נגישות

גיליון 28 – תוספי תזונה, ספט' 09

מולטיויטמין: מולטי-תרפויטי או מולטי-פיקציה ? ד"ר שירה זלבר-שגיא

ד"ר שירה זלבר-שגיא
דיאטנית קלינית ואפידמיולוגית
המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי תל אביב
הפקולטה למדעי הרווחה והבריאות, בית הספר לבריאות הציבור, אוניברסיטת חיפה

מולטיויטמין עשוי לסייע בהגעה לצריכה מספקת של מיקרונוטריאנטים בקבוצות רבות באוכלוסייה כמו קשישים, חולים ואנשים שתזונתם לקויה או מוגבלת מסיבות שונות. הוא אינו מחליף תזונה נכונה כמובן, אך יכול לשמש ככלי עזר טוב. האם הוא אכן ימנע תחלואה או תמותה?

כדור המולטיטיויטמין/מולטימינרל הראשון יוצר לראשונה בשנות הארבעים המוקדמות. על פי הגדרת ה- NIH בהצהרה בנושא מ- 2006 מולטיויטמין/מילטימינרל (מעתה יכונה בקצרה מולטיויטמין) מוגדר כ: כל תוסף תזונה המכיל 3 או יותר ויטמינים ומינרלים, אך אינו מכיל צמחי מרפא, הורמונים או תרופות, כאשר כל רכיב קיים בתכשיר במינון הנמוך מההרמה הבטוחה המקסימאלית.
על פי נתונים מארה"ב, השימוש בתוספי תזונה הולך וגדל באופן עקבי וכיום, לפחות מחצית מן האוכלוסייה האמריקאית הבוגרת נוטלת תוספי תזונה עם הוצאה של 23$ ביליון בשנה. החלק הארי של התוספים הנרכשים הם המולטיויטמינים (1). כפועל יוצא הולכים ומתגברים השנים האחרונות שני תהליכים: רבים מחפשים דרכים מהירות וקלות לשפר את בריאותם ולמנוע מחלות והיצע תוספי המזון הולך וגדל.
נראה כי השימוש שכיח יותר בנשים ובקשישים, ובקרב אנשים משכילים וברמה כלכלית גבוהה יותר. כמו כן, השימוש שכיח יותר בקרב אלו המנהלים אורח חיים בריא ובעלי תזונה טובה יחסית ושהינם בעלי משקל נמוך יותר (1).
לאור זאת ברור, כי יש מקום להערכה ביקורתית של הספרות הקיימת בנושא, על מנת לספק לציבור את ההמלצות מבוססות הראיות הטובות ביותר.

בטיחות מולטיויטמינים באוכלוסיה הכללית הבריאה
רוב האנשים חושבים שמולטיויטמין הוא תוסף בטוח לשימוש, אך יש ראיות כי רכיבים מסוימים בתוכו עלולים להיות בעלי השלכות רפואיות שליליות. הדיווחים הללו כוללים מחקרים קליניים מבוקרים אקראיים אשר מצאו קשר בין צריכת בטא קרוטן וסרטן ריאות בקרב מעשנים ובקרב כאלו שנחשפו לאסבסט (1). בנוסף, נמצא גם סיכון מוגבר לסרטן הוושט במעקב ארוך טווח אחר קשישים סיניים שטופלו בסלניום, בטא קרוטן וויטמין E במינון של פי 1-2 מה- RDA (recommended daily allowance) (2). במחקר קליני אחר, נטילת מולטיויטמין (שמכיל מינון תזונתי של ויטמין C, E, בטא קרוטן, סלניום ואבץ) נמצאה קשורה בסיכון מוגבר לסרטן פרוסטטה בגברים עם רמות PSA מוגברות בתחילת המעקב (3).
נתונים אלו מעלים שאלות לגבי בטיחות המולטיויטמינים באוכלוסייה כללית ובאוכלוסיות מסוימות. מחקרים קליניים ותצפיתיים מספקים מעט מאוד מידע לגבי בטיחות. לרוב הערכת הבטיחות הייתה מוגבלת לדיווחים על תופעות לוואי מחולים שנשרו מן המחקר. כמובן ששאלת הבטיחות תלויה גם במהימנות שיטת הייצור (האם כל כדור בעל בהרכב זהה לקודמו?), בסוג הויטמינים שמכיל המולטיויטמין, היעדר או נוכחות מזהמים, יציבות ואינטראקציות עם תוספים אחרים או תרופות – כל אלו לא הוערכו כראוי (1) . אינטראקציות עם תרופות יכולות להפחית מיעילות התרופה, או לחילופין להגביר את פעולתה, או לגרום לתופעות לוואי לא צפויות. יש גם דיווחים על תרופות שמפחיתות יעילות של מולטיויטמינים (4).
בנוסף לכל הנאמר לעיל תיתכן נטילת יתר של ויטמינים ומינרלים מעל לרמה המכסימלית המותרת שתוביל לנזק. צריכה עודפת יכולה להתרחש בקרב הנוטלים תוספים עם מינונים גבוהים מידי, או הנוטלים תוספים לצד תזונה המכילה מזונות המועשרים בויטמינים ומינרלים, או נטילת מספר תוספים בעלי חפיפה בסוג הרכיבים. מעניין לדעת כי על פי החוק, רישום כמות הרכיבים על תווית אריזת תוספי המזון מייצגת את התכולה המינימלית, ולכן תתכן למעשה צריכה גבוהה יותר בפועל.
ל- FDA אין מספיק משאבים וסמכות חוקית לדרוש נתוני בטיחות ממפעלי תוספי מזון או מהמפיצים, זאת למרות שלחלק מן הויטמינים פעולות דומות לאלו של תרופות (1).

