נגישות

גיליון 27 – מיקרוביוטה, מאי 09

סבילות חיסונית פומית: האם אפשר לאכול מחלה? פרופ' ירון אילן

פרופ' ירון אילן, יחידות גסטרואנטרולוגיה וכבד
מנהל מחלקה פנימית א', האגף לרפואה פנימית, המרכז הרפואי של הדסה והאוניברסיטה העברית
סגן הדיקן, הפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה
ירושלים

השרייה של סבילות חיסונית פומית עשויה להיות שיטה יעילה לטיפול במגוון רחב של מחלות. זוהי שיטה ייחודית המשתמשת במערכת טבעית שקיימת בדופן מערכת העיכול
היא מאפשרת השריה של סבילות כלפי אנטיגן המטרה בלבד ללא דיכוי של מערכת החסון, וללא תופעות לוואי
בשני העשורים האחרונים חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנונים הקשורים בטיפולים אלו אשר מאפשרים לקדם את השיטה לטיפול במחלות שונות.

סבילות חיסונית פומית, Oral Tolerance, הינו מצב של שינוי התגובה של מערכת החסון בתגובה להאכלה של חלבון או של אנטיגן אחר1. סבילות חיסונית פומית תוארה כבר לפני 80 שנה, כאשר Wells ב-1911 האכיל חזירי ים בחלבון ביצה של תרנגולת ומצא שנוצרה אצלם עמידות לאחר שחוסנו בחלבון זה למרות היותו זר להם. תגלית זו לא הייתה הראשונה. בתלמוד, במסכת יומא (פרק ח') נמצא כתוב כי אם אדם ננשך על ידי כלב, הותר לו לאכול את הכבד של הכלב. למרות שמדובר בחומר שאינו כשר, הכירו התנאים כבר לפני אלפי שנים בתכונות הטיפוליות המיטביות של האכלה של חומרים אשר קשורים למחלה. סבילות חיסונית פומית היא תהליך טבעי המנצל מערכת קיימת בגוף לצורך טיפול במחלות באמצעות האכלת חומרים שונים הקשורים למחלה1. המאמר סוקר את ההתקדמות אשר חלה בשנים האחרונות בתחום זה, ומציג את התוצאות של המחקרים העדכניים בנושא ואת האפשרות לטיפול בשיטה זו במחלות שונות.

אבחנה בין חומרים שיש להגיב כנגדם לבין אלו שאין לפתח נגדם כל תגובה
סבילות חיסונית פומית מנצלת יכולת טבעית שקיימת במערכת החסון של מערכת העיכול לזהות ולהגיב לחומרים זרים אשר הגוף בא איתם במגע. דופן מערכת העיכול היא בעלת שטח פנים שגודלו עשרות מטרים רבועים. שטח גדול זה נמצא באופן מתמיד במגע עם הסביבה החיצונית לנו, ובעיקר עם החומרים שאנו אוכלים. מערכת החסון הנמצאת בדופן מערכת העיכול היא ייחודית, ומורכבת ממגוון תאים בעלי יכולת מיוחדת. מערכת לימפואידית זו הינה גדולה פי ארבעה מזו של הטחול2.
השריית מצב של סבילות ייחודית לאנטיגנים מסוימים הינה תגובה פיזיולוגית נורמאלית כלפי חומרים שאנו אוכלים. בניגוד לזה, אנטיגנים הקשורים לדלקות ופתוגנים שונים כמו חיידקים, מעוררים במערכת החסון של מערכת העיכול תגובות דלקתיות שמטרתן לסלק את החיידק2.
למערכת החסון ברירית מערכת העיכול יכולת ייחודית לדכא תגובה חיסונית של הגוף כנגד חומרים זרים. לדוגמה כאשר אנו אוכלים בשר פרה, המכיל חלבונים רבים שהם זרים לנו, מערכת החסון של מערכת העיכול מאפשרת לזהות אותם ולהעביר מסר למערכת החסון הכללית בגוף לא להגיב כנגדם3. תהליך זה מאפשר לנו מצד אחד לאכול חלבונים הזרים לנו. מצד שני, מאפשרת מערכת החסון של מערכת העיכול לעיתים להגיב בצורה שתיצור תגובה דלקתית ובעקבותיה חיסון יעיל. העובדה כי אנו מקבלים חסון נגד פוליו באמצעות האכלת הנגיף, מנצלת את היכולת הייחודית הזו, בה מערכת החסון בריריות, מפתחת תגובה חיסונית חזקה מול אנטיגנים מסוימים4. דוגמאות אלו מצביעות על כך כי המערכת החיסונית ברירית מערכת העיכול מסוגלת להבדיל בין אנטיגנים מזיקים לבין הבלתי מזיקים. המערכת הינה "חכמה", ומאפשרת לדגום באופן קבוע כל מה שנמצא במערכת העיכול, ולהגיב בצורה יעילה בצורה של דיכוי או של הגברת התגובה החיסונית.
מערכת החסון בדופן מערכת העיכול שומרת אם כן על מצב קבוע של סבילות חיסונית באמצעות יכולתה לדכא באופן ייחודי את התגובה החיסונית כלפי חומרים אשר נאכלים. למרות גירוי מתמיד על מערכת חסון זו על ידי כל החומרים שאנו אוכלים מדי יום, לא נוצרת תגובה דלקתית לא במעי ולא בגוף, ומערכת זו מצליחה לדכא את התגובות הדלקתיות. לפיכך מערכת החסון של מערכת העיכול מאפשרת לנו לחיות בשלום עם הסביבה. ללא קיומה, לא היינו מסוגלים לאכול, שכן כל החלבונים וחומרים אחרים שאנו אוכלים, שהם זרים לנו, היו מעוררים מיד תגובה דלקתית קשה4.

