נגישות

גיליון 27 – מיקרוביוטה, מאי 09

חיידקי הפלורה של המעיים ותסמונת המעי הרגיז, יהודה רינגלר MD

יהודה רינגל, MD
בית הספר לרפואה של האוניברסיטה של צפון קרוליינה בצ'פל היל
אגף הגסטרואנתרולוגיה והפתולוגיה
צ'פל היל, צפון קרוליינה

נתונים אפידמיולוגיים ספקו עדות עקיפה לכך ששינויים במיקרוביוטה של המעי יכולים להוביל ליצירה של תסמינים תפקודיים במערכת העיכול. בנוסף על כךנתונים רפואיים ספקו עדויות לכך שהמיקרוביוטה של המעי יכולה להשפיע על הפיזיולוגיה של המעי (ביחס ליכולת התנועה, לחישה ולתפקוד החיסוני). זאת ועוד, מחקר מעבדתי הדגים שהמיקרוביוטה של מערכת העיכול אצל מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז היא שונה מהמיקרוביוטה הנמצאת אצל בני אדם ובעלי חיים בעלי מעי בריא
נתונים אלה תומכים בהשערה ששינויים במיקרוביוטה של המעי עשויים להיות בעלי תפקיד חשוב בפתוגנזה של תסמונת המעי הרגיז וייתכן שגם בהפרעות תפקודיות אחרות של המעיים.

הפרעות תפקודיות של מערכת העיכול הן הפרעות נפוצות מאוד במדינות המערביות. תסמונת המעי הרגיז Irritable Bowel Syndrome, IBS)) היא השכיחה ביותר (20%-10%) והנחקרת ביותר (1). באופן מסורתי, תסמונת המעי הרגיז נחשבה כהפרעה הנובעת מציר המוח-מעי שעבר שינוי וגרם בכך לרגישות יתר במערכת העיכול (העלולה לגרום לאי-נוחות ולכאב) ולחוסר תפקוד מוטורי של מערכת העיכול (העלול לגרום לשלשול, עצירות או לפעולת מעיים לא סדירה). מחקרים שנערכו לאחרונה הצביעו על תיאוריות חדשות המציעות גורמים אתיולוגיים נוספים לפתוגנזה הנובעת מהפרעה זו. גורמים אלה כוללים: גורמים גנטיים קודמים, זיהום ודלקת הנגרמים על ידי חיידקיים פתוגניים, שינויים בחיידקי המיקרוביוטה הנורמאליים של המעי, אלרגיה למזון ושינויים בתפקוד מערכת החיסון של המעי (2,3). מכיוון שתסמונת המעי הרגיז היא הפרעה הטרוגנית, ייתכן שאטיולוגיות הטרוגניות יהיו מיוחסות לתת-סוגים רפואיים שונים של ההפרעה או לתת-הקבוצות שלה. בכל אופן, למרות המחקר המאומץ שהושקע במשך השנים האחרונות, הפתופיזיולוגיה של הפרעה זו עדיין אינה ברורה, ולא זוהה גורם אתיולוגי יחידי בעל מנגנון פתוגני מוגדר לסוג כלשהו של תסמונת המעי הרגיז.
מסע שיווק לצרכן שפורסם לאחרונה הגביר את האינטרס של הרופאים ושל המטופלים להשתמש באנטיביוטיקה ובתוספים תזונתיים, כגון חיידקים פרוביוטיים, כדי להגביר את בריאות מערכת העיכול, וכדי להקל על תסמיני מערכת העיכול הקשורים בתסמונת המעי הרגיז. בכל אופן, למרות נתונים רפואיים התומכים בשימוש במוצרים אלה במחלות מסוימות של מערכת העיכול, הנתונים הרפואיים על השימוש בהם בהפרעות תפקודיות של מערכת העיכול מוגבלים, וההשפעות המועילות של שינוי הפלורה של המעיים כדי להגביר את התסמינים התפקודיים של המעיים נותרו לא מוגדרות/לא ודאיות.

