נגישות

גיליון 25 – עור, ספט' 08

דלקת עור אטופית ATOPIC DERMATITIS, פרופ' שמואל קויתי

פרופ' שמואל קויתי
מנהל המרכז לאלרגיה ואסטמה, מרכז רפואי תל-אביב

דלקת עור אטופית מוכרת גם בשם אקזמה אלרגית, אקזמה אטופית וכן גם אסטמה של העור. בדומה לשאר המחלות האטופיות שכיחות המחלה נמצאת בעליה ב-20 השנים האחרונות, בין השאר בשל רמת ההיגיינה הגבוהה בעולם המערבי לצד הזיהום הסביבתי הגובר.

דלקת עור אטופית מוכרת גם בשם אקזמה אלרגית, אקזמה אטופית וכן גם אסטמה של העור. זוהי דלקת עור אלרגית השכיחה ביותר בגיל הילדות ומופיעה לראשונה לרב בשנת החיים הראשונה. היא פוגעת בכ- 20-10% מכלל אוכלוסיית התינוקות, ומהווה כ-4% מכלל הפניות לרופא ילדים בשל מחלה חריפה. זו המחלה ה-8 בשכיחותה בחולים עד גיל 25.
בשנת 1923, Coca וCooke טבעו את המושג Atopy (חסר מקום) לגבי מחלות של רגישות יתר שכללו את קדחת השחת (Hay Fever) וקצרת הסמפונות(Bronchial .(Asthma מאוחר יותר צרף Sulzberger את מחלת העור "מרובת השמות" לקבוצת המחלות האטופיות ונתן לה את שמה .Atopic Dermatitis

ברב המקרים לא ניתן לאתר גורם אלרגני לדלקת העור, אך יש להדגיש כי בשני שליש מהסובלים תתכן גם אלרגיה למזון.

תורשה, שכיחות ואטיולוגיה 
קימת נטייה תורשתית מובהקת. ילד להורה שסבל מהמחלה הינו בעל סיכון כפול לפתח את המחלה. קיים מתאם של יותר מ-85% בתאומים זהים לעומת 15% בתאומים לא זהים. בדומה למחלות אטופיות אחרות, לדלקת עור אטופית (דע"א) תורשה מורכבת.
בנוסף, ובדומה לשאר המחלות האטופיות (נזלת ואסטמה אלרגיים) שכיחות המחלה נמצאת בעליה ב-20 השנים האחרונות. בעשור האחרון בלבד הוכפלה שכיחות המחלה בדנמרק ושבדיה, והיא עומדת כיום סביב 30% . אין נתונים מדויקים על שכיחות התופעה בארצנו.

גורמים משוערים לעליה בשכיחות המחלה
התיאוריות העוסקות בגורמי דלקת עור אטופית רבות, אך למרות מחקר רב בנושא, עדיין רב הנסתר, והגורם או הגורמים למחלה עדיין אינם ידועים.
תיאוריית ההיגיינה הוצעה לאחרונה כתיאוריה מבוססת המסבירה עליה זו בשכיחות. בבסיסה קימת הסברה כי חשיפה למחלות זיהומיות בגיל הילדות מעודדת את המערכת החיסונית לתגובות מסוג TH1 (המפרישים ציטוקינים מסוג IL-12 וכן INF) לעומת סביבה ביתית נקייה והימנעות ממחלות זיהומיות המעודדות לכיוון TH2 (המפרישה ציטוקינים מעודדי תגובות אלרגיות מסוג IL-4, IL-5, IL-13 ). כך שניתן ליחס את העלייה בשכיחות המחלות האטופיות בעולם המערבי לסביבה הנקייה (מאנדוטוקסינים) והחיסונים כנגד מחלות זיהומיות המעודדים את התגובה מסוג TH2.
כמובן שקיימים לא מעט גורמים נוספים המעודדים תגובות אלרגיות אלו: זהום סביבתי ותעשייתי, ירידה בשכיחות הנקה, חשיפה מוגברת לקרדית אבק הבית וזאת עקב שהייה מוגברת וממושכת במקומות סגורים, חשיפה מוגברת לחומרים ביתיים כולל עשן סיגריות, בשמים, אבקני פרחים ותוצרי חימום.

