נגישות

גיליון 27 – מיקרוביוטה, מאי 09

אימונולוגיה של מערכת העיכול, ד"ר איריס דותן

ד"ר איריס דותן
מנהלת השירות לחולים במחלות מעי דלקתיות,
המכון למחלות דרכי העיכול והכבד,
מרכז רפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי

למערכת החיסון של המעי יש יכולת תפקוד מופלאה, המבוססת על מגוון של תאים ומנגנונים. כאשר יש הפרעה בתפקוד אחד או חלק ממרכיבי מערכת החיסון של המעי עשויות להיגרם פתולוגיות משמעותיות כגון אי סבילות למזון, מחלות מעי דלקתיות ועוד
ההבנה הגדלה והולכת של תפקוד מערכת החיסון של המעי במצבי הומיאוסטאזיס ודלקת, מאפשרת ותאפשר טיפול במצבים אילו וניצול עקרונות הפעולה של מערכת החיסון של המעי לטובת קידום הבריאות של חולים ובריאים כאחד.

אימונולוגיה של מערכת העיכול היא תחום מחקר חדש יחסית המתמקד, כשמו כן הוא, במערכת החיסון הייחודית של המעי. באופן כללי, Mucosal Immunity פירושה אימונולוגיה של ריריות – כלומר האתרים בהם יש מפגש בין משטח רירי – בד"כ אפיתל עם התמיינות ספציפית, המפריד בין "העולם החיצון" למערכת חיסון הנמצאת מתחתיו. דוגמאות הן המערכת הגניטואורינרית, השד, מערכת הנשימה, בעיקר העליונה, וכן האוזן והעין.
בכל המערכות הללו העיקרון המשותף הוא שאוכלוסיות תאים שונים צריכות לתפקד מול העומס האנטיגני שמופעל מכיוון ה"עולם החיצון". מערכת החיסון של המעי (Gut associated lymphoid tissue, GALT) היא הנחקרת והמוכרת מכל המערכות הללו והיא גם זו שנחשפת לעומס האנטיגני הגדול מכולם הקיים בתוכן המעי – חיידקים, הפרשות מערכת העיכול, אנטיגנים מן המזון ועוד.
מערכת החיסון של המעי הינה מערכת מתוחכמת הבנויה לתפקוד בתנאי העומס האנטיגני הנתון – מוכנה לתגובה, אך ערוכה לסבילות וסובלנות. בכך היא נבדלת מאוד ממערכת החיסון הסיסטמית הערוכה לתגובה מיידית, לעתים בתוך שניות עד דקות, כלפי כל אנטיגן זר החודר אליה (למשל למחזור הדם). מכך ברור שלצורך תפקודה יש למערכת החיסון של המעי עקרונות פעולה שונים מאוד מהעקרונות שהכרנו במערכת החיסון הסיסטמית.
בסקירה זו נתמקד בציון עקרונות הפעולה השונים של מערכת החיסון של המעי ובמאפיינים ייחודים שלה כגון תאים ותהליכים. על כל אחד מהנושאים שיסקרו בקצרה נכתבו מאמרים וסקירות ואין הכוונה לפרט את כל הידוע בכל תחום, אלא, להדגים כיצד התאימה עצמה מערכת החיסון של המעי לדרישות הייחודיות הקיימות בה. על סמך הבנות אלו ניתן להצביע על התהליכים שערעורם עשוי לגרום לפתולוגיות המוכרות לנו במערכת החיסון של המעי. דוגמה קלאסית לפתולוגיות כאלו הן מחלות המעי הדלקתיות (מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית). חשוב לציין שהבנת התהליכים המאפיינים את מערכת החיסון של המעי קשורה לא רק לפתולוגיות, אלא ניתנת לניצול לתועלת בריאות האדם. דוגמה לכך היא תכנון חיסונים פומיים כנגד מחלות זיהומיות ו/או דלקתיות.
מערכת החיסון של המעי והמנגנונים והתאים הייחודים הפועלים בה, משלבים בתוכם מאפיינים של מערכת החיסון הראשונית/מיידית (Innate) וכן של המערכת המאוחרת, האדפטיבית ((Adaptive. שכבת המוצין המצפה את תאי האפיתל, תאי האפיתל, הקשרים ביניהם (Tight junctions), כל אילו הינם מרכיבים קלאסיים של המערכת המיידית, ה- Innate. כמוהם, גם הרצפטורים הייחודיים ממשפחת ה Toll-like receptors המתבטאים בין היתר על פני ובתוך תאים מציגי אנטיגן ותאי אפיתל ומזהים רצפים משותפים חוזרים הקיימים על פני מיקרואורגניזמים. למערכת החיסון ה Adaptive שייך ייצור נוגדנים ספציפיים לאנטיגן ושפעול לימפוציטים מסוג B ו- T. תקצר היריעה, כמובן, מלהתייחס לכל אחד ממרכיבים אלו, אך חשיבותם רבה וחלק מהתגליות הגדולות ביותר בעשור האחרון, הקשורות לפיזיולוגיה ולפתולוגיה במערכת החיסון של המעי, היו בנושא Toll-like receptors ותפקודם או אי תפקודם במחלות מעי דלקתיות (1,2) והרכב שכבת המוצין והשינויים החלים בה בעת הומיאוסטאזיס ודלקת במעי.