במסכת יומא (פרק ח') כתוב כי אם אדם ננשך על ידי כלב, הותר לו לאכול את הכבד של הכלב. למרות שמדובר בחומר שאינו כשרהכירו התנאים כבר לפני אלפי שנים בתכונות הטיפוליות המיטביות של האכלה של חומרים אשר קשורים למחלה

מבנה מערכת החסון של מערכת העיכול

ישנם שלושה קווי הגנה ברירית מערכת העיכול5. שתי מערכות חיסוניות ומערכת שאינה חיסונית באופן ישיר. ניתן לחלק את תאי מערכת החסון של המעי, כמו את מערכת החסון הכללית, לשתי קבוצות. מערכת החסון ה- INNATE המורכבת מתאים הכוללים בין השאר תאי הרג מסוגNK ותאים מאקרופגים ופולימורפונוקלארים ותאי אפיתל. הקבוצה השנייה היא מערכת החסון ה- ADAPTIVE, אשר כוללת לימפוציטים אשר נמצאים בתוך האפיתל שבדופן מערכת העיכול או בתוך הרירית עצמה, בלמינה פרופריה, ציטוקינים בעלי יכולת בקרה, בלוטות לימפואידיות בדופן מערכת העיכול, Peyers patches, ונוגדנים אשר מופרשים בדופן כולל Secretroy IgA. בנוסף לשני מרכיבים אלו, ישנם למערכת זו גם מרכיבים שאינם אימונולוגיים באופן ישיר, אלו כוללים את הריר המופרש בדופן המעי, את המערכת החוסמת את כניסת החומרים למרווח הבין תאי, Tight junctions, את ממברנות תאי האפיתל, את האנזימים בקצה הווילי של המעי וחלבונים מקבוצת ה- TOLL Receptors. כשלון של אחד מבין שלושת המרכיבים האלו, או פגם בו, יביא לקריסת מערכת ההגנה של המעי, ויותר מכך, עלול להביא להתפתחותה של תגובה דלקתית במקום תגובה מדכאת כלפי חומרים אשר דופן המעי באה איתם במגע.
הגורמים החשובים בקביעת היכולת להשרות סבילות חיסונית פומית תלויים באופן הצגת החלבונים במעי, בסוג התאים אשר מבצעים תהליך זה, במיקום במערכת העיכול בו מוצגים אנטיגנים אלו, וביצירת דו שיח בין סוגים שונים של תאים בדופן מערכת העיכול, אשר מביא להעברת המסר למערכת החסון הכללית בגופנו1. לא ברור כיום האם האנטיגנים במעי צריכים לעבור פרוק וספיגה לצורך השריית סבילות חיסונית פומית. לפחות עבור חלק מן החלבונים יש צורך בהצגה של חלבון שלם בדופן המעי, ולגבי חלק אחר דרושה ספיגה לתוך המערכת הורידית הפורטלית, אשר מנקזת את הדם מן המעי לתוך הכבד לשם השריית הסבילות4.

