נגישות

גיליון 24 – נפרולוגיה, מאי 08

אבנים בדרכי השתן - גורמים ומניעה, פרופ' עמיצור פרקש

פרופ' עמיצור פרקש 
מנהל המחלקה האורולוגית לשעבר, מרכז רפואי שערי צדק ירושלים

אבנים בדרכי השתן הינן מגורמי התחלואה הנפוצים בחברה המודרנית. המחלה, יחד עם אמצעי טיפול ניתוחיים, תוארה כבר בעת העתיקה. המהפך במכשור ובטכנולוגיה מתקדמת בשני העשורים האחרונים מאפשר הוצאת האבנים בקלות יחסית ובגישה זעיר-פולשנית, אך לא שינו למעשה את המהלך הטבעי של המחלה, לכן המטרה היום היא מניעה של היווצרות האבנים והישנותן.

אבנים בדרכי השתן הינן מגורמי התחלואה הנפוצים בחברה המודרנית. המחלה, יחד עם אמצעי טיפול ניתוחיים, תוארה כבר בעת העתיקה. המהפך במכשור ובטכנולוגיה מתקדמת בשני העשורים האחרונים מאפשר הוצאת האבנים בקלות יחסית ובגישה זעיר-פולשנית, אך לא שינו למעשה את המהלך הטבעי של המחלה, לכן המטרה היום היא מניעה של היווצרות האבנים והישנותה.

השכיחות להיווצרות אבנים בדרכי השתן נעה בין 1-15% באוכלוסיה המערבית, כאשר השכיחות עולה בעשורים האחרונים (1). גברים נפגעים פי 2-3 יותר מאשר נשים, אך נראה כי פער זה מצטמצם בשנים האחרונות. השכיחות עולה עם הגיל ומגיעה לשיא בעשורים החמישי והשישי לחיים (2). מעניין לראות, כי אצל נשים השכיחות עולה משמעותית לאחר הפסקת הווסת ככל הנראה לאור הירידה ברמות האסטרוגן והשנויים בספיגת הסידן (3).
הנתונים הגיאוגרפיים והאקלימיים מהווים, אף הם, גורם משמעותי להיווצרות אבנים ולהישנותן. השכיחות עולה באזורים חמים ויבשים. כל זאת, בגלל אבוד נוזלים ועליה ברמות ויטמין D, כהשפעה מחשיפה מוגברת לשמש. מחקרים שנעשו על חיילים אמריקניים שהועברו למדבריות עיראק הראו אחוז ניכר של היווצרות אבנים תוך שבועות ספורים לשהייתם באזור, ומהווים אישור לתיאוריות הללו (4). עבודות רבות בעבר ובהווה הוכיחו כי שתייה מרובה, וכתוצאה מכך הפרשת שתן מרובה, יכולים להוריד משמעותית את היווצרות האבנים והישנותן.
כדי להבין את הפתוגנזה של היווצרות אבנים בדרכי השתן עלינו להכיר וללמוד את התהליכים הכימו-פיזיקליים, חילוף החמרים של המינרלים השונים המרכיבים אותם והמחלות השונות המשתתפות בתהליך.

השכיחות להיווצרות אבנים בדרכי השתן נעה בין 1-15% באוכלוסיה המערבית, כאשר השכיחות עולה עם הגיל ומגיעה לשיא בעשורים החמישי והשישי לחיים. גברים נפגעים פי 2-3 יותר מאשר נשים, אך נראה כי פער זה מצטמצם בשנים האחרונות. אצל נשים השכיחות עולה משמעותית לאחר הפסקת הווסת, ככל הנראה לאור הירידהברמות האסטרוגן והשנויים בספיגת הסידן