תגובות חיסוניות ייחודיות למערכת החיסון של המעי

שני סוגים של תגובה חיסונית מאפיינים את מערכת החיסון של המעי: דלקת פיזיולוגית/מבוקרת (Physiologic/controlled inflammation) וסבילות פומית (Oral tolerance).

העיקרון המשותף לכל המערכות של Mucosal Immunity הוא שאוכלוסיות תאים שונים צריכות לתפקד מול העומס האנטיגני שמופעל מכיוון ה"עולם החיצון". מערכת החיסון של המעי (GALT) היא הנחקרת והמוכרת מכל המערכות הללו והיא גם זו שנחשפת לעומס האנטיגני הגדול מכולם הקיים בתוכן המעי – חיידקים, הפרשות מערכת העיכול, אנטיגנים מן המזון ועוד

דלקת פיזיולוגית
במערכת החיסון של המעי קיימים ביליוני תאים-לימפוציטים מסוג T ו- B, תאי פלזמה מאקרופאגים ותאים דנדריטים. תאים אלו, המגיעים ללמינה פרופריה (שהיא שכבת רקמת החיבור שבין אפיתל המעי לשריר, ובה מתרחשת מרבית הפעילות במערכת החיסון של המעי) זמן קצר לאחר הלידה מבטאים סמני שפעול ומפרישים ציטוקינים. הסננה כזו של תאים משופעלים לאיברים אפיתליאלים אחרים כגון הכבד או התירואיד תוגדר כדלקת (הפטיטיס, תירואידיטיס) ואילו במערכת החיסון של המעי, הסננת תאים משופעלים הינה הנורמה. יתרה מזו, המצב של "דלקת פיזיולוגית" מבוקר בקפדנות והינו המצב הבסיסי במערכת החיסון של המעי. בזמן זיהום חריף למשל, יש יציאה זמנית משיווי המשקל הזה עם חזרה מהירה ל"דלקת פיזיולוגית" כאשר יש השתלטות על הזיהום. הדלקת המבוקרת קשורה, בין השאר, לכך שהתאים בלמינה פרופריה, למרות מצב השפעול המוגבר שלהם כתוצאה מחשיפה לאנטיגן, אינם נוטים לחלוקה (פרוליפרציה) למרות יכולתם להפרשת ציטוקינים (3-5). בנוסף, הציטוקינים המופרשים וסוג התאים המתמיינים כתוצאה מהשפעול האנטיגני במעי הינם בעלי אופי רגולטורי. כאשר הדלקת הפיזיולוגית, המבוקרת, יוצאת משליטה ישנה עליה בתסנין הדלקתי ללמינה פרופריה וכן שינוי באופי התאים ובסוג הציטוקינים המופרשים. מצב זה של דלקת בלתי מבוקרת מאפיין למשל מחלות מעי דלקתיות.

