נגישות

גיליון 25 – עור, ספט' 08

D: ויטמין והורמון, ד"ר איריס ורד

דר' איריס ורד
מנהלת השירות למחלות עצם ומינרלים, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר.

רמות נמוכות של ויטמין D שכיחות ביותר בתקופתנו, בעיקר עקב שינוי הרכב התזונה ומידת החשיפה לשמשרככת על רקע חסר בויטמין D בילדים כמעט וחלפה מהעולם,אבל השאירה צל כבד על קביעת המינון הרצוי D במבוגרים.
חסר בויטמין D נקשר לתסמונות תלויות גיל שונות ומרובות, עד כדי כך שיש נטייה כיום להתייחס אליו כאל אחד הגורמים העשויים להשפיע על תהליכי ההזדקנות.

לויטמין D תפקיד מרכזי במשק הסידן והעצם. בשנים האחרונות נצברות עדויות על פעילותו ברקמות נוספות, ומיוחסות לו השפעות מיטיבות גם על התמיינות תאים ותפקודם.

גילוי ויטמין D קשור באופן הדוק למחלת רככת העצמות. בתחילת המאה ה-20 התגלה שאפשר להשרות רככת בחיות על ידי תזונה דלת סידן וזרחן, ולרפא את המחלה ע"י שמן כבד דגים. הגורם האנטי-רכיטי המשוער כונה ויטמין D. בהמשך נמצא שחשיפה לאור שמש מרפאת רככת בילדים, והועלתה השערה שניתן להשרות יצור ויטמין D ע"י הקרנת תרכובת אב שלו הנמצאת באופן טבעי בגופנו. מכאן כבר הייתה קצרה הדרך לגילוי ויטמין D ממקורותיו השונים: ויטמין D2 ממקור צמחי התגלה ב-1931, וויטמיןD3 ממקור חיה ב-1936.

ויטמין D ונגזרותיו מיוצרים בגוף האדם. הם אינם נכללים, לכן, בהגדרה הקלאסית של ויטמינים, וניתן להגדירם כהורמונים. מביניהם, 1,25- דיהידרוקסיויטמין D הוא ההורמון הסטרואידי העיקרי המעורב בוויסות משק המינרלים, ותהליך היצור שלו מבוקר בצורה הדוקה ביותר על ידי הורמונים אחרים, מינרלים וציטוקינים. ויטמין D עלה לאחרונה לכותרות ולמודעות הצבור, אבל מדובר בעצם בהורמון ותיק מאד. פיטופלנקטון מסוג Emilianii huxleyi נמצא באוקיאנוס האטלטנטי כ-750 מיליון שנה, ומייצר ארגוסטרול (פרו-ויטמין D2), בסך פרומיל ממשקלו היבש (1). הארגוסטרול הופך לויטמין D2 בחשיפה לשמש, ואחד התפקידים האפשריים שלו בצורות חיים קדומות הוא הגנה מקרינת UV. לא ברור כיצד הפך ויטמין D במהלך האבולוציה להורמון ראשי בציר הסידן בצורות חיים מפותחות.

לויטמין D יש תפקיד מרכזי בהומיאוסטזיס של הסידן: שמירת רמת הסידן היוני בנוזל החוץ תאי בטווח הנחוץ לפעילויות פיזיולוגיות מגוונות. המנגנון העיקרי של פעולת ויטמין D במערכת זו הוא על ידי השריית יצור חלבונים המעורבים בקליטת סידן במעי. במצבי חסר בויטמין D יורדת יעילות קליטת הסידן במעי מכ-40% עד 10%. הירידה ברמת הסידן בדם מאיצה הפרשה של הורמון הפרתירואיד (PTH), והורמון זה מעודד את יצירת הנגזרת הפעילה של ויטמין D בכליה. שני ההורמונים: PTH והנגזרת הפעילה של ויטמין D מגבירים את הספיגה החוזרת של סידן מאבובית הכליה, וגורמים לניוד סידן מרקמת העצם כדי לשמר את רמת הסידן בנוזל החוץ תאי.