תאים מיוחדים במערכת החסון של מערכת העיכול המסיעים בהשריית סבילות חיסונית פומית
סבילות חיסונית פומית הינה תהליך פעיל. החומרים שמגיעים לחלל מערכת נדגמים באופן פעיל על ידי תאים שונים אשר מעבירים את המסר למערכת החסון של מערכת לצורך החלטה האם להשרות סבילות חיסונית ולא להגיב, או לחילופין, האם להגיב מולם באמצעות תגובה דלקתית חזקה1.

תאים מציגי אנטיגן מסוג תאים דנדריטים
אלו הם תאים בעלי יכולת לדגום חלבונים וחומרים אחרים בחלל מערכת העיכול, והם המעבירים את המסר6. תאים דנדריטים נמצאים בכל החלקים של מערכת החסון של מערכת העיכול, כולל בדופן קצוות הווילי, וכן ברקמה התת רירית, ובבלוטות הלימפה המנקזות את מערכת העיכול. תאים דנדריטים כפי הנראה אחראים לרב תהליך הדגימה הפעיל ועבוד הנתונים, אשר מתרחש בדופן מערכת העיכול. לתאים הדנדריטים במערכת החסון של מערכת ישנה יכולת מיוחדת להפריש חומרים המדכאים תגובה חיסונית, כמו ציטוקינים מסוג TGF ואינטרלאוקין 10, אשר עוזרים לשמור על מצב קבוע של שווי משקל6.

תאי בקרה
המסר מועבר לתאי בקרה, Regulatory T cells, אשר שומרים על האיזון העדין בין השריית סבילות חיסונית לבין יצירת תגובה דלקתית בתגובה לחומרים אשר נמצאים בחלל המעי7, 8. טיפול במחלות אוטואימוניות ואחרות מצריך שפעול של תאי בקרה. תאים אלו חשובים מאד בציר המעי-כבד. תאי בקרה יכולים לדכא תגובה חיסונית בלתי רצויה, ולהתאים את התגובה החיסונית הרצויה לתנאים המשתנים7, 8. תאי הבקרה הנפוצים ביותר הינם תאים המבטאים CD4 CD25. השריית סבילות חיסונית פומית תוארה כדרך טובה להשריית תאים אלו.

תאי Natural killer T (NKT)
זוהי תת קבוצה של לימפוציטים רגולטורים, המבטאים על פני שטחם רצפטורים האופייניים לתאיnatural killer וכן ללימפוציטים מסוג T, והם מהווים חלק מרכזי במערכת החסון ה- Innate.9-11 תאים אלו מופעלים על ידי חומרים מסוג גליקוליפידים. גליקוליפידים גורמים לשפעול תאי NKT ולהפרשה של ציטוקינים הקשורים לתגובות חיסוניות מסוג TH1 או לTH2, דבר המקנה לתאי NKT את היכולת לווסת את המערכת החיסונית באופן ייחודי לכיוון דלקתי או לכיוון אנטי דלקתי12.
גליקוליפידים מסוג β, הם גליקוליפידים טבעיים, הנמצאים במוצרי חלב וכן במאכלים על בסיס סויה. לאחרונה שיתכן הודגם כי יש להם השפעה חשובה על תאי NKT, המביאה לשינוי מערכת החסון13. תאים אלו הינם בעלי תפקיד חשוב גם בהגנה מפני תהליכים זיהומיים וגידוליים והינם בעלי יכולת להשרות סבילות חיסונית. מתן פומי של חומרים אלו הביא במודלים בבעלי חיים, ולאחרונה אף בבני אדם, לשיפור משמעותי במחלות המתווכות על ידי מערכת החסון כולל מחלת מעי דלקתית, סכרת, מחלת הכבד השומני, דלקות כבד, וכן להגברת התגובה החיסונית כנגד גידולים14-22. העובדה כי במערכת החסון של מערכת העיכול ישנה כמות רבה של תאים אלו מרמזת על תפקידם גם בבקרת מערכת החסון במעי. תאי NKT נמצאו הכרחיים לצורך השריה של סבילות חיסונית פומית. בעת השריית סבילות חיסונית פומית כמות התאים האלו עולה, וללא תאים אלו לא ניתן להשרות סבילות חיסונית פומית.