סבילות מול תוקפנות
מערכת החיסון הסיסטמית מזהה מיידית אנטיגנים זרים שהגיעו למחזור הדם/בלוטות הלימפה. כנגד אנטיגנים זרים אלו מופעלת תגובה חיסונית אפקטורית: תאי דלקת כגון נויטרופילים ולימפוציטים פועלים כנגד האנטיגן הזר בצורות שונות, נוגדנים מופרשים כנגד אנטיגנים מוכרים, ומדיאטורים של דלקת מיוצרים ומופרשים. במערכת החיסון של המעי המצב שונה לחלוטין. מרבית האנטיגנים שהמערכת נחשפת אליהם הינם בלתי מזיקים או אף מועילים (למשל חיידקים פרוביוטים). מערכת החיסון של המעי מזהה אותם ולא רק שאינה פועלת לסילוקם אלא, יוצרת מנגנון של סבילות שמשמעו זיהוי אותו אנטיגן ויצירת סביבה המאפשרת המשך קיומו. מנגנון זה נקרא סבילות פומית (Oral tolerance) ובצורה ניסיונית ניתן להוכיחו כאשר חיות מעבדה נחשפות לאנטיגן מסוים בדרך פראנטרלית ויוצרות נגדו תגובה חיסונית משמעותית, ולעומת זאת כאשר הן נחשפות לאותו אנטיגן בדרך פומית, לא תיווצר תגובה חיסונית דומה (6-8). סבילות פומית הינה תהליך פעיל, תלוי תאים וציטוקינים ייחודיים. סבילות פומית הינה המנגנון המאפשר מניעת תגובה כנגד האנטיגנים מן המזון וכנגד מרבית המיקרואורגניזמים המאכלסים את מערכת העיכול באופן טבעי. המנגנונים האחראים לסבילות פומית הודגמו במספר מודלים בחיות. מאפיין חשוב של תהליך הסבילות הפומית הינו Bystander suppression. הכוונה היא לכך שבעוד שהשפעול והתאים הנוצרים כתוצאה ממנו הינם תלויי אנטיגן, הזרוע האפקטורית (למשל הפרשת ציטוקינים) אינה תלוית אנטיגן. כתוצאה מכך, יצירת סבילות פומית כנגד אנטיגן כלשהוא יוצרת כשלעצמה, טונוס סופרסורי במערכת החיסון של המעי (9-11) מצב השונה בתכלית השינוי מעקרונות הפעולה של מערכת החיסון הסיסטמית. התאים הרגולטורים הראשונים שתוארו כקשורים לסבילות פומית הינם תאי Th3 המפרישים, בין היתר את הציטוקין האנטי אינפלמטורי Transforming growth factor b (12). תאים נוספים הקשורים לאופי הרגולטורי השורר בלמינה פרופריה במצבי הומיאוסטאזיס הם תאים מסוג Tr1 המפרישים בעיקר אינטרלאוקין 10 ותאים רגולטורים המבטאים CD25+CD4+FOXP3 (13). לאחרונה מתרבות העדויות כי בנוסף לתאים רגולטורים מסוג CD4+ ישנם גם תאים רגולטורים מסוג +CD8. אף נמצא כי בחולים במחלות מעי דלקתיות יש ירידה של תאים אילו בלמינה פרופריה (14). סקירה מעמיקה המתמקדת בסוגי התאים השונים במערכת החיסון מופיעה במאמר (15) ברשימת הספרות.

מערכת החיסון של המעי הינה מערכת מתוחכמת הבנויה לתפקוד בתנאי העומס האנטיגני הנתון – מוכנה לתגובה, אך ערוכה לסבילות וסובלנות. בכך היא נבדלת מאוד ממערכת החיסון הסיסטמית הערוכה לתגובה מיידית, לעתים בתוך שניות עד דקות, כלפי כל אנטיגן זר החודר אליה