האם שינויים בפלורה החיידקית יכולים לתרום לתסמיני מעיים מתפקדים?
עדויות עקיפות על כך שחיידקים משחקים תפקיד בתסמונת המעי הרגיז מגיעות מנתונים אפידמיולוגיים, פיזיולוגיים ורפואיים. מחקרים אפידמיולוגיים הראו, כי עד שליש מהמטופלים שעברו זיהום מעיים חריף עלולים להמשיך לסבול מתסמינים כרוניים של מערכת העיכול ומתסמונת המעי הרגיז (4,5). מכאן שאצל מטופלים מסוימים, תסמונת המעי הרגיז יכולה להתחיל בזיהום חריף, ושתסמינים כרוניים של מערכת העיכול יכולים להתמיד גם לאחר החלמת הזיהום החריף.
במחקרים אפידמיולוגיים אחרים, תועדה נוכחות של צמיחת יתר של חיידקים במעי הדק Small intestine bacterial overgrowth, SIBO)) בחלק משמעותי מהמטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז. הצפיפות של המיקרוביוטה במעי הדק היא באופן משמעותי קטנה יותר מאשר במעי הגס (1×103 תכולת החלל למ"ל לעומת 1×1011 תכולת החלל למ"ל בהתאמה) (10,11). הועלתה האפשרות שעלייה במספר החיידקים במעי הדק עלולה להוביל לעלייה בתסיסה, ביצירת גזים ובשינוי יכולת התנועה של המעי (12,13). גורמים אלה עלולים להיות אחראיים, לפחות באופן חלקי, לשכיחות הגבוהה (90%-80%) של התנפחות הבטן והצטברות הגזים אצל מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז (14). השכיחות של צמיחת היתר של החיידקים במעי הדק, המאובחנת באמצעות תבחין מימן בנשימה, אצל מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז, משתנית באופן דרמטי בין המחקרים, בטווח שבין 10% ל- 84% (17-15), ובכך גרמה למחלוקת בנוגע לחשיבותה כגורם אתיולוגי. אף על פי כן, בכמה מהמחקרים, השמדת צמיחת היתר של החיידקים במעי הדק הובילה לשיפור משמעותי בתסמינים של תסמונת המעי הרגיז.

האם שינויים בפלורה של המעיים יכולים להשפיע על הפיזיולוגיה של מערכת העיכול?
הוכחה נוספת לכך שהמיקרוביוטה של מערכת העיכול משחקת תפקיד חשוב בתסמונת המעי הרגיז באה ממחקרים החוקרים את השפעות המיקרוביוטה של המעיים על הפיזיולוגיה של מערכת העיכול. תפקוד לקוי של המעי, גם ביכולת התנועה וגם ביכולת החישה, נחשב כאחראי לרוב התסמינים הגורמים לאי נוחות הנחווים על ידי מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז. הנתונים הזמינים, המתייחסים להשפעות המיקרוביוטה של המעי על תפקוד מערכת העיכול, באים בעיקר ממחקרים שנעשו על בעלי חיים, ומכמה מחקרים רפואיים שנעשו לאחרונה על בני אדם. לדוגמא, הודגם שלחולדות חסרות חיידקים (חולדות החסרות את המיקרוביוטה הנורמאלית) יש תנועת מעי שונה מאד, ושתוספת של מיקרוביוטה נורמאלית לחולדות חסרות חיידקים אלה יכולה להפוך אי-תקינות זו, ולהחזיר את מערכת העיכול לתפקוד תקין (19). מחקרים נוספים המשייכים את המיקרואורגניזמים של המעי ליצירת תסמינים של תסמונת המעי הרגיז, באים ממודל של בעלי חיים המחקה את תסמונת המעי הרגיז המופיעה לאחר זיהום. נמצא שעכברים שהודבקו בנמטודה טריכינלה ספירליס (Trichinella spiralis, Tsp) היו בעלי רגישות שונה במעיים. שינויים אלה התמידו במשך כ- 42 ימים בהעדר דלקת נראית לעין (21,22). ממצאים אלה הם מעניינים במיוחד, מאחר שהם משייכים את חוסר התנועה של המעיים לשינויים ברגישות של איברים פנימיים בפתופיזיולוגיה של תסמונת המעי הרגיז. ביחד מחקרים אלה מדגישים את החשיבות של הפלורה החיידקית הנורמאלית במעיים לשימור ולשמירה על התפקוד התקין של מערכת העיכול.