כיצד משרים סבילות חיסונית פומית
על מנת לעורר סיגנל כלשהו צריך האנטיגן להיכנס לדופן המעי, לחללים התוך והחוץ וסקולריים, ובכך לבוא במגע עם רקמות לימפואידיות שבמעי. אלו האחרונות מפותחות היטב, ומעורבות בהגנה פתוגנית ובהשראת סבילות, שבה מביא האנטיגן את המנגנון החיסוני למצב של חוסר תגובה כנגדו1. אף על פי שרוב החומרים במזון מפורקים בזמן שהם מגיעים למעי הדק, מוכיחים מחקרים רבים בעכברים ובבני אדם שחלק מהאנטיגנים נספגים ועוברים למערכת הדם הינם שלמים או מפורקים חלקית. אנטיגנים אלו, בין אם עברו פירוק ובין אם הם לא, מסוגלים להשרות סבילות חיסונית.
מספר גורמים חשובים בהשריה של סבילות חיסונית פומית. בין אלו נכללים סוג האנטיגן הנאכל, מבנהו, תכונות מסיסותו, דרך כניסתו לדופן המעי, עיבודו, פיזורו לאחר שנאכל, אופן הצגתו במעי, מיקום ההצגה שלו, המינון הנאכל, מספר האכלות, המרווח בין ההאכלות, הרקע הגנטי והאימונולוגי של האדם, וכן חומרים נלווים (Adjuvnats). גורמים אלו ישפיעו על אופן הצגת האנטיגן ועל סוג הגירוי שיתפתח. האכלה של מינון נמוך של אנטיגן מביאה לדיכוי פעיל של התגובה החיסונית באמצעות תאי T המפרישים ציטוקינים נוגדי דלקת1. האכלה של מינון גבוה של אנטיגן משרה מצב של אנרגיה חיסונית ו/או מחיקה של שבטי תאים מסוימים המעוררים תגובה חיסונית.
מנגנון חשוב נוסף בהשריה של סבילות חיסונית פומית הוא המנגנון הבלתי ישיר, הנקרא גםBystander . מנגנון זה מאפשר ליצור תגובה מדכאת כלפי חלבונים מסוימים באמצעות האכלה של חלבונים הדומים להם, אך אינם זהים23. תאי בקרה אשר מגורים באמצעות האכלה של חלבונים יכולים להשרות תגובה מדכאת אשר אינה ספציפית רק כלפי אותם חלבונים. מערכת זו מאפשרת לנו להאכיל חלבונים הדומים לחלבוני המטרה של המחלה לשם השריית סבילות חיסונית פומית, גם אם אין אנו מסוגלים להאכיל את חלבוני המטרה של המחלה עצמם.
לכבד יש תפקיד חשוב בהשריה של סבילות חיסונית פומית. הזרקה של אנטיגנים לתוך הוריד הפורטלי וכניסתם לכבד יכולה להביא להשריה של סבילות כלפיהם. אם מבצעים בחיות מעבדה מעקף של הכבד, נמנעת האפשרות להשריה של סבילות חיסונית פומית. לכן יש הסבורים כיום כי לפחות עבור חלק מן החומרים שאנו אוכלים, יש צורך בספיגתם לתוך המערכת הורידית השערית והצגתם בכבד לשם השרייה של השפעה על מערכת החסון9.