היווצרות אבנים בדרכי השתן
התהליך הפיזיקלי ביצירת אבנים בדרכי השתן הינו סבוך ומתרחש ברמת הפקעיות והאבוביות של הכליה. התהליך מתחיל עם יצירת הפילטרט של השתן, שהוא רווי במלחים יוצרי אבנים, כך שנוצרים משקעים של קריסטלים. קריסטלים אלה יכולים להישטף ולהיפלט עם השתן, או לשקוע בכליה ולהוות גרעין להיווצרות אבן.
חוקי המסיסות הפיזיקליים הבסיסיים הקובעים מתי תמיסה הינה רוויה אינם חלים על הכליה, היות וקיימים בה חמרים מעכבים, אשר מונעים שקיעת הקריסטלים גם בתמיסה רוויה. כך למשל ריכוזים של סידן ואוקסלט, אשר בתנאי מעבדה ישקעו כאבנים, יישארו בכליה במצב של מסיסות עד אשר יגיעו לריכוז גבוהה של פי 8-10. במצב זה הנקרא metastable לא ייווצרו משקעים .קיימות היום תוכנות מחשב המאפשרות לקבוע את הריכוזים של מרכיבי האבן השונים, כגון סידן זרחן ואוקסלט אשר בהם ייווצר משקע (5). היווצרות הקריסטלים הוא השלב הראשון ומהווה גרעין עליו תיווצר האבן, אבל רוב הקריסטלים אינם יציבים. מעבר השתן בתוך הכליה מוערך ב-5-7 דקות. זמן זה מספיק כדי לשטוף אותם עם זרם השתן אל מחוץ לכליה. בנוסף, קיימים חמרים המעכבים את האגרגציה של הקריסטלים לאבן. ציטרט מעכב יצירת קלציום אוקסלט וקלציום פוספט, היות והוא מתקשר ישירות לסידן ומוריד את כמות היונים החופשיים שלו. באותה דרך משמש מגנזיום כמונע על ידי התחברות ישירה לאוקסלט (6,7). קיימים גם חלבונים וסוכרים שונים המעכבים יצירה ואגרגציה של משקעים כגון נפרוקלצין, טאם-הורספלד פרוטאין, היפר-אלפא טריפסין, אוסטאופונטין וכו'. כל החמרים הללו נמצאים בכליה.

מה גורם להיווצרות האבן?
כבר בשנות ה- 30 של המאה הקודמת אובחנו פלאקים של אוקסלט בפפילות של הכליה (8). זה הביא לתיאוריות שונות באשר לתפקיד האוקסלט בפגיעה טוקסית בחלק הטובולרי של הנפרון, ועל ידי כך להידבקות הקריסטלים לתאים הפגועים ואגרגציה שלהם (10). אך גם לכך יש מתנגדים, כי מסתבר שאנשים הסובלים מהיפראוקסלאוריה כתוצאה מניתוחי מעיים להשמנת יתר לא פתחו את הפלאקים הללו.
עלינו גם לזכור כי קיים גם מרכיב אורגאני באבן שאינו קריסטל. למרכיב זה קוראים matrixוהוא מהווה כ- 2.5% ממשקל האבן. בהמצאות דלקת בדרכי השתן הופך מרכיב זה להוות עד 65% מהמשקל. המטריקס מרכב ברובו (65%) מפרוטאינים והיתר מסוכרים, מים וחומרי אפר אורגניים (11).

סוגי אבנים בדרכי השתן
קיימים סוגים שונים של אבנים בדרכי השתן, ותקצר היריעה מלעמוד על כולם במסגרת סקירה זו. לכן נתרכז במצבים השכיחים והם אבנים המכילות סידן ואוקסלט, אבנים מחומצת שתן ואבני סטרוויט הנגרמות מדלקות.