האם הפלורה החיידקית במעיים של מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז שונה מהפלורה החיידקית במעיים של אדם בריא?
המיקרוביוטה של המעי היא קהילה מורכבת של מיקרואורגניזמים. יש המאמינים כי החלק החיידקי מכיל יותר מ- 500 סוגים שונים של חיידקים, ושהוא יכול להגיע למספרים של 1011 תאים חיים לגרם בנפח חלל המעי (10), כאשר הצפיפויות הגדולות ביותר נמצאות במעי הגס.
כמה מגבלות משמעותיות ניצבות בפני חקירת המיקרוביוטה של המעיים של מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז. הראשונה היא חוסר הידע העכשווי על ההרכב המלא של המיקרוביוטה של מערכת העיכול, הכולל את מספר החיידקים ואת המאפיינים של הזנים החיידקיים הנוכחים במעי (26). ההגבלה השנייה מיוחסת להטרוגניות של תסמונת המעי הרגיז. לא ברור עדיין עד כמה תת-הסוגים השונים של מצבים אלו מייצגים שינויים ממשיים בפתופיזיולוגיה הבסיסית. שלישית, הצפיפויות החיידקיות וההרכבים שלהם משתנים באופן משמעותי על פני מקטעים/חלקים שונים של המעי הדק והמעי הגס (10,11,29). לבסוף, לשיטות העכשוויות להערכת הרכב המיקרוביוטה של מערכת העיכול, יש מגבלות הטבועות בהן, על אף שההתקדמות החדשה בשיטות הביולוגיה המולקולארית אפשרה לחוקרים לבצע פרופיל מפורט יותר של המיקרוביוטה של המעי, מה שלא התאפשר קודם לכן.
למרות מגבלות אלה, מחקרים אחדים הדגימו את ההבדל בהרכב החיידקי של המעי בין מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז לבין אנשים בריאים המשמשים כביקורת. מחקרים מוקדמים שבהם השתמשו בשיטות קלאסיות של תרביות הוגבלו למספר קטן של חיידקים. אף על פי כן, מחקרים ראשוניים אלה מצאו רמות נמוכות יותר של זני קוליפורמים, לקטובצילוס (Lactobacilli) וביפידובקטריה (Bifidobacteria) (31-33), ומספרים גבוהים יותר של זני קלוסטרידיום (Clostridium) (34) ואנטרובקטריוציאה (Enterobacteriaceae) בצואת מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז בהשוואה לביקורות (32). ההתקדמות החדשה
בביולוגיה המולקולארית כגון "תגובת שרשרת של פולימראז" כמותית ((quantitative PCR, qPCR (35), טביעת אצבעות באמצעות אלקטרופורזה של ג'ל גרדיאנט הגורם לדנטורציה (Denaturing gradient gel electrophoresis, DGGE) (27,33), היברידיזציה פלורוסנטית באתר Fluorescent in situ hybridization, FISH)) (36) וטביעת אצבעות באמצעות פולימורפיזם של אורך מקטע הרסטריקציה הסופי
Terminal – Restriction Fragment Length Polymorphism, T-RFLP)) (37) סייעו באפיון מפורט של המיקרוביוטה שמקורה במטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז. טבלה 1 מסכמת את הנתונים העכשוויים שפורסמו על ההבדלים במיקרוביוטה של המעי בין מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז לבין אנשים בריאים המשמשים כביקורת.
קבוצת המחקר שלנו השתמשה לאחרונה בשלוש שיטות (תרבית קונוונציונלית, qPCR
ו- T-RFLP) כדי לאפיין את הפלורה של המעי של מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז שהשלשול שולט בה ( IBS-D,,(Diarrhea predominant IBS וכדי להשוות אותה לפלורה של המעי של אנשים בריאים המשמשים כביקורת. בשימוש בתרבית קונבונציונלית מצאנו שהייתה עלייה משמעותית במספר החיידקים האווירניים בדגימת הצואה שהתקבלה ממטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז שהשלשול שולט בה. יתרה מזאת, הדגמנו עלייה משמעותית בריכוז זני לקטובצילוס וביפידובקטריה באותה דגימה בשימוש ב- qPCR. זאת ועוד, הדגמנו הבדל ברור במבנה המיקרוביוטה של המעי בין מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז שהשלשול שולט בה לבין המיקרוביוטה של המעי של אנשים בריאים המשמשים כביקורת בשימוש ב- T-RFLP (37).
ביחד, מחקרים אלה מדגימים הבדלים ברורים באיכות, בכמות וביציבות הזמנית של המיקרוביוטה של המעי אצל מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז בהשוואה לאנשים הבריאים המשמשים כביקורת. אף על פי כן, הנתונים בעניין זה עדיין מוגבלים ואינם עקביים. נחוצים מחקרים נוספים העושים שימוש בשיטות מולקולאריות חדשניות כדי לזהות איזה אגפי/זני חיידקים גורמים להפרעה במעי של מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז.