אימונוגלובולינים ייחודיים של מערכת החיסון של המעי
SIgA – Secretory IgA הינו נוגדן ייחודי, והנפוץ ביותר במערכת החיסון של המעי, לעומת IgG שהינו האיזוטיפ הנפוץ במערכת החיסון הסיסטמית. זהו דימר המיוצר בלמינה פרופריה ומופרש דרך תאי האפיתל של המעי שהם גם יצרני ה-Secretory component המייחד נוגדן זה ומשמש הן לייעול העברתו מהחלק הבזולטרלי לחלק האפיקלי של תא אפיתל המעי, וכן להגן עליו מפני פירוק לאחר הפרשתו לחלל המעי. ייחודו של ה-SIgA אינו רק במבנהו ובמקום ייצורו והפרשתו אלא גם בהיותו נוגדן אנטי אינפלמטורי. SIgA אינו קושר את מרכיבי הדרך הקלאסית של מערכת המשלים, ופעולתו הינה בעיקר על ידי קשירה לאנטיגנים בחלל המעי ומניעת הדבקתם לתאי האפיתל וכן על ידי אגלוטינציה שלהם וייעול הפרשתם החוצה מן המעי (16-19).

תאים ייחודים במערכת החיסון של המעי
מערכת החיסון של המעי מתאפיינת במספר אוכלוסיות תאים ייחודיות. תאים מציגי אנטיגן ייחודים ולימפוציטים המאפיינים את המערכת הזו. יתרה מזו, התאים-בין אם תאי אפיתל ובין אם לימפוציטים, שאינם קיימים במערכות אחרות בגוף, מראים גם התמיינות פנימית אנטומית ופונקציונלית. כך, לדוגמא, בתוך תאי האפיתל, תא M שונה מתאי האפיתל מסביבו, והלימפוציטים שבתוך האפיתל (Intra Epithelial Lymphocyte, IEL ( שונים לחלוטין מהלימפוציטים שבלמינה פרופריה (Lamina Propria Lymphocytes, LPL) הרחוקים מהם מיקרונים בודדים.

תאי אפיתל המעי
מקור תאי אפיתל המעי הוא בבסיס הבלוטות. הם מתמיינים לתאי Villi, תאי שטח פנים, תאי גובלט, תאים נוירואנדוקריניים (Paneth) ותאי M. תאי האפיתל הינם מרכיב מבני חשוב המפריד פיזית בין חלל המעי למערכת החיסון של המעי. בכך הם שייכים למערכת החיסון ה Innate בהוותם, יחד עם הגליקופרוטאינים הייחודיים על שטח הפנים שלהם וה Tight junctions, המחברות ביניהם מחסום פיזיולוגי חשוב. בנוסף, ה- IECs הינם משתתפים פעילים בפעילות החיסונית ומהווים Non professional antigen presenting cells.

Intestinal epithelial cells (IECs)
תאים אילו מבטאים MHC II, תכונה זו מאפשרת להם להציג אנטיגן. מספר מעבדות הראו שהם מסוגלים לדגום אנטיגן מסיס/מפורק (ולאו דווקא מיקרואורגניזמים שלמים, כפי שמסוגל ה M cell לעשות). ה- IECs מעבירים האנטיגן לחלקם הבזולטרלי שם ניתן להציגו לתאי בלמינה פרופריה. בניגוד לתאים מציגי אנטיגן "קלאסיים" שהצגת אנטיגן על ידם גורמת לשפעול תאי T, ה IECs הנורמלים משפעלים דווקא תאים רגולטורים, בעיקר מסוג CD8 (20,21). שפעול תאים רגולטורים מתאפשר בשל הצגת מולקולות לא קלאסיות מקבוצה I (Non-classical class I) כגון CD1d וכן סמני שטח נוספים המאפיינים את תאי אפיתל המעי המסוגלות להתקשר ל- CD8, כגון gp180 (22-26).
במצבים מסוימים כגון במחלות מעי דלקתיות, ישנה ירידה בביטוי p180 על פני ה- IECs ומאידך עליה בביטוי MHC class II. תצפית זו עשויה להסביר את העלייה בשפעול תאים אפקטורים מסוג CD4+ והירידה בתאים רגולטורים-סופרסורים מסוג CD8+ שמאפיינים מחלות אלו (27).