פתופיזיולוגיה של דלקת עור אטופית
הפתופיזיולוגיה של דלקת עור כרונית זו הנה תוצאה של אינטראקציה מורכבת שבין הגנים המתאימים, הסביבה, אלמנטים זיהומיים, ליקוי בתפקוד העור והתגובה החיסונית. העור האטופי סובל מיובש יחסי עקב אידוי מוגבר משטחו. יובש זה גורם לביקוע העור, גרד ובעקבותיו לאודם, נפיחות, סדקים, הפרשה, גלדים וקשקשת. אותרה הפרעה במחסום האפידרמלי, חוסר חומצות שומן מסוג אומגה-6 שניתן להראות שפעול של תאים רבים, כולל לימפוציטים מסוג T, תאים דנדריטיים, מקרופאגים, קרטינוציטים, תאי מסט, ואאוזינופילים. בנגעים עוריים במצבים אקוטיים ניתן למצוא הסננה של תאי T מסוג CD41, תאים מציגי אנטיגן, ותאי מסט שעברו דהגרנולציה.
במצבים הכרוניים ניתן לראות שינויים דלקתיים כרוניים עם התעבות העור (ליכניפיקציה) עליה בשקיעת הקולגן. תא המאקרופג הנו עתה הדומיננטי בעוד שתאים אחרים מצויים בכמות מעטה יותר.
בחולים אלה נמצאו ערכים גבוהים של הנוגדן IgE הן הכולל והן זה המכוון כנגד אלרגנים סביבתיים או מזון. חשיפה לאלרגנים אליהם רגיש החולה תגרום להחרפה בדלקת העורית. כמו כן ניתן להראות ערכי מתווכים וכן ציטוקנים מוגברים.
מחלה זו פוגעת בעיקר בתינוקות וילדים קטנים (ב-65% מהמקרים, המחלה מסתמנת לראשונה בגיל ינקות, וב-90% לפני גיל 5 שנים), אך יכולה להופיע בכל גיל. בעבודה שנעשתה על 2184 תינוקות בגילאים 13-24 חודשים שסבלו מאקזמות אטופיות נמצא כי ל-18.7% אותרה אלרגיה לאלרגן אחד, בעוד של 36.8% אתרו אלרגיות ליותר מאלרגן אחד. שכיחות האלרגיות הייתה בקורלציה לחומרת מצב העור.

גרף 1: התפתחות התגובה האלרגית בדלקת עור אטופית מהמצב האקוטי לכרוני (1)

התגובה החריפה מאופיינת על ידי תגובה חיסונית מסוג TH2 ( כלומר תגובה אלרגית דלקתית) ואילו הכרונית על ידי תגובה אימונית מסוג TH1 ( בעלת יכולת לחימה במחלות זיהומיות).

דלקת עור אטופית ואלרגיה למזון
דלקת עור אטופית הנה תוצאה של דלקת אלרגית של העור, ושכזו מאופיינת על ידי עליה בערכי ה- IgE וכן האאוזינופילים בדם. ברב המקרים לא ניתן
לאתר גורם אלרגני לדלקת העור, אך יש להדגיש כי בשני שליש מהסובלים תתכן גם אלרגיה למזון. אלרגיה זו תתבטא בפריחה אורטיקריאלית, וכן מעורבות נשימתית (נזלת או התקף אסטמה), מעורבות דרכי העיכול (שלשולים והקאות) ובמקרים קיצוניים תביא לכדי ירידה בלחץ דם או אף למוות. במקרים הקלים יותר תהיה האדמה של העור ובעיקר באזורי נגעי העור האטופי. התגובה תופיע תוך זמן קצר (דקות עד שעות) לאחר צריכת המזון וכך גם תחלוף לאחר לא יותר מיממה.
תגובות אלו מתווכות על ידי נוגדןIgE סגולי למזון. חשוב להדגיש כי אמינות תגובה שלילית (אין נוגדנים) הנה כ-99% בעוד שאמינות תגובה חיובית מתקרבת ל-50%. לא קיימות בדיקות אמינות אחרות לאיתור אלרגיה למזון. הבדיקה יכולה להתבצע, או על ידי תבחיני עור (שריטה או דקירה שטחית) או על ידי בדיקת דם המבוצעת כיום ברב הקופות (RAST IgE ). רב האלרגנים האחראים לתגובות אלה כוללים: חלב, ביצה, בוטנים, שומשום, אגוזים למיניהם. בניגוד למקובל אלרגיה לתות שדה וסויה הנם נדירים יחסית.