מהן ההשלכות הרפואיות? האם פרוביוטיקה היא אמצעי טיפולי יעיל?
מחקרים מוקדמים המיוחסים לשימוש הרפואי בחיידקים פרוביוטיים כטיפול בתסמונת המעי הרגיז, הראו תוצאות מעורבות והציגו מגבלות שיטתיות ניכרות (39). בכל אופן, ב- 5 השנים האחרונות, בכמה מחקרים השתמשו בשיטות מבוססות שספקו יותר נתונים מוצקים בנוגע לשימוש בחיידקים פרוביוטיים מסוימים לטיפול בתסמונת המעי הרגיז. במחקר שנעשה על תסמונת המעי הרגיז שהשלשול שולט בה, 25 מטופלים קיבלו באקראי VSL#3 (חיידקים פרוביוטיים בהרכב של 8 זנים של חיידקים) או אינבו, פעמיים ביום למשך 8 שבועות (40). לא היה הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות ביחס להקלה הכללית של התסמינים, תפקוד המעי או מדידות זמן המעבר הממוצעות של מערכת העיכול. אף על פי כן, בקבוצת החיידקים הפרוביוטיים הייתה הפחתה משמעותית בנפיחות בבטן לאחר הטיפול (P = 0.046); בעוד שבקבוצת האינבו לא הייתה הפחתה (P=0.54). לאחר מחקר זה בוצע מחקר שני שהתמקד במטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז בעלי תסמינים של נפיחות (41). 48 מטופלים קיבלו באקראי VSL#3 או אינבו במשך 8 שבועות. בניסוי זה, תערובת החיידקים הפרוביוטיים הפחיתה גזים במערכת העיכול באופן משמעותי במשך תקופת הטיפול בהשוואה לקבוצת האינבו (P < 0.01), אבל לא הקלה באופן משמעותי על הנפיחות. מאחר שהמוצר שבו השתמשו בשני הניסויים האלה הכיל 8 סוגים שונים של חיידקים, לא ידוע איזה מזני החיידקים הפרוביוטיים שבו (או איזה שילוב של זנים) אחראיים להשפעות המוגבלות שנצפו במחקרים קטנים אלה. לא מזמן ניהלו חוקרים מאירופה 2 מחקרי חיידקים פרוביוטיים גדולים יחסית במטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז; בשני המחקרים הוצגו השפעות חיוביות. במחקר הראשון, 77 מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז קבלו באקראי שייק חלב עם Lactobacillus salivarius UCC4331 (1 × 1010 תאי חיידקים חיים), Bifidobacterium infantis 35624 (1 × 1010 תאי חיידקים חיים) או אינבו (42). לאחר 8 שבועות, למטופלים בקבוצת ה- Bifidobacterium infantis הייתה הפחתה גדולה יותר ברוב הנתונים שנבחנו בנקודת הסיום של המחקר כולל: ניקוד המתייחס להרכב תסמינים וניקוד יחידני, לכאב/אי-נוחות בבטן, התנפחות וקושי בפעולת מעיים, בהשוואה לאלה המקבלים אינבו. לא נצפו תועלות משמעותיות עם Lactobacillus salivarius לעומת האינבו. מחקר חדש יותר העריך את Bifidobacterium infantis בניסוי רב מרכזי המבוקר על-ידי אינבו בהשתתפות 362 נשים הלוקות בתת-סוגים כלשהם של תסמונת המעי הרגיז. במחקר זה, 362 המטופלות קיבלו באקראי Bifidobacterium infantis או אינבו במשך 4 שבועות (43). בסוף הטיפול התברר שמנה של 1 × 108 Bifidobacterium infantis הייתה יעילה יותר (P < 0.05) מאשר האינבו בהפחתת כאב הבטן, ניקוד המתייחס להרכב תסמינים וניקוד יחידני לנפיחות, חוסר תפקוד המעיים, התרוקנות חלקית, התאמצות ומעבר גזים. ההשפעה הרפואית הכללית של Bifidobacterium infantis הייתה צנועה, אבל משמעותית סטטיסטית. מחקר נוסף מהזמן האחרון חקר את ההשפעות המועילות של תוספת רב-זנית של חיידקים פרוביוטיים (Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus rhamnosus Lc705, Propionibacterium freudenreichii ssp. Shermanii JS, Bifidobacterium animalis ssp. Lactis Bb12) שניתנה ל- 86 מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז במסגרת מחקר אקראי המבוקר על-ידי אינבו. בתום תקופת התערבות של 5 חודשים, הייתה ירידה משמעותית בהרכב תסמיני תסמונת המעי הרגיז בנוכחות התוספת הרב-זנית של החיידקים הפרוביוטיים בהשוואה לאינבו (P = 0.0083). ההשפעות הבולטות ביותר היו על תסמיני ההתנפחות וכאב הבטן של תסמונת המעי הרגיז (43a). לאחרונה חקרנו את ההשפעה של החיידקים הפרוביוטיים Lactobacillus acidophilus NCFM (L-NCFM) ו- Bifidobacterium lactis Bi-07 (B-LBi07) על מטופלים הלוקים בהפרעות בתפקוד המעי שאינן כוללת עצירות. סך הכל קיבלו 57 מטופלים באקראי L-NCFM ו- B-LBi07 (1x1011 יחידות יוצרות מושבות של חיידקים פרוביוטיים בסך הכול) או אינבו פעמיים ביום למשך 8 שבועות. מצאנו שתוספת חיידקים אלה לתפריט שיפרה באופן משמעותי את תסמיני הנפיחות בהשוואה לאינבו (44) (p=0.03) . במחקר אחר הדגמנו שצריכה יומית של יוגורט המכיל את החיידקים הפרוביוטיים Bifidobacterium animalis ssp. lactis Bb12 ואת האינולין (Inulin) הפרה-ביוטי מובילה לעלייה משמעותית בזמן מעבר המעי הגס בהשוואה לאינבו (p=0.016) (45). במחקרים אחדים חקרו את השימוש באנטיביוטיקה במטופלים הלוקים בהפרעות תפקודיות של המעיים, והדגימו כמה יתרונות רפואיים בהקלה על תסמיני המעיים התפקודיים בעיקר על תסמיני ההתנפחות והגזים. מחקרים קודמים התמקדו בשימוש באנטיביוטיקה ביחס לצמיחת יתר של חיידקים במעי הדק (שאובחנה באמצעות תבחין מימן בנשימה) אצל מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז, שתרם לשיפור הנצפה בתסמינים התפקודיים, בעיקר להשמדת צמיחת היתר של חיידקים במעי הדק במטופלים אלה (15). בכמה מחקרים נוספים ראו את ההשפעות המועילות של האנטיביוטיקה על הפחתת התסמינים התפקודיים של מערכת העיכול, תוך התעלמות מנוכחות של תבחין מימן בנשימה שאינו תקין (46,47). ניסוי קליני שנערך לאחרונה חקר את ההשפעה של צריכת ריפקסימין (Rifaximin) (550 מ"ג פעמיים ביום למשך 14 ימים) על 338 מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז הנשלט על-ידי שלשול. במחקר זה נמצא שיש הקלה גדולה יותר בתסמינים הכלליים ובהתנפחות של תסמונת המעי הרגיז בקבוצת הטיפול (191 אנשים) לעומת קבוצת האינבו (197 אנשים) (48) בעיקר בתת-הקבוצות של מטופלים הלוקים בכאב בטן חלש עד מתון או בהתנפחות מההתחלה (49). באופן מעניין, ההשפעה החיובית שנצפתה בסוף השבוע השני לטיפול נשמרה גם בזמן המעקב שנערך לאחר 12 שבועות. בסך הכול, תוצאות מחקרים אלה תומכות ברעיון שתמרון הפלורה של המעי באמצעות חיידקים פרוביוטיים או אנטיביוטיקה עשוי להועיל בהפחתת התסמינים במטופלים מסוימים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז. הם גם מדגימים שהשינויים בחיידקי המעיים יכולים להשפיע על היבטים של הפיזיולוגיה של המעי (כגון, זמן מעבר של המעיים וייתכן שגם על התפקוד החיסוני של המעי) הרלוונטיים להפרעות התפקוד של מערכת העיכול.