M (microfold) cells
תאי אפיתל ייחודיים אילו נמצאים מעל Peyer's patches (PP) שהינם למעשה הרקמה הלימפטית המאורגנת היחידה ב- GALT. בניגוד לאפיתל שמסביבו, תא ה- M הינו ייחודי בכך שאין לו מיקרווילי, שכבת המוצין עליו היא מינימלית, יש לו ציטופלזמה מועטה וצורתו מארכת ויוצרת למעשה כיס מעל לימפוציטים, מאקרופאגים ותאים דנדריטים באזור התת-אפיתליאלי. תפקודית, תאי M ייחודים ביכולתם לדגום אנטיגן שלם מחלל המעי ולהעבירו בשלמותו לחלל שמתחתם ובכך להציגו ישירות לתאים באזור התת- אפיתליאלי (28,29). תא M ייחודי גם בכך שמציג רצפטורים ייחודים המאפשרים קישור לפתוגנים ספציפים-לדוגמה Poliovirus. כך, מאפשרות תכונותיו-שטח מגע גדול עם חלל המעי, רצפטורים ייחודים והעברת אנטיגן שלם והצגתו לתאים באזור התת – אפילתיאלי לייצר תגובה חיסונית כנגד אנטיגנים מסוימים. תכונות אלו הן העומדות בבסיס השפעתם של מספר חיסונים פומיים קיימים ומתוכננים. כפי שצוין, תא ה M הינו למעשה "צינור מוליך" ל PP. מעניין לציין שלא רק שהוא משפיע על התגובה החיסונית באזור שמתחתיו, אלא שהתאים ב PP משפיעים על התמיינות תא ה M מתאי האפיתל. כך, נמצא שבעכברים חסרי PP אין התמיינות של תאי M. תצפיות אילו חשובות גם בהצביען על יחסי הגומלין הייחודים בין התאים השונים של מערכת החיסון של המעי (30-33). לאחר שאנטיגן עבר את תא ה- M והוצג ללימפוציטים בלמינה פרופריה מתרחשים שני תהליכים חשובים. האחד- תאי B מקבלים אות לשינוי הנוגדן המיוצר על ידם מ- IgM ל IgA המייחד את מערכת החיסון של המעי (34-36). השני: הלימפוציטים המשופעלים מבטאים מולקולות הדבקות (Adhesion Molecules) ייחודיות למערכת החיסון של המעי כגון a4b7. מולקולות אילו נצמדות לרצפטורים ספציפיים הקיימים במעי כגון MadCAM 1. כך, לימפוציט ששופעל ב- PP יעבור לבלוטות הלימפה המזנטריאליות, יגיע דרך ה Thoracic duct למחזור הדם, ומשם יחזור למערכת החיסון של המעי –ללמינה פרופריה (37-39). בנוסף לתאי אפיתל ייחודיים כגון אילו שנסקרו לעיל, ישנם במערכת החיסון של המעי גם אוכלוסיות לימפוציטים ייחודיות השונות מאוד מאילו שבמערכת החיסון הסיסטמית וכן זו מזו:

Intra epithelial lymphocytes (IELs)
תאים ייחודים אילו נמצאים בין תאי האפיתל, ושונים מאוד מהלימפוציטים של הלמינה פרופריה ((Lamina propria lymphocytes, LPLs הממוקמים מרחק שכבת תאי אפיתל אחת מתחת ל IELs. במעי הדק מרבית ה IELs הינם תאי T מסוג CD8. בעכבר רובם מבטאים שרשראות gd ברצפטור תא ה T שלהם (TCR) (40-43). על סמך מאפיינים פנוטיפים כגון שרשראות ה TCR המבוטאות על ידם חילקו את ה IELs לשתי תת קבוצות-a ו b. IELs מקבוצה a מסוגלים לייצר תגובה חיסונית כלפי אנטיגן ספציפי ולהפריש ציטוקינים השונים מאילו המופרשים על ידי לימפוציטים פריפריים, כגון IL-7. לעומתם ל IELs מקבוצה b אין זיכרון חיסוני, דבר הקשור כנראה לאופן השפעול של שתי תת הקבוצות הללו (בין אם על ידי תאים מציגי אנטיגן "מקצועיים" או על ידי IECs). למרות הייחודיות והעניין בתאי ה IELs עד היום לא ברור מהו תפקידם המדויק. ההשערות הרווחות על סמך מספר מחקרים הינן שמדובר בלימפוציטים ציטוטוקסיים הפועלים כנגד תאי אפיתל במצבי עקה כגון תאים מזדקנים, מזוהמים או אף אילו שעברו התמרה סרטנית (44,45).

