נגישות

גיליון 20 – גיליון חגיגי, ינו' 07

תזונה, פעילות גופנית ותפקוד קוגניטיבי בגיל המבוגר, ד"ר גל דובנוב-רז ופרופ' אליוט בארי

ד"ר גל דובנוב-רז 1,2, פרופ' אליוט בארי 2
1
מחלקת ילדים, בית החולים האוניברסיטאי הדסה הר הצופים, ירושלים
2המחלקה למטבוליזם ולתזונת האדם, הפקולטה לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים

כמות תאי העצב במוח יורדת אט אט לאורך השנים, ובגיל המבוגר מתחיל להתבטא חוסר זה, בין היתר כירידה בתפקוד הקוגניטיבי.

מגוון רחב של מרכיבי מזון נמצאו במחקרים תצפיתיים כקשורים עם תפקוד מוחי טוב יותר – אולם בנסיונות מתן תוספים נראה כי אין הדבר בדיוק כך. יתכן וההבדל נובע מכך, שרמות גבוהות של ויטמינים מסוימים בפלזמה הוא אך סמן לתזונה נבונה ובריאה, אשר הוכחה כקשורה עם תפקוד מוחי טוב. מכאן, כי על מנת להשיג את ההטבה המיוחלת יש צורך להיצמד להנחיות התזונה הנבונה לכלל האוכלוסייה.

המוח הינו אחד האיברים המרכזיים ביותר בגופנו, אשר אף מוגן בקופסת עצם קשיחה ועשיר במספר רב של תאי עצב לגיבוי. בשונה מאיברים רבים אותם ניתן לתמוך תרופתית, מכאנית, או אף להחליף כשיגיעו לכדי אי-ספיקה, אין בידינו תרופות יעילות או יכולת השתלת מוח לכשיכשל… כמות תאי העצב במוח יורדת אט אט לאורך השנים, ובגיל המבוגר מתחיל להתבטא חוסר זה, בין היתר כירידה בתפקוד הקוגניטיבי. העדות הראשונה לגבי השפעת התזונה על היכולת הקוגניטיבית הינם אדם וחוה, אשר לאחר אכילת פרי עץ הדעת התמלאו תובנה לגבי מערומיהם; בהמשך נמצא עוד כי מרכיבי מזון רבים ופעילות גופנית קשורים עם שימור ושיפור תפקוד המוח בעיקר בגיל המבוגר, כנראה על ידי השגת תפקוד טוב יותר של תאי העצב המתפקדים. מאמר זה הינו עדכון של מאמרנו הקודם שפורסם מעל דפי חוברת זו בשנת 2002 [1].

בקרב הקשישים בעלי BMI של 23-27 ק"ג/מ2, הסיכון להידרדרות קוגניטיבית היה מופחת בכ- 70% לעומת הרזים יותר. מכאן שאכילה מופחתת במעט – אך לא יותר מדי – יכולה לשפר את תפקוד המוח

משקל, מאזן אנרגיה, ותפקוד קוגניטיבי
ה- BMI יכול להוות מדד גס יחסית למצב התזונתי; במחקר אשר כלל 171 נבדקים בגילאי 69-89 המתגוררים בבתיהם, נבדק הקשר בין תזונה,BMI ותפקוד קוגניטיבי על פני 5 שנות מעקב [2]. תפקוד קוגניטיבי הוערך על ידי השאלון הנפוץ Mini Mental State Examination (MMSE). נמצא כי בקרב הקשישים בעלי BMI של 23-27 ק"ג/מ2, הסיכון להידרדרות קוגניטיבית היה מופחת בכ- 70% לעומת הרזים יותר. לא נמצא קשר בין צריכת חלבון או אנרגיה באופן כללי עם הסיכון לירידה בתפקוד המוחי, יתכן והדבר נובע מכמות נבדקים קטנה. מעניין כי אף נבדק עם משקל עודף לא הדגים הידרדרות קוגניטיבית – אך סיכוני התמותה היו גבוהים פי 6 לעומת הרזים יותר… מכאן עולה כי מצב תזונתי טוב מגן מפני הידרדרות קוגניטיבית, אך גם בגיל זה משקל עודף מגביר את סיכוני התמותה.