לסיכום
נתונים אפידמיולוגיים ספקו עדות עקיפה לכך ששינויים במיקרוביוטה של המעי, במיוחד אם הם קשורים למצבים רפואיים כגון צמיחת יתר של חיידקים במעי הדק ותסמונת המעי הרגיז שלאחר זיהום, יכולים להוביל ליצירה של תסמינים תפקודיים במערכת העיכול. בנוסף על כך, נתונים רפואיים ספקו עדויות לכך שהמיקרוביוטה של המעי יכולה להשפיע על הפיזיולוגיה של המעי (ביחס ליכולת התנועה, לחישה ולתפקוד החיסוני). זאת ועוד, מחקר מעבדתי הדגים שהמיקרוביוטה של מערכת העיכול אצל מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז היא שונה מהמיקרוביוטה הנמצאת אצל בני אדם ובעלי חיים בעלי מעי בריא. בסך הכול נתונים אלה תומכים בהשערה ששינויים במיקרוביוטה של המעי עלולים להיות בעלי תפקיד חשוב בפתוגנזה של תסמונת המעי הרגיז וייתכן שגם בהפרעות תפקודיות אחרות של המעיים.
אף על פי כן, בהתחשב במורכבות המיקרוביוטה וביחסים ההדדיים הקרובים עם סביבת תוך החלל של המעי ושל גורמים מתארחים שונים, הפירוש של הנתונים שנצברו ביחס לקשר האפשרי בין המיקרוביוטה של המעי, תפקוד המעי והתסמינים התפקודיים, צריך להיות מוצע בזהירות רבה. לדוגמה, קשה לקבוע אם השינויים הנצפים במיקרוביוטה של מערכת העיכול בין המטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז לבין האנשים הבריאים המשמשים כביקורת הם כתוצאה מהפרעה/ות או מהשפעה של תפקוד המעי או של סביבת חלל המעי שהשתנו בהפרעות אלה. זני החיידקים השונים הנמצאים בתוך המיקרוביוטה יכולים להגיב באופן שונה לשינויים בגורמים סביבתיים רבים/שונים. לשינויים קטנים בתנועה של המעי עלולה להיות השפעה עמוקה על הרכב המיקרוביוטה הנדבק לרקמה הרירית או הנמצא בחלל המעי, פשוט על-ידי הגברה או הפחתה של זמן המעבר של חיידקים שאינם דיירים של המעי ועל-ידי זמן החשיפה שיהיה למיקרוביוטה עם חומרים מזינים שנצרכו. לחילופין, שינויים בפוטנציאל חמצון חיזור במעי יכולים להוביל לירידה בצפיפות האורגניזמים האווירניים

