נגישות

גיליון 24 – נפרולוגיה, מאי 08

הטיפול התזונתי בחולים עם מחלת כליה כרונית - Chronic Kidney Didease, נורית סורוקה

נורית סורוקה
דיאטנית קלינית M.Sc היחידה לתזונה ודיאטה, המרכז הרפואי ת"א
יו"ר ועדת נפרולוגיה – ע.ת.י.ד

מחלת הכליה הכרונית (CKD) מהווה כיום בעיה בריאותית רחבת היקף, הגורמת לירידה בתפקוד של אחוז גבוה באוכלוסיה ולהוצאות כספיות רבות למערכות הבריאות בעולם.
הטיפול התזונתי בחולי CKD הינו בעל חשיבות רבה בכל שלבי המחלה, ומתעדכן באופן שוטף במקביל לטיפול הקליני. לאור העלייה המהירה בשכיחות המחלה, וחוסר המידע בציבור לגבי גורמי הסיכון, נראה כי לטיפול התזונתי תפקיד חשוב גם בהורדת שכיחות המחלה, ע"י הדרכה וטיפול בגורמי הסיכון, וגם בדחיית דיאליזה לאחר איתור המחלה.

מחלת הכליה הכרונית (CKD) מהווה כיום בעיה בריאותית רחבת היקף, הגורמת לירידה בתפקוד של אחוז גבוה באוכלוסיה ולהוצאות כספיות רבות למערכות הבריאות בעולם.
בארה"ב ישנם כיום יותר מעשרים מליון איש עם CKD והתחזית לשנת 2010 היא מעל 30 מליון ו- 650,000 איש (1,2). העלייה בשכיחות המחלה היא מהירה – מ-10% בשנים 1988-1994 ל- 13.1% בשנים 1999-2004 (3).
בנוסף לסיכון הגבוה למחלת כליה סופנית והצורך בדיאליזה, CKD מוכרת כמחלה המעלה מאד את הסיכון לתחלואה ותמותה ממחלות קרדיווסקולריות, כשהסיכון עולה משמעותית ביחס ישר לירידה בתפקוד הכלייתי (4).
מחלת הכליה הכרונית נגרמת כתוצאה מירידה הדרגתית בתפקוד הכליה, הגורמת לאצירת תוצרי מטבוליזם של חלבון ואגירת נוזלים, והתוצאה – פגיעה בתפקוד אברים ומערכות אחרות בגוף.
התפקוד הכלייתי נמדד ע"י קצב הסינון הגלומרולריGlomerular Filtration Rate (GFR) – כשהערך התקין הוא כ- 80-120 מ"ל/דקה/1.73מ². ב- GFR נמוך מ-15 מ"ל/דקה/1.73מ², כשיש הפרעות מטבוליות חריפות, או תת תזונה חמורה, יש הכרח להתחיל טיפול בכליה מלאכותית (דיאליזה) או לעבור השתלת כליה.

שלבים בהתפתחות מחלת הכליה הכרונית (5)

CKD קיימת אם יש נזק כלייתי במשך 3 חודשים או יותר, המוגדר ע"י מבנה או תפקוד לא תקין של הכליה, או GFR נמוך מ- 60 מ"ל/דקה/1.73מ² (5).
ההנחיות לטיפול בחולי CKD נכתבות מדי כמה שנים ע"י ועדת מומחים לנפרולוגיה ונקראות – K/DOQI.
בשנת 2002 הוגדרו חמישה שלבים בהתקדמות המחלה הנקראים CKD 1-5 (טבלה 1).

טבלה 1: שלבים במחלת הכליה הכרונית

 

שלב המחלה

תאור מצב המחלה

GFR   מ"ל/דקה/1.73מ²

עליה בסיכון ל – CKD

 

90<

עם

גורמי סיכון ל – CKD

1

נזק כלייתי עםGFR   תקין או גבוה.