ויטמין D נוצר בגוף מתרכובת הנמצאת בעור. תרכובת זו, פרו-ויטמין D3, (7-דהידרוכולסטרול) הופכת בהשפעת קרינת UVB לפרה-ויטמין D3, ואח"כ עוברת שינוי נוסף, בהשפעת חום הגוף, לויטמין D3. חשיפה ממושכת של פרה-ויטמין D לקרינת UVB גורמת ליצירת תרכובות לא פעילות, ומונעת יצור עודף של ויטמין D. ויטמין D עובר עיבוד ראשוני בכבד בתהליך לא מבוקר. התרכובת המתקבלת, 25-הידרוקסיויטמין D, היא הצורה העיקרית של ויטמין D במחזור הדם, עם זמן מחצית חיים ארוך של מספר שבועות. וללא השפעה ביולוגית משמעותית בריכוזים פיזיולוגיים.
הצורה הפעילה, 1,25-דיהידרוקסיויטמין D, מתקבלת לאחר עיבוד נוסף בכליה, בתהליך המבוקר בין השאר ע"י PTH, סידן וזרחן. זמן מחצית החיים של הנגזרת הפעילה קצר: שעות ספורות והיא מנוטרלת על ידי האנזים 24-הידרוקסילאזה הנמצא ברקמות שונות (2).

הקולטן הקלאסי של ויטמין D נמצא בגרעין התא, ובאמצעותו 1,25-דיהידרוקסיויטמין D מתפקד כגורם שעתוק, ומווסת ביטוי של גנים שונים ליצירת חלבונים. לויטמין D יש גם פעילות מהירה, שאינה קשורה לפעילות ברמת החומר הגנטי, והיא מתווכת כנראה על ידי קשירת ויטמין D לקולטן בלתי ידוע בקרום התא.
הקולטן לויטמין D התגלה ברקמות שונות, שלרובן אין קשר למשק הסידן והזרחן, למשל סחוס, כלי דם, מערכת העצבים, המערכת החיסונית, ערמונית, מעי גס, שליה, שד, תירואיד ועור. ברקמות אלה יש לויטמין D השפעות מגוונות: עידוד התמיינות תאים והפחתת שגשוגם, השפעות על המערכת החיסונית, חוזק שרירים, לחץ דם, שוויי משקל ועוד. ניתן לאתר ברקמות שונות לא רק את הקולטן לויטמין D, אלא גם את "פס היצור" לנגזרת הפעילה שלו, דהיינו נוכחות של האנזים 1-אלפא הידרוקסילאזה. פעילות האנזים בכליה חיונית לזרוע האנדוקרינית של פעילות ויטמין D, לשמירה על רמת הסידן בנוזל החוץ תאי. נוכחות האנזים ברקמות אחרות מאפשרת פעילות מקומית, אוטוקרינית/פרקרינית. הסינתזה ברקמות מחוץ לכליה מנצלת כ-80-95% מהיצור היומי של 25-הידרוקסיויטמין D בכבד.
תהליך יצירת הנגזרת הפעילה בתאי מטרה מחוץ לכליה איננו מבוקר על ידי PTH. במקרה זה התרכובת פועלת מקומית, עוברת פרוק מקומי ואינה תורמת משמעותית לרמת 1,25-דיהידרוקסיויטמין D בדם. לכן, למרות ש- 1,25- דיהידרוקסיויטמין D הוא הנגזרת הפעילה בגוף מקובל להעריך את סטטוס ויטמין D על פי רמת 25- הידרוקסי-ויטמין D.

הייצור בעור בתגובה לחשיפה לשמש תלוי בגורמים שונים: עונת השנה, קו הרוחב הגיאוגרפי, משך החשיפה, רמת האוזון וזיהום האוויר, שימוש במסנני קרינה, מידת הפיגמנטציה, ויכולת העור לייצר ולעבד ויטמין D. תכולת ויטמין D במזון דלה, והיא מסופקת בעיקר מדגי ים שמנים ומביצים. רוב מקורות התזונה מספקים עד כ-100 יחב"ל ליום. העשרת מוצרי חלב בויטמין D איננה אחידה. תכולת ויטמין D במולטי ויטמינים נמוכה למדי, תוספי ויטמין D במינון הולם אינם זמינים בקלות, וקיימת בעיית היענות לנטילת תוספים לאורך זמן. גיל מתקדם הוא גורם קריטי לחסר בויטמין D: חשיפה לקרינת UVB מביאה לעלייה נאה ברמת ויטמין D בדם בצעירים תוך 24 שעות, ולעומת זאת התגובה בקשישים מוגבלת מאד (3).