Lamina propria mononuclear cells (LPMNCs)
הלמינה פרופריה הינה האתר האפקטורי העיקרי במערכת החיסון של המעי. שם מתבצעת פעילות הלימפוציטים ששופעלו ב- PP. בשנים האחרונות משערים שזהו גם אתר שפעול למשל על ידי Non professional APCs כגון IECs. ה- LPMNCs הם תערובת הטרוגנית של תאים. כ 50% הם תאי T ו B המהווים את ה LPLs. השאר הם תאי פלזמה המייצרים IgA, תאים דנדריטים מאקרופאגים. רובם תאים משופעלים וכמו ה IELs הם בעלי דרכה הפעלה ייחודיות השונות מאילו של הלימפוציטים הסיסטמיים (46-48). הלמינה פרופריה הינה גם בית הקברות של הלימפוציטים המשופעלים שכן Lamina propria lymphocytes – LPLs עוברים מוות תוך תאי מתוכנן (אפופטוזיס) מוגבר בהשוואה ללימפוציטים סיסטמים. זהו אחד המנגנונים הרגולטורים הקשורים ל-Controlled inflammation. כאשר תכונה זו משתנה ונטיתם לעבור אפופטוזיס קטנה, תיתכן יציאה של הדלקת הפיזיולוגית משליטה-מאפיין של מחלות מעי דלקתיות.

לסיכום
תאים ייחודים, תהליכים יוצאי דופן ומולקולות, שאך חלקן נסקרו כאן, משתלבים במטרה לאפשר למערכת החיסון של המעי לתפקד ולהגיב באופן בררני לגירוי האנטיגני העצום אליו היא חשופה. אנטיגנים ופתוגנים מזיקים מאותרים ומסולקים בעוד שאנטיגנים ומיקרואורגניזמים מועילים או בלתי מזיקים מזוהים ומתפתחת כנגדם סבילות פומית. אותם המנגנונים התאים והמולקולות-סבילות פומית, דלקת מבוקרת, SIgA, המחסום הפיזי שמהווים תאי האפיתל ושכבת המוצין ועוד, הם האחראים ליכולת התפקוד המופלאה הזו של מערכת החיסון של המעי. כאשר יש הפרעה בתפקוד אחד או חלק ממרכיבי מערכת החיסון של המעי עשויות להיגרם פתולוגיות משמעותיות כגון אי סבילות למזון, מחלות מעי דלקתיות ועוד. ההבנה הגדלה והולכת של תפקוד מערכת החיסון של המעי במצבי הומיאוסטאזיס ודלקת, מאפשרת ותאפשר טיפול במצבים אילו וניצול עקרונות הפעולה של מערכת החיסון של המעי לטובת קידום הבריאות של חולים ובריאים כאחד.