גם מאזן האנרגיה – שלילי או חיובי – משפיע על תפקוד המוח. לדוגמא, מחקר בודד מסוגו בו הודגם כי כאשר מתנדבים בגילאי 61 ומעלה צרכו משקה בעל תוספת פחמימות, חלבון או שומן, נצפתה עלייה ביכולת הזיכרון, הריכוז או תפקוד מוחי כללי (נמדד על ידי חיבור מספרים ואותיות לסירוגין, בסדר עולה, בזמן מהיר ככל האפשר) [3]. אם כי תוספת הפחמימות הייתה הטובה ביותר בשיפור התפקוד, כפי שידוע היה בעבר, תוספת חלבון או שומן לשם שיפור היכולת הייתה תגלית חדשה. למרות שצריכת אנרגיה באופן כללי שיפרה תפקוד מוחי, לכל מרכיב היה תחום בו הוא התגלה כיעיל יותר מהאחרים, ושוב עולה העדות לחשיבותו של המרכיב הבודד. כך למשל, צריכת משקה שומני הגבירה יכולת לתשומת לב, בעוד צריכת משקה החלבון שיפרה יכולת זיכרון של קטע קריאה יותר מאשר שתיית שני המשקאות האחרים. המנגנון לא זוהה עד כה, ולא ידוע לנו על מחקרים נוספים בכיוון זה.

מאזן אנרגיה שלילי גם הוא קשור עם יכולת מוחית. מודל ההגבלה תזונתית (Diet Restriction) כולל הפחתה של כמות המזון הניתנת לחיות מעבדה, משמש רבות בחקר תהליך ההזדקנות, ונמצא כמפחית תחלואה דמוית אלצהיימר במודלים של חיה [4]. במחקר ממעבדתנו, כאשר הוגבלה תזונת עכברים ל- 60% מכמות התזונה המתאימה להם, הוצג שיפור משמעותי בתפקודם במבוך [5]. חשיבות ההימנעות מתת-תזונה הוכחה על ידי כך, שעכברים אשר תזונתם הוגבלה עוד יותר עד ל- 40%, סבלו מפגיעה קוגניטיבית וקושי לתפקוד במבוך. חלק מהמנגנון זוהה לאחרונה, ונמצא כי לפטין ו- AMP-activatedprotein kinase (AMPK) הינם שחקנים עיקריים [6]. במחקר אחר בו נמצאה יכולת למידה מוגברת בעקבות הגבלה קלורית הוצג, כי יש עלייה בכמות קולטני NMDA לגלוטמט, נוירוטרנסמיטור החשוב בלמידה וזיכרון [7]. השפעה נוספת וחשובה של ההגבלה הקלורית היא הפחתה בעקה החמצונית השוררת בתאים והשפעה על היכולת האנטיאוקסידנטית [8] – נושא אשר יידון מטה. עקה חמצונית נמצאת בבסיס מחלת האלצהיימר, אשר הינה סיבה מרכזית לירידה קוגניטיבית בגיל המבוגר. כלומר, שאכילה מופחתת במעט – אך לא יותר מדי – יכולה לשפר את תפקוד המוח, והמנגנון המולקולרי מוכר בחלקו.

הרכב התזונה ומחלת אלצהיימר
מספר חוקרים הדגימו את יכולתה של התזונה הים-תיכונית, העשירה בירקות, פירות, קטניות ודגנים, שמן זית, דלה בשומן רווי וכוללת אלכוהול במידה מועטה, להפחית מהסיכון להופעת מחלת האלצהיימר. לדוגמא, מחקר עדכני אשר נערך בארה"ב, ועקב אחר כ- 2,200 נבדקים בגיל ממוצע של 77 שנה אשר מילאו שאלוני תזונה למשך ממוצע של 4 שנים [9]. נמצא כי ככל שתזונת הנבדקים היתה דומה יותר לתזונה ים-תיכונית, כך ירד הסיכון ללקות במחלה; לנבדקים אשר היו בשליש העליון מבחינת איכות התזונה, היה סיכון מופחת ב- 40% ללקות באלצהיימר לעומת אלו שבשליש התחתון. ממספר מחקרים נוספים כגון זה עולה, כי הצמדות לתזונה הנבונה המומלצת כיום בעלת יכולת משמעותית להפחית מהופעת דמנציה והידרדרות קוגניטיבית.