90<

2

נזק כלייתי

 

ירידה בGFR

89   – 60

3

ירידה ב GFR

59   – 30

4

ירידה בGFR

29   – 15

5

כשל כלייתי סופני

15   > (או דיאליזה)

לפני CKD 1 מופיעים גורמי הסיכון למחלה, שיפורטו בהמשך.
הנזק הכלייתי ב-CKD 1 ו-2 כש- GFR<60יכול להתבטא ב: מיקרואלבומינוריה, פרוטאינוריה וכדוריות אדומות ולבנות בשתן - סמנים שניתן להשתמש בהם לאיתור המחלה ויפורטו בהמשך. ב-CKD3 עלולים להופיע סימפטומים של עייפות, ירידה בכושר העבודה, אנמיה וחוסר תאבון. ב-CKD4 עלולים להופיע הפרעות במטבוליזם סידן- זרחן, אצידוזיס מטבולית, בחילות, הקאות, סימפטומים קרדיווסקולריים הכוללים בצקות ואי ספיקת לב. בשלב זה, מתחילים להכין את המטופל לדיאליזה ע"י ניתוח להכנת השאנט להמודיאליזה, או ניתוח ע"ש טנקהוף – לדיאליזה פריטונאלית. ב CKD5 – לרוב התחלת דיאליזה.

במקרים בהם רמת האשלגן בסרום החולה גבוהה מ-5.5 מא"ק/ל', או במטופלים הנוטלים לראשונה תרופות העלולות לגרום לעליית רמתו בסרום, דרושה הגבלה ראשונית של כ- 1500-2000 מ"ג/יום ומעקב צמוד אחר רמתו בסרום. במקרים אלו, יש לשקול את הצורך בתוסף של ויטמין C – עד 100 מ"ג/יום, מכיוון שהוא מהווה פרקורסור ליצירת אוכסאלט, העלול לשקוע ברקמות רכות

גורמי הסיכון ל– CKD
לאחרונה נמצא כי באוכלוסיה הכללית קיימת מודעות נמוכה לגורמי הסיכון למחלה, ואפילו אנשים עם תפקוד כלייתי לקוי אינם מודעים למחלתם (3). הדבר מדגיש את הצורך בהפצת מידע לגבי גורמי הסיכון למחלה.
רגישות למחלת כליה: גיל (מעל 60 שנה) וקרוב משפחה חולה כליות (כמו במחלת הכליה הפוליציסטית).
גורמי סיכון להתחלת המחלה: גורמים אשר גורמים באופן ישיר לנזק כלייתי: סוכרת, יל"ד, מחלות החיסון העצמי, זיהומים סיסטמיים, זיהומים בדרכי השתן, אבני כליה, חסימות בדרכי השתן התחתונות, רעילות מתרופות (כמו NSAID).
גורמי סיכון להתקדמות המחלה: רמה גבוהה של פרוטאינוריה, לחץ דם לא מאוזן, סוכרת לא מאוזנת, עישון.
יש סיכוי למנוע או לדחות אצלם את הצורך בטיפול ע"י דיאליזה באנשים עם גורמי סיכון ל-CKD, באם יאותרו ויטופלו מוקדם (6).

בדיקות לאיתור המחלה (7)
C בדיקת שתן כללית לאיתור כדוריות אדומות ולבנות.
C בדיקות דם לקריאטינין ( 1-1.2 מ"ג% בתלות בגיל) ואוריאה (עד 50 מ"ג%) (או BUN עד 25 מ"ג%).
C בדיקה לאיתור מיקרואלבומינוריה (לפחות 2 בדיקות ברווח של 1-2 שבועות ביניהן)- דוגמת שתן למיקרואלבומין/קריאטינין (ACR) כשהרמה התקינה היא עד 30 מ"ג/גר'. באם ACR גבוה מ-500 מ"ג/גר' (מאקרואלבומינוריה) יש לערוך בדיקת שתן לחלבונים/ קריאטינין. יש לחזור על הבדיקה לאחר 3 חודשים לאישור האבחנה.
C הערכת התפקוד הכלייתי ע"י GFR, המחושב מנוסחת MDRD ו- Cockcroft-Gault. הנוסחאות אינן מתאימות כשהמטופלים הם מעבר לגיל 80, צמחוניים או כרותי גפיים. במקרים אלו יש צורך בהערכת GFR ע"י איסוף שתן של 24 שעות.
C סרום קריאטינין בלבד אינו מהווה קריטריון לCKD – .