השריית סבילות חיסונית פומית בחיות מעבדה
סבילות חיסונית פומית נמצאה כטיפול יעיל במגוון רחב מאד של מודלים בחיות מעבדה. ניסויים אלו נערכו במודלים של טרשת נפוצה, מחלות מעי דלקתיות, מחלות עיניים מסוג אובאיטיס, מחלות פרקים, סוכרת, מחלות כבד, גידולים שונים, ומחלות נגיפיות שונות24-33. בחלק ממחקרים אלו הודגם כי אין צורך להאכיל בחלבון ייחודי למחלה על מנת לטפל במחלות אוטואימוניות לאיבר מסוים, אלא האכלת חלבון דומה מאותו איבר, או הדומה לו, היכול גם כן ליצור דיכוי. ברבים ממודלים אלו הביאה האכלת החלבונים לריפוי מוחלט של המחלות, תוך כדי דיכוי פעולתם של תאים מעודדי דלקת והגברת פעולתם של תאים מדכאי דלקת.

השריית סבילות חיסונית פומית בבני אדם
בשנים האחרונות נערכו ניסיונות קליניים של טיפול ע"י סבילות פומית במחלות אוטואימוניות בבני אדם. מחלות אלו כוללות: טרשת נפוצה, דלקת מפרקים, סוכרת, הקטנת תגובת הדחייה לשתלים, מיאסטנה גרביס, מחלת קרון, ומחלת הכבד השומני1, 24, 34-36. מצד שני נעשו ניסויים לטפל בשיטה זו גם במחלות, אשר בהן יש צורך בהגברת התגובה החיסונית, לדוגמה במחלות כבד כרונית על רקע הפאטיטיס B הפאט יטיס C, וכן במחלת איידס37-39. אם כי בחלק ממחקרים אלו הושגו תוצאות יפות, הרי שברובם, לא נרשמה תגובה משמעותית.
מדוע התוצאות הטובות מאד, אשר תוארו במודלים בבעלי חיים, לא תורגמו עד כה לתוצאות כה טובות בחולים? השיטה של שימוש במערכת החסון של מערכת העיכול פועלת גם בבני אדם. מספר גורמים הביאו להצלחה החלקית בלבד של שימוש בשיטה זו בבני אדם. ביניהם אפשר לכלול: שימוש בחלבונים לא נכונים לצורך האכלה, היעדר השימוש בחומרים נלווים (אדג'ובנטים) אשר יכולים לייעל את תהליך הצגת החלבון במעי, פניה לאוכלוסיית חולים קשה מדי, אשר נמצאת בסוף הדרך מבחינת מחלתם ושימוש במינונים לא נכונים. הידע הרב, אשר מצטבר בשנים האחרונות, מביא להבנות רבות אשר מאפשרות לשפר בצורה משמעותית את השיטה בטפול בחולים.

למערכת החסון ברירית מערכת העיכול יכולת ייחודית לדכא תגובה חיסונית של הגוף כנגד חומרים זרים. לדוגמא כאשר אנו אוכלים בשר פרה, המכיל חלבונים רבים שהם זרים לנו, מערכת החסון של מערכת העיכול מאפשרת לזהות אותם ולהעביר מסר למערכת החסון הכללית בגוף לא להגיב כנגדם

מספר גורמים חשובים בהשריה של סבילות חיסונית פומית. בין אלו נכללים סוג האנטיגן הנאכל, מבנהו, תכונות מסיסותו, דרך כניסתו לדופן המעי, עיבודו, פיזורו לאחר שנאכל, אופן הצגתו במעי, מיקום ההצגה שלוהמינון הנאכלמספר האכלות, המרווח בין ההאכלות, הרקע הגנטי והאימונולוגי של האדם וכן חומרים נלווים

סבילות חיסונית פומית כטיפול במחלות
השרייה של סבילות חיסונית פומית עשויה להיות שיטה יעילה לטיפול במגוון רחב של מחלות. מדובר בשיטה אשר מנצלת מערכת טבעית הקיימת בגופנו, ואשר יש לה יתרונות רבים. הטיפול ניתן באופן פומי והוא ללא כל תופעות לוואי. מדובר במתן קל, אשר אינו דורש ידע של צוות רפואה לעומת תרופות הניתנות באופן תוך ורידי. לטפול בשיטה זו אין השפעה מדכאת על מערכת החסון, ולכן אין הוא חושף את המטופל לזיהומים או גידולים. כל זאת בניגוד לטיפולים מדכאי מערכת החסון אשר קיימים כיום אשר יש להם תופעות לוואי קשות. סבילות חיסונית פומית הינה טפול מוכוון לאנטיגן המחלה, וזאת בניגוד לטיפולים הקיימים כיום שהינם בלתי ספציפיים ולכן גם קשורים בתופעות לוואי בלתי רצויות רבות.