Willet טען, כי בהתחשב בסיכוי הגבוה יותר לתועלת מנזק, מולטיויטמין יומי שאינו עובר את מינון ה– RDA רצוי לרוב האוכלוסייה הבוגרת, ואף חשוב במיוחד לנשים העשויות להכנס להריון, לאלו שצורכים בקביעות 1-2 משקאות אלכוהוליים ביום, לקשישים ולצמחונים. הוא אף צרף את המולטיויטמינים לפירמידת המזון

יעילות במניעת מחלות

מניעת מחלות לב
התוצאות בנושא זה סותרות. מתוך ארבעה מחקרי קוהורט שבחנו את הקשר בין נטילת מולטיויטמין ומחלות לב וכלי דם (CVD) (5), מחקר אחד באיכות טובה דיווח על הפחתה בהיארעות אירועים קורונריים בקרב נשים (מחקר האחיות) (6), שני מחקרים אחרים באיכות טובה דיווחו על היעדר השפעה על תמותה (7,8), ואילו במחקר אחר דווח בכלל על עלייה בתמותה מכל סיבה שהיא בקרב גברים שנטלו מולטיויטמין (9). ההבדלים בין תוצאות המחקרים עשויים לנבוע מהבדלים בלתי מדווחים בהרכב המולטי ויטמין, או כתוצאה מתקופות מעקב שונות או אוכלוסיות שונות.
חשיבות זמן המעקב מודגמת במקרה בו בניתוח מוקדם של מחקר האחיות, לאחר מעקב בן 8 שנים לשימוש במולטיויטמין לא הייתה השפעה על אירועים קורונריים (10). לעומת זאת, בניתוח מאוחר יותר של אותו קוהורט לאחר מעקב בן 14 שנים, נמצא קשר בין נטילת מולטיויטמין והפחתת הסיכון לאירועים קורונריים. נשים שדיווחו על נטילת מולטיויטמין ברוב ימות השבוע, במשך לפחות חמש שנים, היו בעלות הסיכון הנמוך ביותר (6). במחקר הרופאים שכלל רק גברים (Physician's health study) לא נמצאה השפעה על תמותה ממחלות לב וכלי דם לאחר 4 שנים (8), אך יתכן שזהו זמן מעקב קצר מידי. בקוהורט גדול אחר שכלל 1,063,023 גברים ונשים במעקב בן 7 שנים, לא נמצאה תועלת בהפחתת מחלות קרדיווסקולריות, ויתרה מזאת בקרב גברים אף חלה עלייה בסיכון לתמותה מכל סיבה וכן לסרטן באופן כללי בקרב מעשנים. אבל, כאשר איחדו נטילת מולטיויטמין עם נטילת אנטיאוקסידנטים (A, C, E) נמצאה ירידה בתמותה ממחלת לב איסכמית בגברים ונשים ומאירוע מוחי בגברים (9). בעבודה שהתפרסמה ב- 2009 על 161,808 נשים בגיל המעבר מה- Women's Health Initiative נעשה מעקב ממוצע של 8 שנים, ולא נמצא קשר בין נטילת מולטיויטמינים ותחלואה במחלות לב וכלי דם (11). בקוהורט שפורסם השנה שכלל 77,719 גברים ונשים בני 50-76, נטילת מולטי ויטמין לא נמצאה קשורה לסה"כ תמותה, אך כן נמצאה קשורה בירידה בסיכון לתמותה ממחלות לב וכלי דם (12).
הבעייתיות בהסקת מסקנות ממחקרים תצפיתיים הנה מכך שאנשים שנוטלים מולטיויטמינים נוטים לנהל אורח חיים בריא יותר, כפי שצוין לעיל, ולמרות שבעבודות הפרוספקטיביות הגדולות נעשה תמיד תיקנון לגורמי סיכון אחרים למחלות לב, לא ניתן לומר בביטחון מוחלט שהתיקנון מספק 100% נטרול של ערפלנים.
ומה לגבי מחקרים קליניים? למעשה אין הרבה מחקרים כאלה על מולטיויטמין. בהצהרה של ה- NIH מ- 2006 סוכם כי המחקרים הקליניים הקיימים לא הדגימו תועלת או נזק בנטילת מולטויטמין למניעת מחלות קרדיווסקולריות (1).
לפיכך, נראה כי יש ראיות מוגבלות לכך שלמולטיויטמין יש השפעה מיטיבה מובהקת על מניעת מחלות קריוווסקולריות.