בדיקות להערכת גורמים נוספים המשפיעים על החמרת התפקוד הכלייתי (7)
C ספירת דם בחשד לאנמיה.
C הערכה תזונתית ל: צריכת חלבון ואנרגיה, משקל, סרום אלבומין וסרום כולסטרול.
C בדיקות סידן, זרחן והורמון הפראתירואיד (PTH).
C שאלון לגבי הרגשה כללית.

הטיפול התזונתי

חלבון
בחולים ב-CKD 1,2, כאשר GFR גבוה מ- 60 מל'/דקה/1.73 מ², אין צורך בהגבלת חלבון בדיאטה באם לא קיימת סוכרת או פרוטאינוריה (8).
בחולים ב- CKD3, מומלצת דיאטה המספקת 0.75-0.6 גר' חלבון/ק"ג/יום, כך שלפחות 50% מהחלבון יהיה בעל ערך גבוה (9).
בחולים ב- CKD 4,5 (שאינם חולי סוכרת) דיאטה של 0.6 גר' חלבון/ק"ג/יום, יש לה סיכוי טוב לדחות את הדיאליזה, בתנאי שיש הענות של החולה לדיאטה. במקרה זה חייב להיות מעקב צמוד של הדיאטנית, הכולל הערכה תזונתית לפחות פעמיים בחודש, לאחר הדרכתו הראשונה לדיאטה זו. באם ההיענות של החולה נמוכה, מומלץ לטפל בדיאטה של 0.75 גר' חלבון/ק"ג/יום (9). בכל מקרה אין להמליץ על דיאטה המכילה פחות מ-40 גר' חלבון/יממה.
איסוף שתן של 24 שעות רצוי, כדי למדוד את שיעור הפרשת האלבומין או החלבון בשתן, וכדי לחשב את תכולת החלבון/יום בתפריט וע"י כך לוודא את ההיענות לדיאטה (10 נספח 6).

אנרגיה
בגיל נמוך מ- 60 שנה יש לתת תפריט המכיל 35 קק"ל/ק"ג /יום, ובגיל מעל 60 שנה – 30 קק"ל/ק"ג /יום. בחולים בעודף משקל, יש לחשב משקל מתוקנן, וליחס חלבון וקלוריות למשקל זה, כשסך הקלוריות בדיאטה צריך להיות כ-20-30 קק"ל/ק"ג משקל מתוקנן/יום. עבור חולים בתת משקל, יש לחשב קלוריות לפי המשקל המתוקנן, וחלבון לפי המשקל הנוכחי.