נתונים ממחקרים אפידמיולוגיים וקליניים מאפשרים לגבש קונצנזוס לגבי מינון ויטמין D ורמתו בדם לצורך שמירה על בריאות השלד, ולמניעת נפילות ושברים. אלא שהמינון המיטבי למניעה אפשרית של תחלואה קרדיו-ואסקולריתמחלות אוטואימוניות, הפרעות קוגניטיביות וממאירויות שונות אינו ידוע עדיין

כיצד מוגדרת רמה תקינה או רצויה של ויטמין D?

אחת הדרכים היא לבחון את היחס בין רמות ויטמין D ו-PTH, בהנחה שחסר בויטמין D יגרום להפרשה מוגברת של ההורמון. בעבודה אפידמיולוגית שנערכה בצרפת על 1569 גברים ונשים בריאים נמצא, שרמת PTH הייתה יציבה כאשר רמת 25-הידרוקסיויטמין D הייתה לפחות 31 נג'/מ"ל, אבל עלתה כאשר רמת ויטמין D הייתה נמוכה מערך זה (4). עבודות אחרות מצאו קליטה מופחתת של סידן במעי באנשים עם רמות נמוכות של ויטמין D, ויעילות מרבית לקליטת הסידן בערכי ויטמין D מעל 32 נג'/מ"ל (5). נראה לכן שרמות נמוכות מ-30 נג'/מ"ל מערערות את המערכת ההומאוסטטית של הסידן.

למרות שהרמה האופטימלית המזערית של ויטמין D מוגדרת לעתים קרובות כ-30 נג'/מ"ל (או 75 נמול'/ליטר), קיימת אי בהירות לגבי הגדרת חסר בויטמין D ונתקלים בשימוש לא עקבי במושגים כמו deficiency, inadequacy, insufficiency. מקובל כיום לסווג רמות מתחת ל-30 נג'/מ"ל (75 נמול'/ל) כ- inadequacy, ותחום זה נחלק לשניים: deficiency- רמות נמוכות מ-10 נג'/מ"ל (25 נמול'/ל), ו- insufficiency – בין 10-30 נג'/מ"ל (25-75 נמול'/ל).

מחסור בויטמין D
מחלות שונות נקשרות לחסר בויטמין D, או שמתוארת בהן השפעה מיטיבה מצידו:
אוסטיאופורוזיס, לקוי בתפקוד שרירים, לקויי שיווי משקל, טרשת נפוצה, סוכרת מסוג 1 (ע"י מניעת הרס תאי בתא), פסוריאזיס, דלקת מפרקים שיגרונית, מחלות מעי דלקתיות, זאבת, מחלת חניכיים, יתר לחץ דם, סוכרת מסוג 2 (ע"י גירוי הפרשת אינסולין), אי ספיקת לב, סרטן המעי הגס, סרטן השד והערמונית.

חסר בויטמין D נקשר לתסמונות תלויות גיל שונות ומרובות, עד כדי כך שיש נטייה כיום להתייחס אליו כאל אחד הגורמים העשויים להשפיע על תהליכי ההזדקנות. במרבית המצבים הללו ההוכחות העיקריות לקשר עם ויטמין D הן אפידמיולוגיות, אך בתחום האוסטיאופורוזיס ההוכחות נתמכות על ידי מחקרים קליניים. הקשר לאוסטיאופורוזיס אינו מפתיע, מכיוון שויטמין D פועל על העצם הן באופן עקיף (מעודד השקעת מלחי סידן וזרחן בעצם, ע"י הבטחת ריכוזי המינרלים הללו בנוזל החוץ תאי) והן באופן ישיר.
ויטמין D נקשר לקולטן בגרעיני התאים האוסטיאובלסטים ומקדם התמיינותם מתאי אב. כמו כן הוא משרה יצור הציטוקין RANK-L באוסטיאובלסט, וע"י כך מעודד התמיינות של תאים אוסטיאוקלסטים ופעילותם. ויטמין D מווסת, אם כך, הן תהליכי בניה והן תהליכי ספיגת העצם.

חסר בויטמין D שכיח מאד. בעבודה אפידמיולוגית שתיעדה את רמת ויטמין D בקרב 2589 נשים פוסטמנופאוזליות ברחבי העולם נמצאה רמה ממוצעת של 26.8 נג'/מל'. לשליש מהנבדקות הייתה רמה נמוכה מ-20 נג'/מל'. שכיחות חסר בויטמין D באזורים השונים נעה בין 53-82%, והייתה גבוהה ביותר במזרח התיכון ובאסיה. מלבד התלות בחשיפה לשמש נמצא גם שהשמנה (BMI מעל 30) הייתה כרוכה בסיכון מוגבר מובהק פי 2.4 למצב חסר, כנראה עקב אגירה ברקמת השומן (6). שכיחות החסר בויטמין D חמורה עוד יותר בקרב אנשים עם שבר צוואר הירך, ורמה נמוכה מ-30 נג'/מ"ל נמצאה כמעט בכולם (87,).