References:
1. Hugot JP, Chamaillard M, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001;411:599–603.
2. Ogura Y, Bonen DK, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001;411:603–6.
3. Targan SR, Deem RL, et al. Definition of a lamina propria T cell responsive state. Enhanced cytokine responsiveness of T cells stimulated through the CD2 pathway. J Immunol 1995;154:664-75.
4. Abreu-Martin MT, Targan SR. Regulation of immune responses of the intestinal mucosa. Crit Rev Immunol 1996;16:277-309.
5. Pirzer UC, Schurmann G, et al.Differential responsiveness to CD3-Ti vs. CD2-dependent activation of human intestinal T lymphocytes. Eur J Immunol 1990;20:2339-42.
6. Challacombe SJ, Tomsai TB. Systemic tolerance and secretory immunity after oral imunization. J Exp Med. 1980;152:1459-72.
7. Titus, RG, Chiller JM. Orally induced tolerance. Definition at the cellular level. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1980;65:323-38.
8. Mattingly JA, Waksman.BH. Immunologic suppression after oral administration of antigen. I. Specific suppressor cells formed rat Peyer's patches after oral administration. J Immunol. 1978;121:1878-83.
9. Miller A, Zhang ZJ, et al. Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by oral administration of myelin basic protein. VI. Suppression of adoptively transferred disease and differential effects of oral vs. intravenous tolerization. J Neuroimmunol 1993;46(1-2):73-82.
10. Weiner HL, Friedman A, et al. Oral tolerance: Immunologic mechanisms and treatment of animal and human organ-specific autoimmune diseases by oral administration of autoantigens. Annu Rev Immunol 1994;12:809-37.
11. Miller A, Lider O, et al. Antigen-driven bystander suppression following oral administration of antigens. J Exp Med 1991;174:791-8.
12. Inobe J, Slavin AJ, et al. IL-4 is a differentiation factor for transforming growth factor-beta secreting Th3 cells and oral administration of IL-4 enhances oral tolerance in experimental allergic encephalomyelitis. Eur J Immunol 1998;28:2780-90.
13. Yamagiwa SJ, Gray D, et al. A role for TGF-beta in the generation and expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells from human peripheral blood. J Immunol 2001;166:7282-9.
14. Brimnes J, Allez M, et al. Defects in CD8+ regulatory T cells in the lamina propria of patients with inflammatory bowel disease. J Immunol 2005; 174:5814-22.
15. Izcue A, Coombes JL, et al. Regulatory lymphocytes and intestinal inflammation. Annu Rev Immunol 2009;27:313-38.
16. Mestecky J, McGhee JR, et al. Intestinal IgA system. Immunol and Allergy Clin of North America 1988;8:349-68.
17. Kaetzel CS, Robinson JK, et al. The polymeric immunoglobulin receptor (secretory component) mediates transport of immune complexes across epithelial cells: A local defense function for IgA. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:8796-800.
18. Goldblum RM, Ahlstedt S, et al. Antibody-forming cells in human colostrum after oral immunization. Nature 1975;257:797-8.
19. Challacombe SJ, Rahman D, et al. Salivary, gut, vaginal and nasal antibody responses after oral immunization with biodegradable microparticles. Vaccine 1997;15:169-75.
20. Mayer L, Shlien.R. Evidence for function of Ia molecules on gut epithelium in man. J Exp Med. 1987;166:1471-83.
21. Bland PW, Warren LG. Antigen presentation by epithelial cells of the rat small intestine II. Selective induction of suppressor T cells. Immuno 1986;58:9-14.
22. Yio XY, Mayer L. Characterization of a 180 kDa intestinal epithelial cell membrane glycoprotein, gp180: a candidate molecule mediating T cell: epithelial cell interactions. J Biol Chem 1997;272:12786-92.
23. Panja A, Blumberg RS, et al. CD1d is involved in T cell:epithelial cell interactions. J Exp Med 1993;178:1115-20.
24. Hershberg R, Eghtesady P, et al. Expression of the thymus leukemia antigen in mouse intestinal epithelium. Proc Natl Acad
Sci U S A 1990;87:9727-31.
25. Bleicher PA, Balk SP, et al. Expression of murine CD1 on gastrointestinal epithelium. 1990;Science 250:679.