ויטמינים ומינרלים ואינטראקציה עם תרופות
בכל השלבים יש צורך בתוספת של ויטמיני B.
בגלל הכמות הנמוכה של מוצרי בשר עוף, דגים ואגוזים, המספקים בד"כ את האבץ בדיאטה, מומלץ להוסיף אבץ כ– 15 מ"ג/יום.
לא מומלץ להוסיף תוסף המכיל ויטמין ,A מכיוון שבחולי CKD קיימת בד"כ רמה גבוהה בסרום שלRetinal binding protein (11).
במקרים בהם רמת האשלגן בסרום החולה גבוהה מ-5.5 מא"ק/ל', או במטופלים הנוטלים לראשונה תרופות העלולות לגרום לעליית רמתו בסרום (11), דרושה הגבלה ראשונית של כ- 1500-2000 מ"ג/יום ומעקב צמוד אחר רמתו בסרום. במקרים אלו, יש לשקול את הצורך בתוסף של ויטמין C – עד 100 מ"ג/יום, מכיוון שהוא מהווה פרקורסור ליצירת אוכסאלט, העלול לשקוע ברקמות רכות (10).
במקרים בהם ההגבלה באשלגן פוגעת בהיענות המטופל לדיאטה, ניתן להתייעץ עם הרופא לגבי מתן תכשיר של אבקת K exelat .
לא מומלץ לתת תוסף של מגנזיום, מלבד במקרים בהם ניתן טיפול עם FUSID בעירוי, דבר הגורם להפרשת מגנזיום מסיבית ביחד עם הנוזלים. במקרה זה יש לבדוק את רמתו בדם לפני מתן התוסף.
הגבלת נתרן של 1-3 גר'/יום. באם המטופל מקבל FUSIDיש להימנע מהגבלת נתרן אגרסיבית מחשש לרמת נתרן נמוכה מדי בסרום. ניתן למדוד את כמות הנתרן הנאכלת ע"י איסוף שתן של 24 שעות. מתקבלת תוצאה ביחידות של מא"ק/יום. את התוצאה יש לכפול פי 23 ומקבלים את הכמות הנאכלת במ"ג/יום.

תדירות ומשך הטיפול
בהסתמך על המלצות האיגוד הדיאטטי האמריקאי – ADA והקרן האמריקאית למען חולי הכליה- NKF (8) מומלץ כי חולי CKD יקבלו לפחות 7 טיפולים דיאטטיים בשנה. חולים עם סיבוכים נוספים, יקבלו 12 טיפולים בשנה, בהתאם להמלצת הדיאטנית. משך הטיפול הראשון, הכולל הערכה תזונתית, יהיה כ- 90-60 דקות. משך הטיפול השני (שיערך לאחר כחודש) 60-45 דקות, ומשך הטיפול השלישי כ- 45-30 דקות. לאחר הטיפול השלישי יערכו ביקורים מדי 3-1 חודשים, כשמשך הביקור 45-30 דקות.

בשלבים הראשונים של המחלהכאשר GFR גבוה מ- 60 מל'/דקה/1.73 מ², אין צורך בהגבלת חלבון בדיאטה באם לא קיימת סוכרת או פרוטאינוריה. בחולים בשלב שלישי מומלצת דיאטה המספקת 0.75-0.6 גר' חלבון/ק"ג/יום, כך שלפחות 50% מהחלבון יהיה בעל ערך גבוה

נפרופטיה סוכרתית
סוכרת מהווה כיום את הגורם העיקרי להתהוות מחלת כליה סופנית בארה"ב וארופה (12). נפרופטיה סוכרתית מתפתחת בכ-40% מחולי הסוכרת מסוג 2, ומאופינת בעיקר ע"י אלבומינוריה ממושכת ויל"ד (13). כאשר מטופל עם מיקרואלבומינוריה (30 מ"ג/גר'> (ACR מתקדם למאקרואלבומינוריה (500 מ"ג/גר'< (ACR, סביר שיגיע למחלת כליה סופנית (14). מסיבה זו יש לבדוק את חולי הסוכרת לנוכחות נפרופטיה סוכרתית ע"י בדיקת שתן לאלבומינוריה 5 שנים לאחר גילוי המחלה בסוכרת מסוג 1, ועם הגילוי בסוכרת מסוג 2, ולחזור על הבדיקה לפחות פעם בשנה. לפי המלצות חדשות של KDOQI יש לטפל בדיאטה של 0.8 גר' חלבון/ק"ג/יום משלב 1 של CKD, כלומר עם הופעת מיקרואלבומינוריה, ולשמור על רמת %(15) HbA1C-7. לאחרונה נמצא כי בחולי סוכרת מסוג 2 עם מאקרואלבומינוריה, דיאטה דלת חלבון (LPD 0.8 גר' חלבון/ק"ג/יום), גרמה לירידה משמעותית באלבומינוריה (37% ), בפרוטאינוריה (39%), בקטבוליזם החלבון בגוף, בסמנים לדלקת, ובסינטזת פיברינוגן. לעומת זאת היא גרמה לעליה בסינטזת אלבומין וריכוזו בדם, וכל זאת בהשוואה לדיאטה של 1.2 גר' חלבון/ק"ג/יום. כלומר גם בחולי סוכרת, LPD גורמת להסתגלות של הגוף לדיאטה, ע"י ירידה בפירוק החלבונים, דבר שמונע תת תזונה למרות ההגבלה בחלבון (16). מחקר זה הוא דוגמא ליכולת של דיאטה דלת חלבון לדחות את הדיאליזה בחולי סוכרת מסוג 2.