מניעת סרטן
הקשר בין נטילת מולטיויטמינים וסרטן נבדק במחקרים רבים וקצרה היריעה מלפרטם בסקירה זו ולכן יתוארו הממצאים והמסקנות בקצרה.
במחקרי מקרה ביקורת על סוגי סרטן שונים נראה כי התועלת שבנטילת מולטיויטמין עולה על הסיכון. לעומת זאת, מחקרי קוהורט הראו ברובם כי אין קשר מגן כזה (13). בקוהורט שפורסם השנה שכלל 77,719 גברים ונשים נטילת מולטי ויטמין לא נמצאה קשורה לתמותה מסרטן (12).
שני מחקרים קליניים שבחנו את הקשר בין תחלואה ותמותה מסרטן דיווחו על ירידה בסיכון עם נטילת מולטיויטמין (1). מחקר אחד נערך בסין, ובו שיעורי היארעות ותמותה מסרטן באופן כללי ירדו באופן מובהק, כמו גם שיעורי היארעות ותמותה משני סוגי הסרטן המובילים: וושט וקיבה, עם נטילת מולטי ויטמין שמכיל ויטמין E (30 מ"ג), בטא קרוטן (15 מ"ג) וסלניום (50 מק"ג). באותו מחקר לא נצפתה הפחתה מובהקת בשיעור התמותה מכל סיבה כאשר ניתנו שילובי הויטמינים והמינרלים הבאים: רטינול + אבץ, ריבופלאבין + ניאצין, ויטמין C + מוליבדן (2). במחקר שנערך בצרפת, נטילת מולטי ויטמין שהכיל ויטמין E, סלניום, ויטמין C, בטא קרוטן ואבץ הייתה קשורה בירידה בהיארעות סרטן בגברים בלבד, אבל לא בהפחתה של סוג סרטן ספציפי (14). לעומת זאת, במחקר ה- Women's Health Initiative cohorts שכלל 161,808 נשים בגיל המעבר (איחוד של מחקר קליני ותצפיתי פרוספקטיבי) במעקב של כ-8 שנים למולטיויטמין הייתה השפעה מועטה או בכלל לא על הסיכון לסוגי סרטן נפוצים (11).

