נגישות

גיליון 28 – תוספי תזונה, ספט' 09

תופעות לוואי של תוספי תזונה צמחיים, ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

ד"ר חני ישועה
שירותי בראות כללית מחוז תל-אביב, המחלקה לרפואת משפחה 
פרופ' רן אורן
מנהל יחידת הכבד, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר

הטיפול בתוספי תזונה המבוססים על צמחים נפוץ מאוד בשנים האחרונות
למרות האמונה הרווחת באוכלוסיה שתוספי תזונה אלה הינם חומרים טבעיים, נטולי תופעות לוואי, השימוש בהם עלול להזיק בתנאים מסוימים
כמו כל תרופה, גם לתוספי תזונה, יתכנו תופעות לוואי, התוויות נגד ויחסי גומלין עם תרופות אחרות

השימוש בתוספי תזונה הולך ומתרחב בשנים האחרונות ותופס מקום נכבד, כדרך טפול אלטרנטיבית לרפואה הקונבנציונלית. נתונים אמריקאים מצביעים כי בשנת 2001 נמכרו בארה"ב תוספי תזונה ב-17.8 מיליארד דולר, מתוכם 4.2 מיליארד דולר לעשבי מרפא (1). ההגדרה של תוסף תזונה היא: חומר הנצרך בנוסף לדיאטה הרגילה ומכיל רכיבים תזונתיים, לדוגמא: ויטמין, מינרל, חומצת אמינו או צמח מרפא, ומטרתו לספק רכיבים חיוניים לגוף, אשר חסרים, או לא מספיקים, בתפריט היומי. רב מוצרי הטבע מסווגים כתוספי תזונה ולכן, להבדיל מתרופות, הבקרה על ייצורם ומכירתם מעטה. הדרישה העיקרית מהיצרנים היא לציין את הרכב החומר הנמכר וההתוויה לנטילתו. אולם, הם אינם נדרשים להוכיח את יעילות ובטיחות השימוש בהם, כפי שנדרש ע"י משרד הבריאות הישראלי ומנהל התרופות והמזון האמריקאי ה- FDA מתרופות פרמקולוגיות. יתר על כן, המטופלים הנוטלים תוספי תזונה, לא חשים צורך לציין עובדה זו בפני הרופא המטפל, וגם הרופא מצדו לרב אינו שואל באופן פרטני לגבי שימוש בתוספים. בסקר שנערך בארצות הברית נמצא ש-42% מהאנשים בגילאים 57-85 משתמשים בתוסף אחד. בקבוצת האנשים הנוטלים תרופות מרשם 52% השתמשו גם בתוסף תזונה (2). במחקר נוסף, הSlone , נמצא שבקבוצת הגיל מעל גיל 18 14% נטלו תוסף בשבוע הקודם (3).
לצד היתרונות הטיפוליים העשויים להיות לתוספי תזונה קיימות גם מספר בעיות. הראשונה היא העדר סטנדרטיזציה של המוצרים- לא קיימים סטנדרטים ברורים לאיכות המוצר וקיימים הבדלים גדולים באיכות חומרי הגלם והריכוז של צמחי מרפא בתוספים שונים האמורים להיות דומים או זהים. בעיה שנייה נובעת מהעובדה שחלק מהמוצרים הטבעיים מכילים חומרים נוספים, כולל תרופות ומתכות כבדות. ב- 1998 דיווח אגף הבריאות של מדינת קליפורניה שבבדיקות כימיות שנערכו לתרופות טבעיות שמקורן באסיה, נמצאו ב- 32% מהן חומרים כימיים שלא דווח עליהם בעלון לצרכן, לרבות עקבות של תרופות להן נדרש מרשם רופא או עקבות של מתכות כבדות. עקבות התרופות השכיחות ביותר שנמצאו היו של: אפדרין ,הידרוכלורותיאזיד ,אינדומטצין ,מטילטסטוסטרון ואחרים. %10-15 מתוספי התזונה הכילו עופרת כספית או ארסן (4). במחקר שפורסם לאחרונה נמצא שבקרב נשים שנטלו תוספי תזונה מסוימים, רמת הנחושת בדם הייתה גבוהה ב-10%עד 24% לעומת נשים שלא נטלו תוספים (5).
בשנת 2002 דיווח משרד הבריאות היפני על קשר בין צריכת תוספי תזונה מסוימים לאי ספיקת כבד והיפרתריסיות. בתוספי מזון אלו נמצאו עקבות של טירוקסין, פנפלורמין (FENFLURAMINE) וניטרוסו-פנפלורמין (N-NITROSO-FENFLURAMINE). באותה שנה דווח ביפן על 622 מטופלים שחלו, 148 נזקקו לאשפוז ו-3 נפטרו (1).
הבעיה השלישית היא יחסי הגומלין בין תרופות טבעיות ותרופות מרשם.תוספי מזון יכולים להתערב במטבוליזם של תרופות רגילות – למשל יבלת יוחנן ( WORT ST. JOHN'S) שניתנת לטפול בדיכאון, משפעלת את ציטוכרום 450 ומגבירה את הפירוק של תרופות רבות כגון ציקלוספורין (הניתן למנוע דחיית השתלה), דיגוקסין וקומדין. בסקר שנערך בארץ, התברר שכ-20% ממטופלים המבקרים במרפאה קהילתית צורכים תוסף מזון, לרב בנוסף לתרופת מרשם. כ-50% ממטופלים שנטלו תוסף מזון לא מצאו לנכון לדווח על כך לרופא המשפחה (6). לבסוף, בעיית העדר מערכת מסודרת של דיווח ותיעוד – יצרני התוספים אינם מחויבים לדווח או לחקור תופעות לוואי של המוצרים. לא קיים רישום מדויק של תופעות לוואי של מוצרים אלו ואין מעקב בנושא בטיחות הצריכה שלהם. היעדר מערכת דיווח הולמת בעייתית במיוחד כאשר מדובר בתופעות לוואי נדירות, או כאלו שמתפתחות רק לאחר תקופה ארוכה של שימוש בחומר (פגיעה כבדית כתוצאה משימוש ב-CELANDINE, מוצרים המכילים KAVA, היפוקלמיה מ-ANTHRANOIDS) (7,8). בשנים האחרונות מופיעים דיווחים על פגיעה כלייתית, כבדית, פגיעה בעובר, ופוטנציאל להתמרה ממאירה גם לגבי תוספים שנחשבו לבטוחים בעבר. לדוגמא, רק בשנים האחרונות הסתבר שהצמח aristolochia עלול לגרום לאי ספיקת כליות וכנראה גם לסרטן בדרכי השתן (9).
במאמר זה נסקור את תופעות הלוואי העיקריות לטווח קצר וארוך של מספר תוספי תזונה שכיחים- דקל ננסי, ג'ינקו-בילובה ,ג'ינסנג, אכינצאה ושום.