רמות הויטמינים וההומוציסטאין מהוות סמנים למצבי מחלה, והם אינם משפיעים מאוד על תפקוד המוח בגיל המבוגר. מחקר בודד שבדק את הקשר שבין צריכת ניאצין להופעת מחלת אלצהיימר דווקא מצא אפקט מגן

ירקות, פירות ותפקוד קוגניטיבי
ירקות ופירות הינם מרכיב מרכזי בתזונה הנבונה, וסגולותיהם במניעת מצבי מחלה רבים מבוססות היטב. תפקידם בשיפור תפקוד קוגניטיבי או במניעת ההידרדרות נחקר מעט מאוד, ומצאנו רק שני מחקרים פרוספקטיביים גדולים בלבד בנושא [10,11]. בראשון, עקבו אחר מעל 3,700 נבדקים בגילאי 65 למשך 6 שנים, ונמצא כי צריכה ממוצעת של 2.8 מנות ירקות ביממה הפחיתה בכ- 40% את הסיכון לפגיעה קוגניטיבית לעומת הנבדקים אשר צרכו את הכמות המעטה ביותר: ממוצע של 0.9 מנות ירק ביממה [10]. במחקר השני, אשר התבסס על נתוניהן של 13,000 נשים ותקופת מעקב בת 16 שנה, נמצא כי צריכת ירקות ממשפחת המצליבים (כרוב, כרובית, ברוקולי) וירקות עליים ירוקים מקנים את עיקר ההשפעה המגנה [11]. הקשר בין צריכת ירקות עליים ירוקים לבין תפקוד המוח היה תלוי מינון, כלומר, כל המרבה- הרי זה משובח. רמת התפקוד הקוגניטיבי של אלו אשר צרכו הכי הרבה ירקות (מעל 8 ביממה) היתה מקבילה לזו של נבדקים הצעירים מהם בשנה-שנתיים. מעניין כי בשני מחקרים אלה, לא נמצאה השפעה מגינה של צריכת פירות.

גלוקוז ותפקוד קוגניטיבי
הגלוקוז הוא העיקרי מבין אבות המזון, הקשור עם תפקוד המוח. הסיבה היא כנראה היותו מקור האנרגיה העיקרי של המוח, והיעדר מאגרי גלוקוז ברקמת העצב. כך, תלוי המוח באספקת 'סם חייו', ומגיב לשינויים ברמתו. השפעת הגלוקוז על תפקוד המוח הוכחה במגוון רחב של מבדקים בחיות ובאדם [12,13]. עיקר ההשפעה של תוספת גלוקוז על תפקוד קוגניטיבי הינה בקרב מבוגרים, ובעיקר בקרב אלו עם חסרים קוגניטיביים. מעניין כי שיפור הזיכרון מתקיים גם כאשר הגלוקוז ניתן תוך כדי ביצוע המבחן, ונראה כי המנגנון מערב יכולת אחסנה טובה יותר של המידע. עוד נמצא כי ככל שהחוסר הקוגניטיבי עמוק יותר – כך שיפור הזכרון רב יותר ע"י תוספת הגלוקוז [14].

חומצות שומן ותפקוד קוגניטיבי
מספר מחקרים בנושא צריכת שומן רווי, שומן מסוג טראנס או כולסטרול וירידה ביכולת המוחית מציגים תוצאות סותרות [15,16]. מבין סוגי השומן הרבים, ההתעניינות בשנים האחרונות היתה בנושא חומצות שומן מסוג אומגה-3 בתחומי בריאות רבים. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא, כי צריכת דגים מגינה מפני התדרדרות קוגניטיבית [17,18], ולרוב מודגם גם קשר עם אומגה-3. המחקר ההתערבותי הראשון בנושא אומגה-3 פורסם רק לאחרונה, בו נמצא כי רק בקרב חולי אלצהיימר עם מידה קלה של ליקוי (MMSE מעל 27), נמצא יתרון לתוסף [19]. שני מחקרים גדולים בנושא יסתיימו בשנת 2008.