לסיכום
סבילות חיסונית פומית הינה שיטה ייחודית המשתמשת במערכת טבעית שקיימת בדופן מערכת העיכול. זוהי שיטה יעילה ובטוחה לטפל במחלות מסוגים שונים. שיטה זו הינה טובה במיוחד שכן היא נטולת תופעות לוואי, ומאפשרת השריה של סבילות כלפי אנטיגן המטרה בלבד ללא דיכוי של מערכת החסון. בשני העשורים האחרונים חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנונים הקשורים בטיפולים אלו אשר מאפשרים לקדם את השיטה לטיפול במחלות שונות.

References:

1. Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance: therapeutic implications for autoimmune diseases. Clin Dev Immunol 2006;13:143-57.
2. Mowat AM. Oral tolerance: overview and historical perspectives. Ann N Y Acad Sci 2004;1029:1-8.
3. Ilan Y. Oral tolerance: a new tool for the treatment of gastrointestinal inflammatory disorders and liver-directed gene therapy. Can J Gastroenterol 1999;13:829-35.
4. Ilan Y. Oral immune regulation toward disease-associated antigens: results of phase I clinical trials in Crohn's disease and chronic hepatitis. Ann N Y Acad Sci 2004;1029:286-98.
5. Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat Rev Immunol 2003;3:331-41.
6. Kelsall BL, Leon F. Involvement of intestinal dendritic cells in oral tolerance, immunity to pathogens, and inflammatory bowel disease. Immunol Rev 2005;206:132-48.
7. Basten A, Fazekas de St Groth B. Special regulatory T-cell review: T-cell dependent suppression revisited. Immunology 2008;123:33-9.
8. Burks AW, Jones SM. Oral tolerance, food allergy, and immunotherapy: implications for future treatment. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1344-50.
9. Margalit M, Ilan Y. Induction of immune tolerance: a role for Natural killer T lymphocytes? Liver Int 2005;25:501-4.
10. Trop S, Ilan Y. NK 1.1+ T cell: a two-faced lymphocyte in immune modulation of the IL-4/IFN-gamma paradigm. J Clin Immunol 2002;22:270-80.
11. Trop S, Ilan Y. Role of NK1.1+ and AsGm-1+ cells in oral immunoregulation of experimental colitis. Inflamm Bowel Dis 2003;9:75-86.
12. Adar T, Ilan Y. beta-Glycosphingolipids as immune modulators. J Immunotoxicol 2008;5:209-20.
13. Lalazar G, Ilan Y. Glycolipids as immune modulatory tools. Mini Rev Med Chem 2006;6:1249-53.
14. El Haj M, Ilan Y. Potential role of NKT regulatory cell ligands for the treatment of immune mediated colitis. World J Gastroenterol 2007;13:5799-804.
15. Ilan Y, Nagler A. Alleviation of acute and chronic graft-versus-host disease in a murine model is associated with glucocerebroside-enhanced natural killer T lymphocyte plasticity. Transplantation 2007;83:458-67.
16. Lalazar G, Ilan Y. Beta-glycosphingolipids-mediated lipid raft alteration is associated with redistribution of NKT cells and increased intrahepatic CD8+ T lymphocyte trapping. J Lipid Res 2008;49:1884-93.
17. Lalazar G, Ilan Y. Modulation of intracellular machinery by beta-glycolipids is associated with alteration of NKT lipid rafts and amelioration of concanavalin-induced hepatitis. Mol Immunol 2008;45:3517-25.
18. Mizrahi M, Ilan Y. Beta-glycoglycosphingolipid-induced augmentation of the anti-HBV immune response is associated with altered CD8 and NKT lymphocyte distribution: a novel adjuvant for HBV vaccination. Vaccine 2008;26:2589-95.
19. Safadi R, Ilan Y. Amelioration of hepatic fibrosis via beta-glucosylceramide-mediated immune modulation is associated with altered CD8 and NKT lymphocyte distribution. Int Immunol 2007;19:1021-9.