מעניין לדעת כי על פי החוק, רישום כמות הרכיבים על תווית אריזת תוספי המזון מייצגת את התכולה המינימלית, ולכן תתכן למעשה צריכה גבוהה יותר בפועל

מניעת זיהומים
ארגון הבריאות העולמי (WHO) דיווח כי זיהומי דרכי הנשימה אחראים ל- 2.5% מעומס התחלואה באירופה (WHO, 2002) ול- 6.9% ממקרי התמותה בעולם (WHO 2005). למיקרונוטריאנטים תפקיד חשוב בתפקוד התקין של המערכת החיסונית. באופן ספציפי, חסר תזונתי כרוני מוביל לפגיעה ביכולת החיסונית. כאשר כבר נוצר מצב של מחלה זיהומית חלה, קרוב לוודאי, ירידה נוספת בצריכת הנוטריאנט שגורמת לנזק נוסף למערכת האימונית (15). למתן של מולטיויטמין יש את הפוטנציאל לכסות על שורה של חסרים תזונתיים, הנפוצים באוכלוסיות בסיכון יותר מאשר חסר ברכיב בודד, ולחזק את המערכת החיסונית בעלות יחסית נמוכה ומינון בטוח לשימוש. יחד עם זאת, ראיות הקושרות נטילת מולטיויטמין לירידה במחלות זיהומיות נראו בעיקר בקשישים ובאנשים ממדינות מתפתחות שמייצגים קבוצה בסיכון לחסרים תזונתיים (16). במחקר קליני, מבוקר, אקראי Barringer ועמיתיו דיווחו כי נטילת מולטיויטמין יומית הורידה באופן מובהק דיווח עצמי על חולי הקשור בזיהומים וימי היעדרות מן העבודה כתוצאה ממחלות אלו בקרב בריאים בני 45 ומעלה. באותו מחקר, נראה כי חולי סוכרת הפיקו את התועלת הרבה ביותר, וכי הם היו אחראים לרוב ההשפעה המיטיבה הכללית. ייתכן כי אוכלוסיית הסוכרתיים מייצגת קבוצה בסיכון מוגבר לחסרים תזונתיים. למחקר זה כמה חולשות כולל גודל מדגם קטן (130 איש) וקבוצות לא מאוזנות, כאשר קבוצת הטיפול הנה משכילה יותר. כמו כן במהלך המחקר ניחשו המשתתפים את סוג הטיפול שקיבלו, כך שלא התאפשרה לגמרי סמיות במחקר, דבר שעשוי להשפיע על הדיווח של התחלואה שנעשה באופן סובייקטיבי (17). במספר מחקרים נוספים, כולם בקשישים במדינות מפותחות, נמצאו תוצאות סותרות. המקור להבדלים עשוי להיות בכך שבאלו שלא מצאו תועלת היו הנבדקים במצב תזונתי טוב יותר על פי רמות ויטמינים בסרום בעוד שבאלו שמצאו תועלת נמצאו רמות נמוכות של ויטמינים בסרום (16).
בסקירת ספרות שיטתית שכללה 20 מחקרים קליניים אקראיים מבוקרים אשר בדקו את הקשר בין נטילת מולטיויטמין לתחלואה במחלות זיהומיות נמצא, כי לא היה הבדל בין מספר המקרים של מחלה זיהומית בקשישים מעל גיל 65 שנטלו מולויוטטמין לבין אלו שלא. באוכלוסייה בוגרת מתחת לגיל 65 כן נצפו פחות מקרי זיהומים ופחות ימי מחלה בקרב נוטלי המולטיויטמין. בניתוח נוסף נמצא כי קשישים מעל גיל 65 יפיקו יותר תועלת מנטילת מולטי ויטמין, אם הם במצב של תת תזונה ואם הם מטופלים מעל 6 חודשים. כותבי המאמר מסכמים כי יש מעט ראיות ליעילות של מולטיויטמין במניעת זיהומים (15).
נראה כי דרוש מחקר נוסף, בעיקר בקרב קשישים עם מצב תזונתי ירוד. רצוי שמחקרים אלו יכללו טפול שמשכו מעל לחצי שנה.