נתונים מרגיעים לגבי בטיחות ויטמין D מגיעים מדיווחים נדירים על הרעלות: כמעט כל מקרי הרעלת ויטמין D היו כרוכים ברמת דם של 25-הידרוקסיויטמין D מעל 88 נג'/מ"ל (מעל 200 נמול'/ל') ונדרשת צריכה יומית מעל 40,000 יח' כדי להגיע לרמה זו.

טיפול בויטמין D
לאור מגוון תפקידיו מתבקש לראות תועלת כללית מטיפול בויטמין D, ואכן, במטה-אנליזה של 18 מחקרים קליניים בלתי תלויים (9), עם 57,311 משתתפים שטופלו בויטמין D, (עד 2000 יחב"ל ליום, ממוצע משוקלל: 528 יחב"ל) נמצאה הפחתת מובהקת של הסיכון לתמותה מסיבה כלשהי בשיעור של 7%.

טיפול במערכת השלד
מטרות הטיפול בויטמין D בתחום מערכת השלד והשרירים הן מניעת נפילות ושברים.
על פי נתוני ה- National Health and Nutrition Examination Survey מס' 3 נמצא שרמות גבוהות יותר של ויטמין D היו קשורות בתפקוד טוב יותר של הגפיים התחתונות במבוגרים, הן בגברים והן בנשים, ללא תלות בצריכת הסידן או בדרגת הפעילות הבסיסית, ועל כן עשויות לתרום למניעת נפילות (10). במטה-אנליזה של 5 מחקרים נמצאה הפחתה של 22% בסיכון לנפילות במטופלים בקהילה. הסיכון לנפילות פחת ב-35% כאשר ניתנו 700-800 יחב"ל ויטמין D ליום, ומינון נמוך יותר לא הועיל (11). ממצאים דומים התקבלו גם ממחקר קליני באוכלוסיה סיעודית, שבו נבחנה יעילות מניעת נפילות ע"י מינונים שונים של ויטמין D, 200-800 יח' ליום, למשך 5 חדשים. הרמה ההתחלתית הממוצעת של ויטמין D בדם הייתה 19.5 נג'/מ"ל. הרמה הסופית הייתה 30 נג'/מ"ל במטופלים ב-800 יחב"ל ו-22-24 נג'/מ"ל בשאר המינונים. שעור הנפילות היה 44% בקבוצת הפלצבו, ו-20% במטופלים ב-800 יחב"ל ליום. ורק מינון זה היה יעיל במניעת נפילות. ההפחתה בסיכון הייתה 72%, עם מובהקות גבוהה (12).

במטה אנליזה של 12 מחקרים קליניים מבוקרים, בהם ניתן טיפול פומי בויטמין D למניעת שברים, ל-119 אלף איש, בגיל ממוצע 79 ש' למשך שנה לפחות, נמצא מתאם בין עלייה ברמת ויטמין D לבין הפחתת הסיכון לשברים (13). הייתה הפחתה מובהקת בסיכון לשברים לא חולייתיים בכלל, אך לא לשברי הירך בפרט. בניתוח נוסף, ע"פ מינונים נמצא שטיפול בויטמין D במינון 800 יחב"ל ליום הפחית באופן מובהק את סיכון לשבר ירך ב-26%, ולכלל השברים הלא חולייתים בכלל ב-23%.

תמונה דומה התקבלה במטה-אנליזה אחרת שכללה 29 מחקרים מבוקרים, ו-63,897 מטופלים, ובה נמצא שהטיפול בויטמין D יעיל להאטת קצב איבוד עצם, והפחתת סיכון לכל סוגי השברים בסך 12%. נמצאה הפחתת בולטת יותר של סיכון לשברים, בסך 24%, במחקרים עם היענות גבוהה, עם עדיפות למינוני ויטמין D מעל 800 יחב"ל (14).

