרומולר . השאלה העולה היא האם יש להמליץ במקרים אחרונים אלה לעבור לצריכה ממושכת של ויטמינים כחומצה פולית או כמוסות המכילות קוקטיל של ויטמיני B , במטרה להוריד את רמת ההומוציסטאין , בבחינת " הקדם רפואה" ?

ב. באוכלוסייה של כ – 800 פרטים בגיל הביניים (טווח גילים 40 עד 60 שנה) מצאנו רמות מוגברות בכ- 12.6%. האם העובדה שמספר הפרטים עם הומוציסטאין מוגבר, עולה פי – 2 ומעלה באוכלוסייה א-תסמינית כאשר הגיל עולה בממוצע ב-20 שנה, משקפת חסר-תזונתי, וירידה משמעותית ב – intake של הויטמינים הרלבנטים בנמצאת בתלות בגיל ?

ג. המרכיב הגנטי שולטני בקביעת רמת הומוציסטאין , יותר מאשר המרכיב התזונתי. בלמעלה מ- 80% מבין הנבדקים עם רמות הומוציסטאין מעל 20 מיקרומולר , נמצאה הומוזיגוטיות למוטציה 677 באנזים MTHFR . לעומת זאת, רק במיעוט של 11 % עם הומוציסטאין מוגבר , היה האנזים תקין , עם חסר משמעותי בויטמין B12 או בחומצה פולית. יתרה מכך , עד כה סקרנו 38 המשפחות שנבדקו בשלמותן , בהן נמצאת רמת הומוציסטאין מוגברת מאוד אצל האב או האם, כבדיקת המשך לאירוע ואסקולרי משמעותי באחד ההורים. ב- 29 מתוך משפחות אלה , מדידת הומוציסטאין בילדי המשפחה (רובם בשנות ה- 20 המוקדמות לחייהם) , העלתה רמות הומוציסטאין מאוד גבוהות בחלק ניכר מבין הילדים , לעיתים עד כדי 75% מביניהם. נראה אם כן שיש הצדקה מלאה לברר רמות הומוציסטאין בין צאציהם הצעירים והבריאים לחלוטין של הורים עם תחלואה ואסקולרית, ולבטח בכאלה שנמצאו בהם ערכים מוגברים מאוד.

ד. בשני מגזרי אוכלוסייה חיוני ביותר למדוד רמות הומוציסטאין: בחולי כלייה כרוניים, עם אי-ספיקה מתקדמת עד כדי שלב סופני של הכלייה המחייב מעבר לטיפול בדיאליזה, רמות הומוציסטאין מוגברות מאוד. הדבר נובע מקטבוליזם לקוי של הומוציסטאין בכליה. בדומה, בחולי דיאליזה רמת הומוציסטאין בדם עולה בממוצע פי- 3 מרמתו התקינה, שהרי ויטמין B6 וחומצה פולית שמשקלם המולקולרי נמוך, אובדים במעברם דרך ממברנת הדיאליזה. במקרים אלה יש להשלים בטיפול קבוע את רמת הויטמינים האמורים. בדומה, מושתלי אברים הנאלצים ליטול ציקלוספורין, לדיכוי המערכת החיסונית ומניעת דחיית השתל, מראים בדרך כלל ערכי הומוציסטאין גבוהים מאוד כנראה בשל ההשפעה הנפרו- טוקסית של התקופה. גם בצרכנים המתמידים של ציקלוספורין כדאי לשקול טיפול בויטמינים מקבוצה B .

ה. עד כה הוזכרו חולי ההומוציסטינוריה עם ערכי החומצה האמינית זו מעל 200 מיקרומולר וכן כל הפרטים הרבים באוכלוסייה הכללית עם ערכי הומוציסטאין מוגברים בתחום המוגדר כ – HYPER-HOMOCYSTEINEMIA . ראוי יהיה לסיים סקירה קצרה זו ביישות שלישית, נדירה יחסית שנגדיר אותה כאן לראשונה כ- HOMOCYSTEINEMIA -MEGA, דהיינו כל אותם מקריםבהם נמדדת רמה הגבוהה מ- 100 מיקרומולור. בשיגרת מדידות ההומוציסטאין שלנו מצאנו באוכלוסייה היהודית שלושה מקרים בלבד בהם רמת חומצה אמינית זו היתה מעבר ל- 100 מיקרומולר:גבר בן 58 עם היצרות של העורק התרדמני (CAROTID) עם ערך של 165 מיקרומולר: צעיר בן 28 א-תסמיני, שנמצא לו ערך של 135 מיקרומולר והוא נבדק כיוון שאביו נפטר לפני שנים אחדות בגיל 52 מאירוע מוחי, ואחיו עבר לאחרונה אירוע מוחי (TIA) ונמדדה אצלו רמת הומוציסטיאן מוגברת באופן מתון – 18.5 מיקרומולר: צעירה בת 32 שעברה לאחרונה אירוע חמור של תסחיף ריאתי, ונקבעה אצלה רמת הומוציסטאין של 150 מיקרומולר. מקרים אלה אינם קשורים להומוציסטינוריה קלסית, ובשלושתם נמצאה הומוזיגוטיות למוטציה של MTHFR , אך בכך אין להסביר תוצאה כה גבוהה, מה גם שבאף לא אחד מהם נמצאים חסר של ויטמין B12 או של חומצה פולית. אין ספק שכאשר יושלם המחקר המוליקולרי של מקרים אלה, עשוייה להתגלות מוטציה נוספת באנזים MTHFR , ואולי בשני האנזימים האחרים המעורבים במטבוליזם של הומוציסטאין.

לסיכום:

העניין העצום שמרתקת מולקולת ההומוציסטאין משקף תחושה שמדובר בגורם סיכון של ממש
בתחום הרפואה הואסקולרית. השאלה המסקרנת היאהאם ניתן בגישה מניעתית של טיפול
בויטמינים, והורדת רמת הומוציסטאין להפחית את התחלואה הואסקולרית.
ימים יגידו.

:References

1. McCully ks.
Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol. 1969 jul: 56(1) : 111-28.
2. Boushey CJ. Beresford SSA, Omenn GS, Motulsky AG.
A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 274:1049-1057, 1995.
3. LOSCALZO J. The oxidant stress of hyperhomocyst (e) inemia. J Clin Invest.
996:98:5-7
4. Refsum H. Uland P, Nygard O, Vollset SE. Homocysteine and cardio- vascular disease. Annu rev med 1998:49:31-62