השפעת נטילת מולטיויטמינים על הגעה לצריכה המומלצת של ויטמינים ומינרלים
Willet (18) טען, כי בהתחשב בסיכוי הגבוה יותר לתועלת מנזק, מולטיויטמין יומי שאינו עובר את מינון ה- RDA רצוי לרוב האוכלוסייה הבוגרת, וכי מולטיויטמין חשוב במיוחד לנשים העשויות להכנס להריון, לאלו שצורכים בקביעות 1-2 משקאות אלכוהוליים ביום, לקשישים ולצמחונים. הוא אף צרף את המולטיויטמינים לפירמידת המזון (19).
אכן, נתונים מעבודות שונות הראו כי אנשים שנוטלים מולטיויטמינים מגיעים יותר לצריכה תזונתית מלאה של כמה מיקרונוטריאנטים, אבל גם עוברים את הצריכה המקסימלית המותרת ברכיבים אחרים (1).
לאחרונה התפרסמה עבודה שבחנה את מידת תרומתו של המולטיויטמין לצריכה מספקת של ויטמינים ומינרלים מעבר למה שנצרך במסגרת המזון בלבד. הרכב המולטיויטמין נגזר באופן שרירותי מתוך ההרכב של המולטיויטמינים השכיחים ביותר דוגמת צנטרום סילבר. מתוך 100,196 משתתפי הקוהורט (בגילאי 45-75) 48% מהגברים ו- 56% מהנשים דיווחו על נטילת מולטיויטמינים לפחות פעם בשבוע בשנה האחרונה. הערכת צריכה תזונתית נעשתה על-ידי שאלון תזונה (FFQ) מפורט. נטילת מולטיויטמין הגדילה באופן מובהק את שיעור האנשים שהגיעו לצריכה המומלצת על פי ה- DRI של 17 מיקרונוטריאנטים (בממוצע 8% יותר). צריכת ויטמין A, E ואבץ השתפרה במיוחד. יחד עם זאת, השכיחות של נטילה עודפת פוטנציאלית (מעל לגבול העליון המכסימאליIntake Level Tolerabele (Upper עלתה ב-10-15% עם נטילת מולטיויטמין עבור ויטמין A, ברזל ואבץ (ועשויה להיות גבוהה יחסית עבור חומצה פולית וניאצין, להם נקבע הגבול העליון – UL רק לגבי צריכה ממזון מועשר ומתוספים ולא מצריכה מן המזון).
נראה כי המולטיויטמין האידיאלי צריך להשלים את הפערים בצריכת נוטריאנטים מספקת (כמו ויטמין E וסידן) בעוד שכדאי להפחית את תכולת הויטמינים שעלולים להגיע לצריכה עודפת (כמו ויטמין A וברזל, לפחות לקבוצת הגיל של המחקר הנ"ל) (20). מולטיויטמין ש"יחויט" לאוכלוסיות ספציפיות ישרת טוב יותר את המטרה של הגעה לצריכה תזונתית מומלצת של מיקרונוטריאנטים.
בעניין זה כדאי להזכיר גם את נושא הזמינות הביולוגית. ההגדרה של זמינות מתבססת לרוב על ספיגה. הזמינות של המולטיויטמין תלויה לא רק בתכשיר, אלא גם במי שנוטל אותו. הללו כוללים מנגנונים הומיאוסטתיים המווסתים ספיגה והפרשה כתלות במצב הנוטריאנט בגוף (למשל ספיגת ברזל תלויה בכמות הברזל בגוף), גיל, מין ומצב פסיולוגי (כמו הריון). גם הכמות הניתנת למנה משפיעה על מידת הספיגה, למשל ספיגת סידן קטנה ככל ש"עומס" המנה גדל (4).

למתן של מולטיויטמין יש את הפוטנציאל לכסות על שורה של חסרים תזונתיים, הנפוצים באוכלוסיות בסיכון יותר מאשר חסר ברכיב בודד, ולחזק את המערכת החיסונית בעלות יחסית נמוכה ומינון בטוח לשימוש. ראיות הקושרות נטילת מולטיויטמין לירידה במחלות זיהומיות נראו בעיקר בקשישים ובאנשים ממדינות מתפתחות שמייצגים קבוצה בסיכון לחסרים תזונתיים