בסקירה שבחנה את השפעת ההיענות לטיפול בויטמין D על הסיכון לשבר ירך ב-6 מחקרים קליניים מבוקרים נמצא שהצריכה היומית של ויטמין D הייתה במתאם לסיכון לשבר ירך. סיכון נמוך נמצא באותם מחקרים בהם הצריכה היומית המתוקנת להיענות הייתה גבוהה מ-600 יח', ורמת ויטמין D בדם הגיעה לפחות ל-30 נג'/מל' (15).

ויטמין D עשוי להגביר את יעילות הטיפול התרופתי לאוסטיאופורוזיס. בעבודה רטרוספקטיבית על 1515 נשים אוסטיאופורוטיות לאחר המנופאוזה, שטופלו בתרופות מסוג ביספוספונאטים או רלוקסיפן, נמצא סיכון יחסי מוגבר מובהק לשברים בקרב נשים עם רמת ויטמין D נמוכה מ-20 נג'/מל' ותוספת סיכון של 77% לשבר (16).

תיקון מצבי חסר בויטמין D
תיקון מצבי חסר בויטמין D כרוך לא פעם בקשיים עקב חששות מופרזים מרעילות. נמצא שרמות ויטמין D באנשים שעבודתם כרוכה בחשיפה מרובה לשמש מגיעות ל- 54-65 נג'/מ"ל (136-163 נמול'/ל'), רמה מקבילה לזו המושגת מצריכת 4000 יחב"ל ליום. מתן ויטמין D עד 10,000 יחב"ל ליום, עד 5 חדשים, לגברים בריאים וגם צריכת 125,000 יחב"ל ליום במשך 8 שב' נמצאו בטוחים (17-20). נתונים מרגיעים לגבי בטיחות ויטמין D מגיעים מדיווחים נדירים על הרעלות: כמעט כל מקרי הרעלת ויטמין D היו כרוכים ברמת דם של 25-הידרוקסיויטמין D מעל 88 נג'/מל' (מעל 200 נמול'/ל') ונדרשת צריכה יומית מעל 40,000 יח' כדי להגיע לרמה זו. הרמה הממוצעת של 25 הידרוקסיויטמין D בדם במקרה של הרעלה המונית עקב תקלה ביצור חלב מועשר (21) הייתה 214 נג'/מל' (535 נמול'/ל'). תקלה בפס יצור סוכר גרמה הרעלת ויטמין D, עקב צריכת כ- 1.7 מיליון יחידות ליום במשך כ-7 חדשים (22).

נראה אם כך שויטמין D הוא תכשיר בטוח בטווח מינון רחב. ה- Tolerable upper intake level , אותו מינון שניתן לצרוך על בסיס יומי לתקופה ממושכת ללא חשש לנזק, עדיין לא הוגדר בצורה מספקת, אבל נראה שהוא קרוב ל-10,000 יח' ליום (17). לאור הנתונים הללו השתכנעו גם ארגוני בריאות שונים לשנות את המלצותיהם למינונים הרצויים של ויטמין D. למשל ה-NOF בארה"ב העלה את המינון המינימאלי המומלץ ל-800-1000 יח' מגיל 50 שנה.

קיימות שיטות שונות לתיקון חסר בויטמין D. נוסחה מקובלת אחת גורסת שצריכה יומית ממושכת של 100 יח' ויטמין D3 ליום תעלה את רמת 25-הידרוקסיויטמין D בדם ב-1 נג'/מל' (2.5 נמול'/ל'), אך קיימת שונות רבה בתגובה. זמן מחצית החיים הארוך של ויטמין D מאפשר לתת טיפול במינון גבוה פעם במספר שבועות. מנה פומית של 100,000 יחידות מספיקה להשגת רמה מיטבית של ויטמין D למשך עד חודשיים (23). טיפול פומי ב-1500 יחידות ליום, או 10,500 יחידות פעם בשבוע או 75,000 יחידות פעם בחודש מניב עלייה דומה ברמת 25 הידרוקסיויטמין D בדם, ואינו מתקן מצבי חסר קשה בויטמין D (24). מחקר קליני שפורסם לאחרונה הראה שנדרש מינון יומי ממוצע של כ-3500 יחידות ליום כדי להגיע לרמה רצויה של ויטמין D בדם. המינון ההתחלתי שניתן למשתתפי המחקר היה 2000 או 4000 יחידות, על פי הרמה ההתחלתית של 25-הידרוקסיויטמין D, עם התאמת המינון על פי בדיקה חוזרת לאחר חודשיים (25).