גורמים מחמירים
קיימים גורמים רבים העלולים להחמיר דלקת עור אטופית. חומרים מגרים – אלא חומרים אליהם נחשף הסובל ואשר התגובה אליהם הנה תוצאה לגירוי המתמשך. לא ברור כלל אם קיים כאן מנגנון חיסוני האחראי לתגובה אלא כנראה והגירוי לא ספציפי. לדוגמא, צמר או בדים סינתטיים. כנ"ל חומרי ניקוי רבים גורמים לייבוש העור ובכך מחמירים את הגרד. גם חשיפה לבשמים, שמן מינראלי, ממיסים, אבק, חול ועשן סיגריות עלולה להחמיר מצב העור. אמנם לא תמיד ניתן להסיק על השפעת חומרים אלו על העור האטופי, הרי שקיימת חשיבות להימנע מחשיפה מתמשכת לחומרים אלו שעלולים לגרום לגרד ובעקבותיה להחמיר את הדלקת. תנאים אקלימיים כגון יובש יחסי או הזעת יתר יכולים להחמיר מצב העור. זיהומי עור – חיידקים לא מעטים, ובעיקר הסטפילוקוק הזהוב, מחמירים מצב העור האטופי. מזהמים אחרים גם מחמירים מצב העור.
אלרגנים – הקשר למזונות נידון, אך יש להדגיש כי גם לאלרגנים המועברים באוויר יש חשיבות רבה בהחמרת התגובה העורית. כאן המקום להזכיר את קרדית אבק הבית, אבקת צמחים, עובש והפרשות בעלי חיים. חומרים אלו, ובעיקר הקרדית, מסוגלים לגרום לתגובה אימונית מיידית (מתווכת על ידי IgE ) או תגובה מאוחרת הדומה לזו שנוצרת על ידי חומרים הגורמים לאלרגיה למגע (מתווכת על ידי הלימפוציטים).
קיימים לא מעט גורמים נוספים, כולל מצבי מתח וחרדה, המגבירים הגרד ומצב העור בכלל.

סימנים קליניים
אין בטויי אחיד לדלקת עור זו. הביטויים השכיחים ביותר הנם יובש העור וגרד. הגרוד(Scratch) שמופיע בעקבות תחושת הגרד גורם לשינויים הדלקתיים האופייניים למחלה זו. תחושת הגרד הנה בעייתית במיוחד בשעות השינה, כאשר השליטה על הגרוד פוחתת.
בגיל הינקות המחלה נוטה להופיע לראשונה באזור הסנטר והלחיים, כאזורים אדומים עם קשקשת והפרשה. בגיל הילדות הפריחה נוטה להופיע בצידי הצוואר קפלי המרפק והברך, שורשי הידיים, קרסוליים וכפות ידיים. במיעוט מהילדים בהם הפריחה ממשיכה לאחר גיל ההתבגרות, הפריחה קימת בעיקר בקפלי העור, כפות ידיים ורגליים. ביטויי עור אטופי במבוגר דומים לאלה הנצפים בגיל הילדות. יש הסובלים מביטויי המחלה בכפות הידיים ובכפות הרגליים בלבד, ההופכות יבשות, אדומות וסדוקות. דלקת עור אטופית בגיל המבוגר עלולה לפגוע בהרגלי השינה ולהפריע בתפקוד היומיומי.
בחלק מהחולים נצפה בעור אדום עם קשקשת עדינה ויבשה, כביטוי של פעילות יתר של תאי הפיטום בעור (MAST). כתוצאה מהתהליך הכרוני ניתן לעיתים להבחין בעור מעובה (תופעה המכונהLichenification ), לעיתים נצפה לגלעים (Excoriation) אזורים בהם שכבת העור העליונה חסרה, ונוטים לכן להזדהם ולהתכסות בגלד.
קיימים ביטויים קליניים נוספים: Ichthyosis המאופיינת בריבוי חריצים בכפות הידיים Keratosis Pilaris – מאופיין בבליטות קרניות עדינות בצד האחורי של הזרועות ועוד.
במקרים קשים תתכן פגיעה עינית עם קרנית בעלת מבנה חרוטי (Keratoconus). עור אטופי שמתחיל להפריש הפרשה זהבהבה מצביעים על זיהום משני. עור אטופי נוטה להזדהם בחיידקי הסטפילוקוק, הרפס ומולוסקום.