26. Blumberg RS, Terhorst C, et al. Expression of a nonpolymorphic MHC class I-like molecule, CD1d, by humanintestinal epithelial cells. J Immunol 1991;147:2518.
27. Dotan I, Allez M, et al. Intestinal epithelial cells from inflammatory bowel disease patients preferentially stimulate CD4+ T cells to proliferate and secrete interferon-gamma. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;292:G1630-40.
28. Neutra MR, Phillips TL, et al: Transport of membrane boundmacromolecules by M cells in follicle-associated epithelium or rabbit Peyer¹s patch. Cell Tissue Res 1987;247:537-46.
29. Giannasca PJ, Giannasca KT, et al. Regional differences in glycoconjugates of intestinal M cells in mice: potential targets for mucosal vaccines.Am J Physiol 1994;267:G1108-21.
30. Kerneis S, Bogdanova A, et al. Conversion by Peyer's patch lymphocytes of human enterocytes into M cells that transport bacteria. Science 1997;277:949-52.
31. Gonnella PA, Waldner HP, et al. B cell-deficient (mu MT) mice have alterations in the cytokine microenvironment of the gut-associated lymphoid tissue (GALT) and a defect in the low dose mechanism of oral tolerance. J Immunol 2001;166:4456-64.
32. Fujihashi K, Dohi T, et al. Peyer's patches are required for oral tolerance to proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:3310-5.
33. Spahn TW, Fontana A, et al. Induction of oral tolerance to cellular immune responses in the absence of Peyer's patches. Eur J Immunol 2001;31:1278-87.
34. Coffman RL, Lebman DA, et al. Transforming growth factor-a specifically enhances IgA production by lipopolysaccharide-stimulated murine B lymphocytes. J Exp Med 1989;170:1039-44.
35. Lebman DA, Nomura DY, et al. Molecular characterization of germ-line immunoglobulin A transcripts produced during transforming growth factor type a -induced isotype switching. Proc Natl Acad Sci USA 1999;87:3962-66.
36. Sonoda E, Matsumoto R, et al. Transforming growth
factor a induced IgA production and acts additively with interleukin 5 for IgA production. J Exp Med 1989;170:1415-20.
37. Butcher EC. Leukocyte endothelial cell recognition: Three or more steps to specificity and diversity. Cell 1991;67:1-4.
38. Chin YH, Sackstein R, et al. Lymphocyte-homing receptors and preferential migration pathways. Proc Soc Exp Biol Med 1991;196:374-80.
39. Picker LJ, Butcher EC. Physiological and molecular mechanisms of lymphocyte homing. Ann Rev Immunol 1992;10:561-91.
40. Viney JL, Kilshaw PJ, et al. Cytotoxic alpha/beta+ and gamma/delta+ T cells in murine intestinal epithelium. Eur J Immunol 1990;20:1623-6.
41. Guy-Grand D, Cerf-Bensussan N, et al. Two gut intraepithelial CD8+ lymphocyte populations with different T cell receptors: a role for the gut epithelium in T cell differentiation. J Exp Med 1991;173:471-81.
42. Croitoru K, Ernst PB. Leukocytes in the intestinal epithelium: an
unusual immunological compartment revisited. Reg Immunol 1992;4:63-9.
43. Guy-Grand D; Vassalli P. Gut intraepithelial T lymphocytes. Curr Opin Immunol 1993; 5:247-52.
44. Guy-Grand D, Malassis-Seris M, et al. Cytotoxic differentiation of mouse gut thymic dependent and independent intraepithelial T lymphocytes is induced locally. Correlation between functional assays, presence of perforin and granzyme transcripts, and cytoplasmic granules. J Exp Med 1991;173:1549-52.
45. Mosley RL, Wang J, et al. Functional heterogeneity of murine intestinal intraepithelial lymphocytes: studies using TCR-alpha beta+ IEL lines and fresh IEL isolates reveal multiple cytotoxic subsets differentiated by CD5, CD8 alpha/alpha, and CD8 alpha/beta expression. Dev Comp Immunol 1999;18:155-64.
46. Qiao L, Braunstein J, et al. Differential regulation of human T cell responsiveness by mucosal versus blood monocytes. Eur J Immunol. 1996;26:922-7.
47. Targan SR, Deem RL, et al. Definition of a lamina propria T cell responsive state. Enhanced cytokine responsiveness of T cells stimulated through the CD2 pathway. J Immunol 1995;154:664 -75.
48. Boirivant M, Fuss I, et al. Hypoproliferative human lamina propria T cells retain the capacity to secrete lymphokines when stimulated via CD2/CD28 pathways. Proc Assoc Am Physicians. 1996;108:55 -67.