לסיכום
המחקר בכל תחום: סרטן, מחלות לב וזיהומים מציג תוצאות סותרות. התוצאות הסותרות נובעות בין השאר מאוכלוסיות שונות מבחינה גיאוגרפית, גנטית, שכבת גיל וכמובן מצב תזונתי. יש מיעוט מחקרים קליניים על מולטי ויטמינים, ובהם התוצאות מאכזבות בחלקן, הן בהקשר של סרטן, והן בהקשר של מחלות לב וכלי דם. מחקרים כאלו קשים מאוד ליישום, והם מחייבים מעקב ארוך טווח, כולל ניטור של גורמים מתערבים נוספים הקשורים באורח חיים, תזונה, נטייה גנטית לתחלואה ועוד. סיבה נוספת לכך שקשה להוכיח יעילות תוספי מזון במחקר קליני היא, שהשפעת תוסף הויטמין תלויה בצריכה הרגילה שלו מן המזון, השונה בין אדם לאדם. למשתתפי המחקר בד"כ תזונה טובה, ולכן חוסר יעילות של תוסף תזונה שימצא אצלם, אינו בהכרח נכון לגבי אוכלוסיות עם תזונה טובה פחות.
מולטיויטמין עשוי לסייע בהגעה לצריכה מספקת של מיקרונוטריאנטים בקבוצות רבות באוכלוסייה כמו קשישים, חולים ואנשים שתזונתם לקויה או מוגבלת מסיבות שונות. הוא אינו מחליף תזונה נכונה כמובן, אך יכול לשמש ככלי עזר טוב. האם הוא אכן ימנע תחלואה או תמותה? כאן התשובה כבר לא ברורה ונראה כי נותרנו עם מולטי-אניגמה.

References:
1. NIH State-of-the-Science Conference Statement on Multivitamin/Mineral Supplements and Chronic Disease Prevention. NIH Consens State Sci Statements. 2006 May 15-17;23:1-30.
2. Blot WJ, Li JY, et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population. J Natl Cancer Inst. 1993;85:1483-92.
3. Meyer F, Galan P, et al. Antioxidant vitamin and mineral supplementation and prostate cancer prevention in the SU.VI.MAX trial. Int J Cancer. 2005;116:182-6.
4. Yetley EA. Multivitamin and multimineral dietary supplements: definitions, characterization, bioavailability, and drug interactions. Am J Clin Nutr. 2007 ;85:269S-76S.
5. Morris CD, Carson S. Routine vitamin supplementation to prevent cardiovascular disease: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2003;139:56-70.
6. Rimm EB, Willett WC, et al. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA. 1998;279:359-64.?
7. Losonczy KG, Harris TB, Havlik RJ. Vitamin E and vitamin C supplement use and risk of all-cause and coronary heart disease mortality in older persons: the Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly. Am J Clin Nutr. 1996;64(2):190-6.
8. Muntwyler J, Hennekens CH, et al. Vitamin supplement use in a low-risk population of US male physicians and subsequent cardiovascular mortality. Arch Intern Med. 2002 ;162:1472-6.
9. Watkins ML, Erickson JD, et al. Multivitamin use and mortality in a large prospective study. Am J Epidemiol. 2000;152:149-62.
10. Stampfer MJ, Hennekens CH, et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N Engl J Med. 1993 ;328:1444-9.
11. Neuhouser ML, Wassertheil-Smoller S, et al. Multivitamin use and risk of cancer and cardiovascular disease in the Women's Health Initiative cohorts. Arch Intern Med. 2009;169:294-304.
12. Pocobelli G, Peters U, et al. Use of Supplements of Multivitamins, Vitamin C, and Vitamin E in Relation to Mortality. Am J Epidemiol. 2009 Jul 13. ???
13. Prentice RL. Clinical trials and observational studies to assess the chronic disease benefits and risks of multivitamin-multimineral supplements. Am J Clin Nutr. 2007;85:308S-13S.
14. Hercberg S, Galan P, et al. The SU.VI.MAX Study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals. Arch Intern Med. 2004;164:2335-42.
15. Stephen AI, Avenell A. A systematic review of multivitamin and multimineral supplementation for infection. J Hum Nutr Diet. 2006 ;19:179-90.
16. Fawzi W, Stampfer MJ. A role for multivitamins in infection? Ann Intern Med. 2003;138:430-1.
17. Barringer TA, Kirk JK, et al. Effect of a multivitamin and mineral supplement on infection and quality of life. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2003;138:365-71.
18. Willett WC, Stampfer MJ. Clinical practice. What vitamins should I be taking, doctor? N Engl J Med. 2001:1819-24;345
19. Willett WC, Stampfer MJ. Rebuilding the food pyramid. Sci Am. 2003;288:64-71.
20. Murphy SP, White KK, et al. Multivitamin-multimineral supplements' effect on total nutrient intake. Am J Clin Nutr. 2007;85:280S-4S