נוגדי חמצון ותפקוד קוגניטיבי
מכיוון שלעקה חמצונית יש תפקיד מרכזי בתהליך ההזדקנות, בטרשת העורקים ובמחלת האלצהיימר, סביר כי לנוגדי החמצון יהיה ערך מוסף בהפחתת הירידה ביכולת המוחית. הצטברו עדויות רבות, בעיקר מחיות מעבדה וממחקרים אפידמיולוגיים, כי ישנו קשר בין רמות נוגדי חמצון בדם לבין יכולת קוגניטיבית [20]. עם זאת, במספר מחקרים התערבותיים גדולים לא נמצא אפקט מיטיב. לדוגמא, מחקר עדכני אשר נערך בקרב 6,300 נשים אשר חולקו לקבוצת תוספת ויטמין E וקבוצת ביקורת: לאחר 4 שנות מעקב, לא נמצא הבדל בתפקוד הקוגניטיבי [21]. במחקר בו השתתפו מעל 2,000 נבדקים, תוספת של ויטמין E, C ובטא-קרוטן לא הניבה שינוי כלשהו בתפקוד קוגניטיבי לעומת קבוצת הביקורת, לאחר מעקב בן כ- 7 שנים [22]. במחקר גדול אחר, בו חולקו מעל 20,000 נבדקים לקבוצות תוספת של ויטמין E, C ובטא-קרוטן או ביקורת, גם לא נמצא הבדל [23]. ממחקרים כגון אלו עולה הפער הגדול בין המחקרים התצפיתיים לאלו ההתערבותיים, בנוגע לשאלה אם יש מקום למתן תוספי נוגדי חמצון לשיפור תפקוד המוח. לעת עתה, נראה כי אין די עדויות להמליץ על נטילת תוספות.

ויטמיני B ותפקוד קוגניטיבי
קבוצת ויטמינים אלו בעלי תפקיד במטבוליזם חומצות גרעין, ובמצבי חסר מופיעים, בין היתר חסרים נוירולוגיים. במספר מחקרים תצפיתיים גדולים, נמצא קשר ישיר בין רמות נמוכות של ויטמיני ויטמין B6, B12 וחומצה פולית, ורמות גבוהות של הומוציסטאין, לבין פגיעה קוגניטיבית [24-27]. עם זאת, לא נמצאה עדות מחקרית טובה לשיפור או מניעת דמנציה ע"י מתן תוספות ויטמין B6, חומצה פולית או B12, זאת בסדרת סקירות שנערכה בנושא ע"י ספריית קוקריין (גוף העוסק באיתור העדויות המדעיות האיכותיות למצבים שונים) [28-30]. ככל הנראה, רמות הויטמינים וההומוציסטאין מהוות סמנים למצבי מחלה, והם אינם משפיעים מאוד על תפקוד המוח בגיל המבוגר. נציין כי מחקר בודד שבדק את הקשר שבין צריכת ניאצין (B3) להופעת מחלת אלצהיימר דווקא מצא אפקט מגן [31].

המחקר ההתערבותי הראשון בנושא אומגה-3 פורסם רק לאחרונה, בו נמצא כי רק בקרב חולי אלצהיימר עם מידה קלה של ליקוי, נמצא יתרון לתוסף. שני מחקרים גדולים בנושא יסתיימו בשנת 2008

פעילות גופנית ותפקוד קוגניטיבי
תזונה נבונה ופעילות גופנית הולכות יד ביד, בכל הקשור להשפעתן המשולבת על מרכיבי בריאות רבים. מספר רב של מחקרים פרוספקטיביים גדולים מעידים, כי ביצוע פעילות גופנית סדירה וכושר גופני טוב מגינים בפני התדרדרות קוגניטיבית [32-38]. הדבר נכון גם לגבי ביצוע פעילות גופנית בגיל המבוגר, אולם גם כאשר הפעילות בוצעה בגילאים צעירים הרבה יותר ולאורך החיים; גם לגבי הליכה, וגם לגבי פעילות בשעות הפנאי; גם לגבי גברים, וגם לגבי נשים; גם לגבי הופעת מחלת אלצהיימר, וגם לגבי הידרדרות קוגניטיבית מכלל הסיבות. במטה-אנאליזה אשר נערכה בנושא תכניות התערבותיות כטיפול [39], נמצא כי נערכו מספר מחקרים באוכלוסיות עם ליקוי קוגניטיבי בדרגות שונות ומסוגים שונים; בקרב מעל 400 נבדקים, ולעומת מעל 400 נבדקים בקבוצות הביקורת, פעילות גופנית הביאה לשיפור משמעותי בתפקוד המוחי. זאת בנוסף לשיפור תפקודי, התנהגותי, ובמספר מרכיבי כושר גופני כגון סיבולת, כוח וגמישות. המחברים לא מסרו פרטים לגבי סוגי ההתערבות היעילים ביותר והמרשם המדויק המומלץ. ממחקר זה עולה ממצא בעל משמעות אדירה, כי פעילות גופנית מסוגלת לשפר את תפקוד המוח הלקוי בגיל המבוגר.