אבני סידן
75% מהאבנים בדרכי השתן מכילות סידן, אשר רובו נספג במעי הדק. כאשר הדיאטה עשירה בסידן כמות הספיגה יורדת ולהיפך, לכן הספיגה האידיאלית שלו היא כאשר הוא נאכל בכמויות קטנות ולשיעורין. היות והספיגה היא במצב של יונים הרי שהימצאות זרחן, ציטרט, אוקסלט וחומצות שומן במעי מורידות את כמות היונים החופשיים, ועל ידי כך את כושר הספיגה. כל התהליך מבוקר על ידי -D32(OH)1,25 (קלציטריאול) המיוצר על ידי ספיגת קרני השמש בעור, עובר דרך הכבד והכליה ומבוקר על ידי PTH. אך כפי שצוין לעיל הגורם הקובע להיווצרות האבן הוא ריכוז הסידן בשתן. הכליה אמנם מפרישה כ- 270 מילימול סידן ביום, אך כמעט כולו נספג חזרה ברמת האבוביות שלה, כך שרק 4 מילימול מופרשים ממש בשתן.
היפרקלציאוריה, כלומר עודף סידן בשתן, הוא מצב פתולוגי, ומוגדר כאשר הפרשת הסידן היא מעל ל-200 מיליגרם ליום בדיאטה של 400 מיליגרם סידן ו- 100 מ"ג נתרן ליום במשך שבוע (12). למרות הסתייגויות של חוקרים בזמן האחרון עדיין מקובל לחלק את הגורמים להיפרקלציאוריה לשלושה: Absorptive, Renal, and Resorptiv(13).
אבסורפטיב היפרקלציאוריה הוא המצב של ספיגת יתר מהמעי, אשר מעלה את רמות הסידן בדם ולכן מדכא את PTH, וכתוצאה הפרשת יתר של סידן בשתן. הסיבה לכך היא ככל הנראה היפר-רגולציה של קולטני ויטמין Dהקשורה למוטציה גנטית (14).
היפרקלציאוריה כלייתית נוצרת כאשר יש פגיעה באבוביות הכליה, וכתוצאה מכך הסידן המופרש אינו נספג חזרה ומופרש בשתן. רמות הסידן בדם נשמרות על ידי פעילות יתר של PTH וקלציטריאול הגורמים לספיגת יתר מהמעי ומשיכת סידן מהעצם. הסיבה לדליפה הזו אינה ידועה וקיימות תיאוריות רבות לכך, בין השאר טראומה לכליה, הפרשת יתר של פרוסטגלנדינים ומחלות גנטיות שונות.
היפרקלציאוריה רסורפטיבית היא מצב נדיר, ולרוב קשורה להיפרפראתירואידיזם ראשוני. לכן מתבטאת הן ברמות גבוהות של סידן בדם והן בשתן וירידה ברמות הזרחן בדם. בנוסף קיימות סיבות נדירות אחרות כמו מחלות גרנולומטוטיות (שחפת, סרקואידוזיס, צרעת וכו'), מחלות ממאירות, בעיקר סרטן שד וריאה, וכן טיפול כרוני בגלוקוקורטיקואידים, הגורמים לשנויים משמעותיים בחלוף החמרים של הסידן וגורמי סיכון ליצירת אבנים.

הכליה אמנם מפרישה כ- 270 מילימול סידן ביום, אך כמעט כולו נספג חזרה ברמת האבוביות שלה, כך שרק 4 מילימול מופרשים ממש בשתן. היפרקלציאוריה, כלומר עודף סידן בשתן, הוא מצב פתולוגי, ומוגדר כאשר הפרשת הסידן היא מעל ל-200 מיליגרם ליום בדיאטה של 400 מיליגרם סידן ו- 100 מ"ג נתרן ליום במשך שבוע

אבני אוקסלאט
מרכיב חשוב נוסף ליצירת האבנים הוא היפראוקסלאוריה כלומר רכוזי אוקסלט גבוהים בשתן, המוגדר כהפרשה של מעל ל- 40 מ"ג ליום. פרט לרוויה ולמשקע של אבני הקלציום אוקסלט בשתן גורם האוקסלט לפגיעה בתאי האבוביות על ידי פראוקסידציה (15). הסיבות להיפראוקסלאוריה מתחלקות אף הן לשלוש סיבות, ונדון בהן אחת לאחת.
היפראוקסלאוריה ראשונית היא תוצר של מצב אוטוסומלי רצסיבי נדיר בו מעוכב המעבר מגליקואוקסלט לגליצין ובמקומו נוצר אוקסלט. כך, כאשר ההפרשה בשתן מגיעה ל- 100 מ"ג ליום נוצרת נפרוקלצינוזיס (16). באם המצב אינו מטופל כראוי יגיעו החולים לאי ספיקה כלייתית סופנית. היות והכבד הוא האחראי לתהליך הטיפול המומלץ הוא השתלת כבד וכליה עם תוצאה של הישרדות של 70-80% לאחר 10 שנים.
הסיבה השניה הינה תוצאה של ספיגה פתולוגית במעי, הקשורה לשלשולים כרוניים והפרעה בספיגת שומן.חומצות השומן נקשרות לסידן ומגנזיום ומשאירות את האוקסלט חפשי לספיגה. חומצות השומן וחומצות המרה פוגעות באפיתל של המעי הגס והופכות אותו לעביר במיוחד לספיגת אוקסלט.
בנוסף מצבים לאחר כריתת מעי דק וניתוחי מעקפים במעי למניעת השמנת יתר יכולים לגרום לתהליך דומה. תזונה לא נכונה ואכילת מוצרים עשירים באוקסלט כגון אגוזים, שוקולד, תה, תרד, ברוקולי וכו' גורמים אף הם להיפראוקסלאוריה. מענין לראות כי הגבלה של סידן במזון מגבירה משמעותית את ספיגת האוקסלט. במעי קיים חיידק בשם אוקסלובקטר פורמיגנס, השומר מפני ספיגת יתר של אוקסלט והיעדרו מגביר את הסיכוי להיווצרות אבנים (17).