וכתוצאה מכך לעלייה במספר האורגניזמים שאינם אווירניים במעי. כך, שינויים שנצפים במיקרוביוטה של המעי עשויים להיות שם כתוצאה משינויים בתפקוד מערכת העיכול ו/או של הסביבה שבתוך חלל המעי.
אף על פי כן, הנתונים האפידמיולוגיים על הקשר שבין האירועים המשנים את המיקרוביוטה של המעי, והתפתחות התסמינים התפקודיים של מערכת העיכול והדיווחים המרגשים על ערבוביה בחיידקי המעי במטופלים הלוקים בהפרעות תפקודיות במערכת העיכול, הובילו לפיתוח גישות חדישות לטיפול בהפרעות אלה באמצעות תמרון הפלורה של המעי בשימוש באנטיביוטיקה או בחיידקים פרוביוטיים. למרות שהנתונים על השימוש באנטיביוטיקה או בחיידקים פרוביוטיים בטיפול בהפרעות תפקודיות של המעיים אינם סופיים עדיין, התוצאות החיוביות בכמה ממחקרים אלה מעודדות ומדגישות את הצורך למחקר נוסף בתחום זה. התקווה היא שדבר זה יוביל להבנה טובה יותר של ההפרעה ולפיתוח דרכי טיפול חדשות ויעילות.