קריטריונים לאבחון דלקת עור אטופית
האבחנה מתבססת על תסמינים קליניים בלבד. קיימים קריטריונים ראשיים ומשניים.
קריטריונים ראשיים: 1. דלקת עור כרונית עם גרד 2. מיקום אופייני של הנגעים 3. ביטוי כרוני או נשנה 4. סיפור משפחתי של עור אטופי.
קריטריונים משניים: 1. עור יבש 2. קשקשת 3. קוים מדגשים בכפות הידיים 4. דלקת כפות ידיים או רגליים 5. דלקת סביב לפטמות 6. נטייה לזיהומי עור 7. ערכי IgE גבוהים 8. אאוזינופיליה.
הערכת חומרת המחלה מתבססת על גודל השטח הנגוע, חומרת הדלקת ונוכחות סיבוכים ( כגון זיהומים משניים ושינויים כרונים בעור). כמו כן נקבעו מדדי איכות החיים של המטופל ( QOL) על מנת לסייע בחמרת הבעיה והתגובה לטיפול בה.

טיפול בדלקת עור אטופית
הטיפול בדלקת עור אטופית מהוה אתגר לרופא וההורה.
הטיפול כולל מספר מרכיבים: 1. חינוך הסביבה להבנה וטיפול נכון בעור
2. טיפול בסיסי לשמירה על שלמות ובריאות העור
3. טיפול טופיקלי
4. טיפול סיסטמי
הטיפול הבסיסי כולל שמירה על לחות העור על ידי רחצה, שימוש בשמני אמבט וכן משחות. אלה מצויים לרוב בשוק ולכל רופא או חולה ההעדפה שלו. כמו כן יש להימנע מכל שימוש בחומרים מגרים הן לא ספציפיים (כולל סבונים מייבשי עור, צמר, לבוש הדוק ועוד) או אלרגנים הידועים כגורמים בחולה זה החמרה במצבו (ארו אלרגנים, מזונות וכמובן חומרים שגורמים אלרגיה למגע)

טיפול טופיקלי
שימוש במרככי עור ( emollient ) שכן הבעיה הבסיסית של העור האטופי היא היובש. כמובן שיש להשתמש בו בקביעות ובעיקר למניעת החמרה במצב העור.
משחות סטרואידליות: יש להדגיש לחולה ולהורה כי לתכשירים אלו תופעות לוואי לא רצויות ולכן יש להמעיט השימוש בהם. כמו כן יש להקפיד על שימוש במשחות בעלות יחס יעילות/ריסק נמוכים כגון: prednicarbate, mometasone furoate, fluticasone and methylprednisolone aceponate. כמו כן אופן השימוש בהם חשוב. כך דווח לאחרונה כי שימוש בתכשיר כגון fluticasone בעור לא נגוע תמנע התלקחות.
שימוש טופיקלי במעכבי calcineurin: אלה תכשירים שהוכיחו את יעילותם ובטיחותם בשימוש טופיקלי נוגד הדלקת בחולים עם עור אטופי. קיימים שני תכשירים מסוג זה:tarolimus and pimecrolimus . אלה תכשירים אימונומודולטוריים והשימוש בהם לטווח ארוך עדיין לא נבדק.
משחות אנטיבקטריאליות: עור הסובלים מעור אטופי מיושב על ידי כמויות גדולות של החיידק staph aurous. האנדוטוקסין המופרש מחיידקים אלו משמש כ- superantigens מה שמרע את מצב העור. לכן מומלץ לעיתים שימוש בתכשירים אנטיספטיים כגון triclosan or chlorhexidine יעילים בשיפור העור גם בהעדר זיהום פעיל.