סוגים נוספים של אבנים בשתן
גורמים נוספים ליצירת אבני סידן הם היפוציטרטאוריה (ירידה בכמות הציטרט בשתן), הנגרם בעיקר מהפרעות במאזן החומצי בסיסי כגון אצידוזיס מטבולית. כמו כן הצורות השונות של רנל טובולר אצידוזיס RTA עם השינויים בחומציות השתן, וכמובן כמות השתן המופרשת, התלויה בכמות השתייה, התזונה והתנאים האקלימיים.

היפראוריקוזאוריה היא הפרשה מגברת של חומצת שתן ומוגדרת כהפרשה של מעל ל- 600 מ"ג ליום. בהימצאות שתן חומצי עם pH הנמוך מ- 5 עולה השכיחות של יצירת אבני חומצת שתן. לעומת זאת, בהימצאות שתן בסיסי עם pH מעל 5.5 מהווה האוראט גרעין להיווצרות אבני קלציום אוקסלט. הסיבה העיקרית לעודף חומצת שתן היא תזונה עשירה בפורינים, גם מחלות הגורמות לפרוק פרוטאינים גורמות להפרשת יתר של אורט אליהם נמנים מחלות מיאלו ולימפו פרוליפרטיביות, פוליציטמיה, המוליזה וגאוט. לאחרונה זוהה חומר באבוביות הכליה הנקרא URAT1 , אשר מוטציה בגן שלו יכולה לשפוך אור על הפרשת האורט בשתן (18).
כל היונקים פרט לבני האדם מיצרים אנזים הנקרא אוריקזה. אנזים זה מזרז הפיכת חומצת שתן לאלנטואין, שהוא המוצר הסופי בחלוף החמרים של הפורין. החסר באנזים זה אצל האדם גורם לרמות גבוהות של חומצת שתן הן בדם והן בשתן. היות והמסיסות של אלנטואין גבוהה פי 10-100 מאשר של חומצת שתן נתונים בני האדם בסיכון ליצירת אבן. חומצת השתן הינה חומצה חלשה בטמפרטורת הגוף ושתן חמוץ רובה מופיעה כמלחים. ב- pH 5.5 גם כמויות קטנות של חומצת שתן אינן מסיסות לעומת זאת גם כמויות של 1200 מ"ג בליטר של החומר יתמוססו ב- pH של 6.5 היות והפרשת חומצת השתן הרגילה מערכת ב- 500-600 מ"ג/ליטר ברורה משמעות חומציות השתן כגורם ליצירת אבני חומצת שתן. יש לציין את השכיחות היחסית הגבוהה של אבני חומצת שתן באוכלוסיה בישראל ככל הנראה לאור הרגלי התזונה והרגלי השתיה ותנאי האקלים (19).

מרכיב חשוב נוסף ליצירת האבנים הוא היפראוקסלאוריה כלומר רכוזי אוקסלט גבוהים בשתן, המוגדר כהפרשה של מעל ל- 40 מ"ג ליום. פרט לרוויה ולמשקע של אבני הקלציום אוקסלט בשתן גורם האוקסלט לפגיעה בתאי האבוביות על ידי פראוקסידציה