1. במחקרים אפידמיולוגיים תועדה נוכחות של צמיחת יתר של חיידקים במעי הדק בחלק משמעותי מהמטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז. הועלתה האפשרות שעלייה במספר החיידקים במעי הדק עלולה להוביל לעלייה בתסיסה, ביצירת גזים ובשינוי יכולת התנועה של המעי. גורמים אלה עלולים להיות אחראיים, לפחות באופן חלקי, לשכיחות הגבוהה (90%-80%) של התנפחות הבטן והצטברות הגזים אצל מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז.
2. מחקרים מדגימים הבדלים ברורים באיכות, בכמות וביציבות הזמנית של המיקרוביוטה של המעי אצל מטופלים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז בהשוואה לאנשים הבריאים המשמשים כביקורת. אף על פי כן, הנתונים בעניין זה עדיין מוגבלים ואינם עקביים.
3. תוצאות מחקרים אלה תומכות ברעיון שתמרון הפלורה של המעי באמצעות חיידקים פרוביוטיים או אנטיביוטיקה עשוי להועיל בהפחתת התסמינים במטופלים מסוימים הלוקים בתסמונת המעי הרגיז. הם גם מדגימים שהשינויים בחיידקי המעיים יכולים להשפיע על היבטים של הפיזיולוגיה של המעי (כגון, זמן מעבר של המעיים וייתכן שגם על התפקוד החיסוני של המעי) הרלוונטיים להפרעות התפקוד של מערכת העיכול.

References:
1. Longstreth GF, Thompson WG, et al. Functional bowel disorders. In Drossman DA, Corazziari E, Delvaux M, et al (eds): Rome III: The Functional Gastrointestinal Disorders, 3rd ed. McLean,VA, Degnon Associates, 2006;9:487-555.

2. Azpiroz F, Bouin M, et al. Mechanisms of hypersensitivity in IBS and functional disorders. Neurogastroenterol Motil. 2007;19(1 Suppl):62-88.

3. Ringel Y, Drossman DA. Irritable Bowel Syndrome. In Netter’s textbook of Internal
Medicine, 2nd edition, Runge MS and Greganti MA editors, Sauders Elsevier. 2008;59:419-25.

4. Rodriguez AL, Ruigomez A. Increased risk of irritable bowel syndrome after bacterial gastroenteritis: cohort study. BMJ. 1999;318:565-6.

5. Spiller RC. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2003;124:1662–71.

6-9
10. Whitman et al., 1998 W.B. Whitman, D.C. Coleman and W.J. Wiebe, Prokaryotes: the unseen majority, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), pp. 6578–83.

11. Othman M, Agüero R, Lin HC. Alterations in intestinal microbial flora and human disease. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24(1):11-6.

12. Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA. 2004;292:852-8.

13. Lee HR, Pimentel M. Bacteria and irritable bowel syndrome: the evidence for small intestinal bacterial overgrowth. Curr Gastroenterol Rep. 2006;8:305-11.

14. Ringel Y, Williams RE, et al. The Prevalence, Characteristics and Impact of Bloating Symptoms in Patients with Irritable Bowel Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:68-72.

15. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2000;95:3503–6.

16. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome. A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2003;98:412–19.

17. McCallum R, Schultz C, Sostarich S. Evaluating the role of small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) in diarrhea predominant IBS (IBS-D) patients utilizing the glucose breath test. Gastroenterology 2005;128:T1118.