איזה HbA1C רצוי?
ישנה כיום מחלוקת לגבי רמת HbA1C המומלצת מכיוון שבמחקר ACCORD(17) שנערך בחולי סוכרת מסוג 2, נמצאה עלייה בשיעור התמותה בזרוע של קבוצת הניסוי האינטנסיבית, בה בדקו האם איזון ע"י HbA1C<6 יוריד תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית. בנייר עמדה של המועצות הלאומיות לפרסומים נאמר כי, יש להמשיך באיזון הסוכר לרמת 7%HbA1C-. גישה זו מתבססת על המחקרים - DCCT, (18,19) UKPDS (20) ו- 2 STENO (21) שהראו כי איזון הסוכר ל- 7% -HbA1C כרוכה בהפחתה ניכרת של הסיבוכים המיקרווסקולאריים וכנראה גם המאקרווסקולאריים. בנוסף נכתב בנייר העמדה כי כאשר ישנם סיבוכים משמעותיים לחולים כגון אירועי היפוגליקמיה או השמנת יתר משמעותית, מספיקה רמה של HbA1C=8%.

השמנה כגורם סיכון ל– CKD
בשנים האחרונות הצטברו עדויות רבות על כך שהשמנה (BMI>30) מהווה גורם סיכון ל- CKD. עדיין לא ידוע האם היא מהווה גורם סיכון בלתי תלוי, או קשורה עם סוכרת ויל"ד. ברם, ידוע כי גורמי הסיכון המטבוליים הנוצרים כתוצאה מההשמנה, יכולים לגרום להתפתחות אלבומינוריה, פרוטאינוריה, נזק כלייתי וירידה ב-15) GFR). דוגמא לכך היא פגיעה כלייתית הנקראת ,Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) המתבטאת בפרוטאינוריה, בצקות קלות, רמות כולסטרול ולחץ דם גבוהות אבל לא קיצוניות (22). כידוע, רמות גבוהות של פרוטאינוריה, קשורות עם קצב מהיר יותר של איבוד התפקוד הכלייתי. בדוגמא לכך נמצא כי 50% מהאנשים עם FSGS פיתחו אי ספיקת כליות מתקדמת או סופנית תוך 82 חודשים (23). כמו כן, Praga וחבריו הראו שדיאטת רזון למשך 5 חודשים, שהכילה רמת חלבון נורמלית, גרמה לירידה בפרוטאינוריה ב- 31.2%, והתייצבות בתפקודי הכליות (24).

היפרפוספטמיה ידועה מזה זמן כגורם הקשור באופן בלתי תלוי בהתפתחות הסתיידות עורקים ותמותה במטופלי המודיאליזהבמטופלי CKD ללא דיאליזה נמצא כי אפילו רמה גבולית גבוהה של זרחן בדם, קשורה עם מאורעות קרדיווסקולאריים ותמותה. כמו כן, מטבוליזם לא תקין של סידן-זרחן מאיץ את ההידרדרות הכלייתית והתפתחות מחלת עצם כלייתית, דרך עלית הורמון הפראתירואיד ( (PTHבדם.