לסיכום
תהליך ההזדקנות מלווה בהידלדלות רזרבות הגוף, וביניהן אולי הדבר המשויך מכל לזיקנה – הירידה בתפקוד הקוגניטיבי. מגון רחב של מרכיבי מזון נמצאו במחקרים תצפיתיים כקשורים עם תפקוד מוחי טוב יותר – אולם בנסיונות מתן תוספים נראה כי אין הדבר בדיוק כך. יתכן וההבדל נובע מכך, שרמות גבוהות של ויטמינים מסוימים בפלזמה הוא אך סמן לתזונה נבונה ובריאה, אשר הוכחה כקשורה עם תפקוד מוחי טוב. מכאן, כי על מנת להשיג את ההטבה המיוחלת יש צורך להיצמד להנחיות התזונה הנבונה לכלל האוכלוסייה. נושא חשוב נוסף הינו פעילות גופנית. הוכח מעבר לכל ספק, כי ביצוע פעילות גופנית סדירה לאורך החיים ואף רק בגיל המבוגר, מפחית בעשרות אחוזים את הסיכון לירידה קוגניטיבית ולהתפתחות מחלת אלצהיימר, ומשפר את תפקוד המוח בדרגות דמנציה שונות.

ההמלצה לקשיש אם כך, פשוטה, ואינה שונה מהמלצתנו לכל אדם: להקפיד על תזונה מאוזנת הכוללת את כל מרכיבי המזון וערך אנרגטי מספק, עתירת ירקות ודגנים, תוך ביצוע פעילות גופנית סדירה. פרט ליתרונות הגופניים, טמון בהמלצה זו גם שיפור בתפקוד המוחי.

References:

1. דובנוב ג., בארי א. תזונה ותפקוד קוגניטיבי בקשיש. מגזין REVIEW מספר 5. הוצאת מכון תנובה למחקר, 2002.

2. Deschamps V, Astier X, et al. Nutritional status of healthy elderly persons living in Dordogne, France, and relation with mortality and cognitive or functional decline. Eur J Clin Nutr 2002;56:305-12.

3. Kaplan RJ, Greenwood CE, et al. Dietary protein, carbohydrate, and fat enhance memory performance in the healthy elderly. Am J Clin Nutr 2001;74:687–93.

4. Pasinetti GM, Zhao Z, et al. Caloric intake and Alzheimer's disease. Experimental approaches and therapeutic implications. Interdiscip Top Gerontol 2007;35:159-75.

5. Avraham Y, Bonne O, et al. Behavioral and neurochemical alterations caused by diet restriction- the effect of tyrosine administration in mice. Brain Res 1996; 732:133-44.

6. Dagon Y, Avraham Y, et al. Nutritional status, cognition, and survival: a new role for leptin and AMP kinase. J Biol Chem 2005;280:42142-8.

7. Magnusson KR. Influence of diet restriction on NMDA receptor subunits and learning during aging. Neurobiol Aging 2001:22:613–627.

8. Dubnov G, Kohen R, Berry EM. Diet restriction in mice causes differential tissue responses in total reducing power and antioxidant compounds. Eur J Nutr 2000;39:18-30.

9. Scarmeas N, Stern Y, et al. Mediterranean diet and risk for Alzheimer's disease. Ann Neurol 2006;59:912-21.

10. Morris MC, Evans DA, et al. Associations of vegetable and fruit consumption with age-related cognitive change. Neurology 2006;67:1370-6.

11. Kang JH, Ascherio A, et al. Fruit and vegetable consumption and cognitive decline in aging women. Ann Neurol 2005;57:713-20.