אבנים כתוצאה מזיהום בדרכי השתן
זהום בדרכי השתן, בעיקר על ידי חיידקי פרוטאוס למיניהם, גורם ליצירת אבנים מסוג שונה הנקראות אבני סטרוביט על שם חוקר שוודי בשם H.C.G. Sturve. אבנים אלה מורכבות מאמוניום מגנזיום פוספט, אבל בחלקן מכילות גם קלציום פוספט בצורת קרבונט אפטיט. ברור היום שאבנים אלה נוצרות רק בהימצאות זהום על ידי חיידקים בעלי האנזים אוריאזה, היכולים על ידי כך לפרק את השינן (20). פרוק האוריאה יוצר סביבה בסיסית ורכוז גבוה של אמוניה וקרבונט. אבנים מזוהמות מהוות כ- 10-15% מכלל האבנים בדרכי השתן. היות ושכיחות הזיהומים גבוהה יותר אצל נשים, הרי ששכיחות אבנים אלו גבוהה אצלן פי 2 מאשר אצל גברים. אוכלוסיות נוספות בסיכון הינן זקנים, פגים, תינוקות וילדים עם מומים מולדים של דרכי השתן. הסיכון לנפגעי שדרה גבוהה במיוחד כי בנוסף לסכנת הזהום, לאור פעילות לקויה בריקון כיס השתן, קיימת גם הסכנה של היפרקלציאוריה בגלל הרס עצם כתוצאה של ההגבלות בתנועה.

סיבות נדירות נוספות להיווצרות אבני כליה הן מחלות גנטיות כגון ציסטינאוריה – היוצרות אבני ציסטין אבני מטריקס ואבנים על רקע נטילת תרופות כרוניות מומים ומצבים אנטומיים חסימתיים וכן הריון מהווים אף הם גורם סיכון להיווצרות אבנים, אך כפי שנאמר לעיל לא נוכל לעמוד על כולם בהרחבה.

References:

1. Stamatelou K, et al. Time trends in reported prevalence of kidney stones 1976-1994. J.Clin.Invest. 1974;54:387-400.

2. Marshall V, et al. The natural history of renal and ureteric calculi. Brit J. Urol.1975;47:117-24.
.
3. Heller A, et al. Etiological and role of estrogen status in renal stone formation. J.Urol. 2002;168:1923-27.

4. Evans A, Costabile RA. Time to development of symptomatic urinary calculi in high risk environment. J.Urol. 2005;173:858-61.

5. Wernes PG, et al. A basic computer program for the calculation of urinary saturation. J. Urol. 1985;134:1242-44.

6. Pak CY. Citrate and renal calculi, an update. Miner Electolite. Met. 1994;20:371-77.

7. Meyer JL, et al. Growth of calcium oxalate crystals, inhibition by natural urinary crystal growth inhibitors. Invest.Urol. 1975;13:36-9.

8. Randall A. The origin and growth of renal calculi. Ann. Surg. 1937;105:1009-20.

9. Knoll T, et al. The influence of oxalate on renal epithelial and intestinal cells. Urol.Res. 2004;32:304-7.

10. Stoller ML, at al. The primary stone event, a new hypothesis involving a vascular etiology. J. Urol. 2004;171:1920-24.

11. Boyce WH. Organic Matrix of human urinary concretions. Am. J.Med. 1968;45:673-83.

12. Menon M. Calcium oxalate renal lithiasis. Endocrinology and metabolism. In Rajfer J.(ed) Urologic endocrinology. Philadelphia WB Saunders 1986; 386-407.

13.Pak CY, et al. The hypercalciuria. causes, parathyroid functions and diagnostic criteria. Kidney Int. 2003;63:1817-23.

14. Jackman SV, et al. Familial calcium stone disease and the vit D receptor. J. Endourol. 1999;13:313-16.

15. Selvan R. calcium oxalate stone disease. role of lipid peroxidation and antioxidants. Urol. Res.2002;30:35-47.

16. Zhang, et al. crystal structure of alanine glyoxylate aminotransferase and the relationship between genotype and enzymatic phenotype in primary hyperoxaluria. J. Mol.Biol. 2003;331:643-52.

17. Mikami K, et al. Association of absence of intestinal oxalate degrading bacteria with urinary calcium oxalate stone formation. Int .J. Urol. 2003;10:293-96.

18. Ichida K, et al. Clinical and molecular analysis of patients with renal hypouricamia in
Japan-influence of URAT1 gene on urinary urate excretion. J.Amer.Soc.Nephrology 2004;15:164-73.

19. Shekarriz B, Stoller ML. Uric acid nephrolithiasis, current concepts and controversies. J.Urol 2002;168:1307-14.

20. Griffith DP, Musher MD. Prevention of infected urinary stones by urease inhibition. Inest.Urol. 1973;11:228-33