18

19. Caenepeel P, Janssens J, et al. Interdigestive myoelectric complex in germ-free rats. Dig Dis Sci. 1989;34:1180-4.

20

21. Barbara G, Vallance BA, Collins SM. Persistent intestinal neuromuscular dysfunction after acute nematode infection in mice. Gastroenterology. 1997;113:1224-32.

22. Bercik P, Wang L, et al. Visceral hyperalgesia and intestinal dysmotility in a mouse model of postinfective gut dysfunction. Gastroenterology. 2004;127:179-87.

23

24. Ley RE, Turnbaugh PJ, et al. Human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006; 444:1022-3.

25

26. Peterson DA, Frank DN, et al. Metagenomic approaches for defining the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Cell Host Microbe. 2008;3:417-27.

27-28

29. Bibiloni R, Mangold M, et al. The bacteriology of biopsies differs between newly diagnosed, untreated, Crohn's disease and ulcerative colitis patients. J Med Microbiol. 2006;55:1141-9.

30

31. Balsari A, Ceccarelli A, et al. The fecal microbial population in irritable bowel syndrome. Microbiologica. 1982;5:185-94.

32. Si JM, Yu YC, et al. Intestinal microecology and quality of life in irritable bowel syndrome patients. World J Gastroenterol. 2004;10:1802-5.

33. Bradley HK, Wyatt GM, et al. Instability in the faecal flora of a patient suffering from food-related irritable bowel syndrome. J Med Microbiol. 1987;23:29-32.

34. Malinen E, Rinttilä T, et al. Analysis of the fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients and healthy controls with real-time PCR.Am J Gastroenterol. 2005;100:373-82.

35

36. Carroll I, Xiang JS, et al. Microbiological Characterization of Stool Samples from Patients with Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome (D-IBS). Gastroenterology 2008;134(4)Suppl 1:A681.

37. Kassinen A, Krogius-Kurikka L, et al. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects. Gastroenterology. 2007;133:24-33.

38

39. Kim HJ, Camilleri M, et al. A randomized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on gut transit and symptoms in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:895-904.

40. Kim HJ, Vazquez Roque MI, et al. A randomized controlled trial of a probiotic combination VSL#3 and placebo in irritable bowel syndrome with bloating. Neurogastroenterol Motil. 2005;17:687-96.

41. O’Mahoney L, McCarthy J, et al. Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology. 2005;128:541-51.

42. Whorwell PJ, Altringer L, et al. Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2006;101:1581-90.

43. Ringel Y, Palsson OS, et al. Probiotic bacteria Lactobacillus Acidophilus Ncfm and Bifidobacterium Lactis Bi07 improve symptoms of bloating in patients with functional bowel disorders (FBD). Gastroenterology 2008;134;Suppl 1:A549.

43a. Kajander K, Myllyluoma E, et al. Clinical trial: multispecies probiotic supplementation alleviates the symptoms of irritable bowel syndrome and stabilizes intestinal microbiota. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27:48-57.

44. Ringel-Kulka T, Palsson OS, et al.Yogurt Containing the Probiotic Bacteria Bifidobacterium Lactis Bb12 and Prebiotic Inulin Significantly Improves Colonic Transit Time in Subjects with Functional Bowel Symptoms. Am J Gastroenterol 2008 ????????.

45. Sharara AI, Aoun E, et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence. Am J Gastroenterol. 2006;101:326-33.

46. Pimentel M, Chatterjee S, et al. Neomycin improves constipation-predominant irritable bowel syndrome in a fashion that is dependent on the presence of methane gas: subanalysis of a double-blind randomized controlled study. Dig Dis Sci. 2006;51:1297-1301.

47. Lembo A, Zakko S, et al. Rifaximin for the Treatment of Diarrhea-Associated Irritable Bowel Syndrome: Short Term Treatment Leading to Long Term Sustained Response Gastroenterology 2008;134(4)Suppl 1:A545.

48. Ringel Y, Zakko S, et al. Predictors of Clinical Response from a Phase 2 Multi-Center Efficacy Trial using Rifaximin, a Gut-Selective, Nonabsorbed Antibiotic for the Treatment of Diarrhea-Associated Irritable Bowel Syndrome Gastroenterology 2008;134 Suppl 1:A550