12. Korol DL, Gold PE. Glucose, memory, and aging. Am J Clin Nutr 1998; 67(suppl):764s-71s.

13. Gold PE. Glucose and age-related changes in memory. Neurobiol Aging 2005;26S:S60–S64.

14. Kaplan RJ, Greenwood CE, et al. Cognitive performance is associated with glucose regulation in healthy elderly persons and can be enhanced with glucose and dietary carbohydrates. Am J Clin Nutr 2000;72:825-36.

15. Engelhart MJ, Geerlings MI, et al. Diet and risk of dementia: Does fat matter?: The Rotterdam Study. Neurology 2002;59:1915-21.

16. Morris MC, Evans DA, et al. Dietary fat intake and 6-year cognitive change in an older biracial community population. Neurology 2004;62:1573-9.

17. Morris MC, Evans DA, et al. Fish consumption and cognitive decline with age in a large community study. Arch Neurol 2005;62:1849-53.

18. Kalmijn S, van Boxtel MP, et al. Dietary intake of fatty acids and fish in relation to cognitive performance at middle age. Neurology 2004;62:275-80.

19. Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jonhagen M, et al. n-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate alzheimer disease: OmegAD study. A randomized double-blind trial. Arch Neurol. 2006;63:1402-1408.

20. Meydany M. Antioxidants and cognitive function. Nutr Revs 2001; 59:s75-s82.

21. Kang JH, Cook N, et al. A randomized trial of vitamin e supplementation and cognitive function in women. Arch Intern Med 2006;166:2462-8.

22. Yaffe K, Clemons TE,et al. Impact of antioxidants, zinc, and copper on cognition in the elderly: a randomized, controlled trial. Neurology 2004;63:1705-7.

23. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:23-33.

24. Tucker KL, Qiao N, et al. High homocysteine and low B vitamins predict cognitive decline in aging men: the Veterans Affairs Normative Aging Study. Am J Clin Nutr 2005;82:627-35.

25. Kado DM, Karlamangla AS, et al. Homocysteine versus the vitamins folate, B6, and B12 as predictors of cognitive function and decline in older high-functioning adults: MacArthur Studies of Successful Aging. Am J Med 2005;118:161-7.

26. Ramos MI, Allen LH, et al. Low folate status is associated with impaired cognitive function and dementia in the Sacramento Area Latino Study on Aging. Am J Clin Nutr 2005;82:1346-52.

27. Mooijaart SP, Gussekloo J, et al. Homocysteine, vitamin B-12, and folic acid and the risk of cognitive decline in old age: the Leiden 85-Plus study. Am J Clin Nutr 2005;82:866-71.

28. Malouf R, Grimley Evans J. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database Syst Rev. 2003;4.

29. Malouf R, Grimley Evans J, et al. Folic acid with or without vitamin B12 for cognition and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;4.

30. Malouf R, Areosa Sastre A. Vitamin B12 for cognition. Cochrane Database Syst Rev. 2003;3.

31. Morris MC, Evans DA, et al. Dietary niacin and the risk of incident Alzheimer's disease and of cognitive decline. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1093-9.

32. Abbott RD, White LR, et al. Walking and dementia in physically capable elderly men. JAMA 2004;292:1447-53.

33. van Gelder BM, Tijhuis MA, et al. Physical activity in relation to cognitive decline in elderly men: the FINE Study. Neurology2004;63:2316-21.

34. Verghese J, Lipton RB, et al. Leisure activities and the risk of dementia in the elderly.
N Engl J Med 2003;348:2508-16.

35. Weuve J, Kang JH, et al. Physical activity, including walking, and cognitive function in older women. JAMA 2004;292:1454-61.

36. Rovio S, Kareholt I, et al. Leisure-time physical activity at midlife and the risk of dementia and Alzheimer's disease. Lancet Neurol 2005;4:705-11.

37. Larson EB, Wang L, et al. Exercise is associated with reduced risk for incident dementia among persons 65 years of age and older. Ann Intern Med 2006;144:73-81.

38. Deary IJ, Whalley LJ, et al. Physical fitness and lifetime cognitive change. Neurology 2006;67:1195-200.

39. Heyn P, Abreu BC, et al. The effects of exercise training on elderly persons with cognitive impairment and dementia: a meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil 2004;85:1694-704