טיפול סיסטמי
אנטי-היסטמינים מסיעים בעיקר לשלוט בגרד. התכשירים החדישים פחות יעילים לשליטה בגרד. במקרים של זיהום חיידקי מומלץ על טיפול אנטיביוטי המכוון כנגד staph aurous. במצבים בהם הרפס סימפלקס מזהם את העור (כגון באקזמה הרפטיפורמית) יש לטפל סיסטמי אנטי וירלי. לא מומלץ כלל טיפול סיסטמי על ידי קורטיקוסטרואידים, הן עקב תופעות הלוואי והן עקב הרילפס המהיר לאחר הפסקת הטיפול. במקרים נדירים ניתן לתת קורסים קצרים בלבד. ציקלוספורין א נוסה בהצלחה במקרים חמורים. יש כמובן לעקוב לאחר תפקודי הכליות. המינון המומלץ הוא בין 2.5 מ"ג/ק"ג ליום ועד ל-5 מ"ג/ק"ג ליום. קיימים טיפולים אימונומודולטוריים נוספים כגון Azathioporine שנוסה בהצלחה שוב במקרים עמידים לטיפול. פוטותרפיה הנו טיפול ותיק ומקובל במקרים קשים. מקובל השימוש בו בשילוב בקורטיקוסטרואידים. אימונותרפיה עם אלרגן לא הייתה עד לאחרונה מקובלת כטיפול בעור אטופי. לאחרונה דווח על הצלחת הטיפול בחיסונים עם קרדית אבק הבית לחולים עם עור אטופי אך עדיין נחוצות עבודות נוספות שיאשרו טיפול זה.

פרוביוטיקה
נעשו עבודות מבוקרות שבדקו יעילות הטיפול על ידי פרוביוטיקה בילדים עם עור אטופי. את תוצאות עבודות אלה (21 במספר) ניתן לסכם כך: נכללו בעבודות אלו סך 1898 מטופלים בגילאים שבין ילודים ועד גיל 13 שנים. ב-10 מהעבודות נבחר Lactobacillus rhamunosus (LGG) לטיפול ניסיוני. 5 מתוך 6 העבודות שבדקו מניעה הראו ירידה משמעותית במקרים החדשים של ילדים עם עור אטופי בגיל שנתיים.
ב-5 מ-10 העבודות שבדקו יעילות הטיפול בעור האטופי הראו ירידה בתסמינים של חמרת המחלה. כאן לא הצליחו להראות שיפור בעל משמעות סטטיסטית. יש לציין שקשה להסיק מסקנות חד משמעיות מחלק זה של העבודות שכן העבודות היו שונות מבחינת הפרוטוקול. כמו כן שיפור משמעותי ורב נצפו גם באלה ששמשו קבוצת ביקורת. כך שניתן להסיק כי למתן פרוביוטיקה לאם עם רקע אטופי ברור יש סיכוי גדול.

גרף 2: טיפול הדרגתי לחולים עם עור אטופי (AD) בילדים מגיל שנתיים ומעלה.

TCS סטרואידים טופיקליים
TCL מעקב קלציניורין טופיקלי
CyA ציקלוספורין A

References:
1. Leung DY. J Allergy Clin Immunol 2000;105:860-76.
2. Wahn U et al. Pediatr. Allergy Immunol 2008;19: 332-6.
3. Elias PM et al. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:1337-43.
4. Spergel JM. Am J Clin Dermatol 2008; 9:233-44.
5. Lee J et al. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:116-21