20. Zigmond E, Ilan Y. Beta-glucosylceramide: a novel method for enhancement of natural killer T lymphoycte plasticity in murine models of immune-mediated disorders. Gut 2007;56:82-9.
21. Zigmond E, Ilan Y. NKT lymphocyte polarization determined by microenvironment signaling: a role for CD8+ lymphocytes and beta-glycosphingolipids. J Autoimmun 2008;31:188-95.
22. Zigmond E, Ilan Y. Beta-glycosphingolipids improve glucose intolerance and hepatic steatosis of the Cohen diabetic rat. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;296:E72-8.
23. Shlomai A, Ilan Y. Immunomodulation of experimental colitis: the role of NK1.1 liver lymphocytes and surrogate antigens–bystander effect. J Pathol 2001;195:498-507.
24. Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance. Immunol Rev 2005;206:232-59.
25. Elinav E, Ilan Y. Amelioration of non-alcoholic steatohepatitis and glucose intolerance in ob/ob mice by oral immune regulation towards liver-extracted proteins is associated with elevated intrahepatic NKT lymphocytes and serum IL-10 levels. J Pathol 2006;208:74-81.
26. Gotsman I, Ilan Y. Induction of oral tolerance towards hepatitis B envelope antigens in a murine model. Antiviral Res 2000;48:17-26.
27. Gotsman I, Ilan Y. Induction of immune tolerance toward tumor-associated-antigens enables growth of human hepatoma in mice. Int J Cancer 2002;97:52-7.
28. Ilan Y, Chowdhury JR. Oral tolerization to adenoviral antigens permits long-term gene expression using recombinant adenoviral vectors. J Clin Invest 1997;99:1098-106.
29. Ilan Y, Chowdhury JR. Oral tolerization to adenoviral proteins permits repeated adenovirus-mediated gene therapy in rats with pre-existing immunity to adenoviruses. Hepatology 1998;27:1368-76.
30. Ilan Y, Goldin E. Treatment of experimental colitis by oral tolerance induction: a central role for suppressor lymphocytes. Am J Gastroenterol 2000;95:966-73.
31. Margalit M, Ilan Y. Oral immune regulation: a novel method for modulation of anti-viral immunity. J Clin Virol 2004;31 Suppl 1:S63-8.
32. Nagler A, Ilan Y. Oral tolerization ameliorates liver disorders associated with chronic graft versus host disease in mice. Hepatology 2000;31:641-8.
33. Shibolet O, Ilan Y. Suppression of hepatocellular carcinoma growth via oral immune regulation towards tumor-associated antigens is associated with increased NKT and CD8+ lymphocytes. Oncology 2004;66:323-30.
34. Israeli E, Ilan Y. Oral immune regulation using colitis extracted proteins for treatment of Crohn's disease: results of a phase I clinical trial. World J Gastroenterol 2005;11:3105-11.
35. Zigmond E Ilan Y. Treatment of non-alcoholic steatohepatitis by B-glucosylceramide: A phase I/II clinical study. Hepatology 2006;44 .180A, .
36. Margalit M, Ilan Y. A double-blind clinical trial for treatment of Crohn's disease by oral administration of Alequel, a mixture of autologous colon-extracted proteins: a patient-tailored approach. Am J Gastroenterol 2006;101:561-8.
37. Safadi R, Ilan Y. Treatment of chronic hepatitis B virus infection via oral immune regulation toward hepatitis B virus proteins. Am J Gastroenterol 2003;98:2505-15.
38. Israeli E, Ilan Y. Induction of oral immune regulation towards liver-extracted proteins for treatment of chronic HBV and HCV hepatitis: results of a phase I clinical trial. Liver Int 2004;24:295-307.
39. Batdelger D, Bourinbaiar AS. Open-label trial of therapeutic immunization with oral V-5 Immunitor (V5) vaccine in patients with chronic hepatitis C. Vaccine 2008;26:2733-7