מאזן סידן-זרחן
היפרפוספטמיה ידועה מזה זמן כגורם הקשור באופן בלתי תלוי בהתפתחות הסתיידות עורקים ותמותה במטופלי המודיאליזה (25). במטופלי CKD ללא דיאליזה נמצא כי אפילו רמה גבולית גבוהה של זרחן בדם, קשורה עם מאורעות קרדיווסקולאריים ותמותה (26). כמו כן, מטבוליזם לא תקין של סידן-זרחן מאיץ את ההידרדרות הכלייתית (27) והתפתחות מחלת עצם כלייתית, דרך עלית הורמון הפראתירואיד ( (PTHבדם.
מסיבות אלו השליטה על רמת זרחן ו- PTH בסרום, מהווה גורם מפתח בטיפול בחולי CKD.
לפי הנחיות ,DOQI יש לבדוק באופן שגרתי, בנוסף לרמות זרחן וסידן גם את רמות PTH ו- 25 הידרוכסי-ויטמין D. רמות PTH הרצויות הן: ב- CKD3 35-70 פיקוגרם/מ"ל, ב- CKD4 70-110 פיקוגרם/מ"ל וב- CKD5 150-300 פיקוגרם/מ"ל.
ב-CKD 3 ו-4 אם רמת הזרחן עולה מעל 4.6 מ"ג%, ורמת PTH עולה מעל הרמה הרצויה לאותו שלב, יש להגביל את כמות הזרחן בדיאטה ל-800-1000 מ"ג/יום. באם עדיין רמת הזרחן גבוהה ניתנות תרופות סופחות זרחן, כמו קלטראט+D, סידן+D וויטה קל+,D עם הארוחה (28).
כמו כן כשרמת PTH עולה מעל לרצוי בשלב מסוים של ,CKD יש למדוד רמת 25 הידרוכסי ויטמין D –OH-D3)25) בסרום, המהווה מדד לרמת ויטמין D פעיל ((1,25(OH)2D. מכיוון שנמצא כי ההפיכה מ- -OHD25 ל- 1,25(OH)2D מתקיימת גם מחוץ לכליה (29), ובמטופלי CKD במקרים רבים רמת OH-D25- נמוכה, ניתנת תוספת של ויטמין D2 או D3 לפי הוראת רופא, במקרה ומתגלים חסרים (30).
25-OH-D נמוך מ- 10 ננוגרם/מ"ל מראה על מחסור ; 10-40ננוגרם/מ"ל – רמה נמוכה; ו-40-80 ננוגרם/מ"ל – רמה תקינה (29).

לסיכום
הטיפול התזונתי בחולי CKD הינו בעל חשיבות רבה בכל שלבי המחלה, ומתעדכן באופן שוטף במקביל לטיפול הקליני. לאור העלייה המהירה בשכיחות המחלה, וחוסר המידע בציבור לגבי גורמי הסיכון, נראה כי לדיאטנית ישנו תפקיד חשוב גם בהורדת שכיחות המחלה, ע"י הדרכה וטיפול בגורמי הסיכון, וגם בדחיית דיאליזה לאחר איתור המחלה. אין לי ספק כי באם יוקצו משאבים לחינוך והדרכה, כמו גם לטיפול דיאטטי בקהילה ובבתי החולים, ניתן יהיה להוריד את שכיחות המחלה בארץ, דבר שיעלה את איכות החיים של המטופלים, ויחסוך כסף רב למערכת הבריאות.

References:

1. Coresh j, Wei GL, et al. Prevalence of high blood pressure and elevated serum creatinine level in the United State: finding from the third National Health and Nutrition examination Survey (1988-1994). Arch Intern Med 2001;161:1207-16.
2. Xue JL, Ma JZ, et al. Forecast of the number of patients with end-stage renal disease in the United States to the year 2010. J Am Soc Nephrol 2001;12:2753-58.
3. Coresh j, Selvin E, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007;298:2038-47.
4. Go AS, Chertow GM, et al. Chronic kidney disease and the risk of death, cardiovascular events, and hospitalize. NEJM 2004;351:1296-1305.
5. K/DOQI Clinical practice guidelines for Chronic Kidney Disease: evaluation, classification, and stratification. Part 1. Executive summary. Am J Kidney Dis 2002; 39 :S17-S31.
6. K/DOQI Clinical practice guidelines for Chronic Kidney Disease: evaluation, classification, and stratification. Guidelines 3. Individuals at increased risk of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2002; 39 :S72-S75.
7. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. PART 5. EVALUATION OF LABORATORY MEASUREMENTS FOR CLINICAL ASSESSMENT OF KIDNEY DISEASE. GUIDELINE 4. ESTIMATION OF GFR.
8. Mark EW et al: Medicare medical nutrition therapy: Legislative process and product. J Renal Nutr2002;12:1-7.
9. Clinical Practice Guidelines for Nutrition in Chronic Renal Failure CLINICAL PRACTICE GUIDELINES. I. ADULT GUIDELINES.http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_updates/doqi_nut.html
10. ועדת נפרולוגיה-ע.ת.י.ד. הטיפול התזונתי בחולים עם מחלות כליה. עמ' 14 טבלה 3..
11. Fedje L. National Kidney Foundation’s Council on renal nutrition program, Strategies for new renal dietitians: Applying the principles Clinical nephrology meeting. 2001 April 17-18, Orlando, Florida: 1-7.
12. American Diabetic Association. Standarts of medical care in diabetes-2007. Diabetes Care 2007;30:S1-S41.
13.Rossing K, Christemsen PK et al. Progression of nephropaty in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2004;66:1596-1605.
14. Gall MA, Hougaard P, et al. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropaty in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: prospective, observational study. BMJ 1997;314:783-88.
15. K/DOQI Clinical Practice Guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and Chronic Kidney Disease. 2. Clinical Practice Guidelines. .http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guideline_diabetes/pdf/Diabetes_AJKD_linked.pdf
16. Giordano M, Lcidi T, et al. Effect of dietary protein restriction on albumin and fibrinogen synthesis in macroalbumineric in type 2 diabetic patients. Diabetologia 2008;51:21-28.
17. The ACCORD Study Group. Action to control cardiovascular risk in diabetes Trial: Design and Methods. Am J Cardiol.2007;99(Supp):21i-33i.
18. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS34). Lancet 1998; 352:854-65.
19. Stevens RJ, Kothari AI, et al. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronar yheart disease in type 2 diabetes (UKPDS56).Clin Sci (Lond) 2001;101:672-79.
20. The Diabetes control and complications trial. Epidemiology of Diabetes Interventions and Diabetes (DCCT/EDIT) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1. Diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643-53.
21. Gaede P, Andersen HL, et al. Effect of multifactorial interventions on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91.
22. Rutkowski P, Klassen A, et al. Renal disease in obesity: The need for greater attention. J Ren Nutr 2005; 16:216-23.
23. Adelman RD. Obesity and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:331-35.
24. Praga M. Obesity – a neglected culprit in renal disease. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1157-59.
25. Block GA, Hulberg-Shearon TE, et al. Association of serum phosphorous and calcium phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1988;31:607-17.
26.Kestenbaum B, Sampson JN, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J AM Soc Nephrol 2005;16:520-28.
27. Ritz E, Gross ML, et al. Rol of calcium phosphorous disorders in the progression of renal failure. Kidney Int Suppl 2005;99:S66-S70.
28. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. GUIDELINE 1. EVALUATION OF CALCIUM AND PHOSPHORUS METABOLISM. http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_bone/Guide4.htm
29. Glenville J. Expanding role of vitamin D in chronic kidney disease: Importance of blood 25-OH-D levels and extra-renal 1α-hydroxylase in the classical and non classical actions of 1,25-dihidroxyvitamin D3. Seminars in Dialysis 2007;20:316-24.
30. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease GUIDELINE 7. PREVENTION AND TREATMENT OF VITAMIN D INSUFFICIENCY AND VITAMIN D DEFICIENCY IN CKD PATIENTS.
http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_bone/Guide7.htm