גיל מתקדם הוא גורם קריטי לחסר בויטמין D: חשיפה לקרינת UVB מביאה לעלייה נאה ברמת ויטמין D בדם בצעירים תוך 24 שעות, ולעומת זאת התגובה בקשישים מוגבלת מאד

לסיכום
רמות נמוכות של ויטמין D שכיחות ביותר בתקופתנו, בעיקר עקב שינוי הרכב התזונה ומידת החשיפה לשמש. רככת על רקע חסר בויטמין D בילדים כמעט וחלפה מהעולם, אבל השאירה צל כבד על קביעת המינון הרצוי D במבוגרים. מינון של 200-400 יחב"ל ליום מועיל למניעת רככת בילדים, אך כפי שהולך ומתברר, הוא רחוק מלהספיק עבור מכלול התפקידים המורכבים של ויטמין D.
נתונים ממחקרים אפידמיולוגיים וקליניים מאפשרים לגבש קונצנזוס לגבי מינון ויטמין D ורמתו בדם לצורך שמירה על בריאות השלד, ולמניעת נפילות ושברים. המינון המיטבי למניעה אפשרית של תחלואה קרדיו-ואסקולרית, מחלות אוטואימוניות, הפרעות קוגניטיביות וממאירויות שונות אינו ידוע עדיין.

References:

1. Holick MF. Vitamin D: A millenium perspective. J Cell Biochem. 2003; 88:296-307.
2. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81.
3. Holick MF, Matsuoka LY, et al. Age, vitamin D, and solar ultraviolet. Lancet. 1989;2(8671):1104-5.
4. Chapuy MC, Preziosi P, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. steoporos Int. 1997;7:439-43.
5. Heaney RP. Functional indices of vitamin D status and ramifications of vitamin D deficiency. Am J Clin Nutr. 2004;80(6 Suppl):1706S-9S.
6. Lips P, Hosking D, et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J Intern Med. 2006;260:245-54.
7. Gallacher SJ, McQuillian C, et al. Prevalence of vitamin D inadequacy in Scottish adults with non-vertebral fragility fractures. Curr Med Res Opin. 2005;21:1355-61.
8. Heaney RP. Vitamin D: 11. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, et al. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA. 2004;291:1999-2006.
12. Broe KE, Chen TC, et al. A higher dose of vitamin d reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study. J Am Geriatr Soc. 2007;55:234-9.
13. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293:2257-64.
14. Tang BM, Eslick GD, ethow much do we need, and how much is too much? Osteoporos Int. 2000;11:553-5.
9. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2007;167:1730-7.
10. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged > or =60 y. Am J Clin Nutr. 2004;80:752-8.
al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet. 2007;370:657-66.
15. Bischoff-Ferrari HA. How to select the doses of vitamin D in the management of osteoporosis. Osteoporos Int. 2007;18:401-7.
16. Adami S, Giannini S, et al. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2008; DOI 10/1007/s00198-008-0650-y.
17. Hathcock JN, Shao A, et al. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr. 2007;85:6-18.
18. Vieth R. Critique of the Considerations for Establishing the Tolerable Upper Intake Level for Vitamin D: Critical Need for Revision Upwards. J. Nutr. 2006;136:1117-1122.
19. Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin Nutr. 1999;69:842-56.
20. Diamond TH, Ho KW, et al. Annual intramuscular injection of a mega dose of cholecalciferol for treatment of vitamin D deficiency: efficacy and safety data. Med J Aust. 2005;183:10-12.
21. Blank S, Scanlon KS, et al. An outbreak of hypervitaminosis D associated with the over fortification of milk from a home-delivery dairy. Am J Public Health. 1995;85:656-9.
22. Vieth R, Pinto TR,et al. Vitamin D poisoning by table sugar. Lancet. 2002;359:672.
23. Ilahi M, Armas LA, et al. Pharmacokinetics of a single, large dose of cholecalciferol. Am J Clin Nutr. 2008;87:688-91.
24. Ish-Shalom S, Segal E, et al. Comparison of Daily, Weekly, and Monthly Vitamin D3 in Ethanol Dosing Protocols for Two Months in Elderly Hip Fracture Patients. Clin Endocrinol Metab. doi: 10.1210/jc.2008-0241Jun 10.
25. Aloia JF, Patel M, et al. Vitamin D intake to attain a desired serum 25-hydroxyvitamin D concentration. Am J Clin Nutr. 2008;87:1952-8