רב מוצרי הטבע מסווגים כתוספי תזונה ולכן, להבדיל מתרופות, הבקרה על ייצורם ומכירתם מעטה. הדרישה העיקרית מהיצרנים היא לציין את הרכב החומר הנמכר וההתוויה לנטילתואולם, הם אינם נדרשים להוכיח את יעילות ובטיחות השימוש בהם, כפי שנדרש ע"י משרד הבריאות הישראלי ומנהל התרופות והמזון האמריקאי ה– FDA מתרופות פרמקולוגיות

דקל ננסי –SERENA REPENS) SAW PALMETO)
המוצר מופק מדקל ננסי. משתמשים בו לטפול בבעיות ערמונית. גברים הסובלים מהגדלת ערמונית או דלקת כרונית מתלוננים על תדירות גבוהה במתן שתן ,דחיפות ברקון השלפוחית, קימה מספר פעמים בלילה לשם מתן שתן, עוצמת זרם חלשה וכאב בעת מתן שתן. קיימות בשוק פורמולות שונות של צמחי מרפא לטפול בהגדלה שפירה של ערמונית ותסמינים הקשורים לדלקת בערמונית, רובן מכילות תמצית של דקל ננסי. פעילותו לא לגמרי ברורה. כנראה שהחומר הפעיל בדקל גורם לעיכוב פעילות האנזים 5 אלפה רדוקטאז –האנזים שהופך טסטוסטרון למרכיב הפעיל דהידרוטסטוסטרון.
מסקירה מדוקדקת של הספרות הרלוונטית שפורסמה בשנים האחרונות נראה היה שיש יתרון מסוים לשימוש בתכשירים המכילים דקל ננסי על פלצבו. רב המחקרים הללו כללו מספר מועט של מטופלים ולא נמשכו תקופה ארוכה. לעומתם, מחקר שפורסם ב-2006 בכתב העת היוקרתי New England Journal of Medicine כלל 225 גברים שקבלו פלצבו-דקל ננסי למשך שנה, לא מצא שיפור משמעותי בתסמינים של הגדלת ערמונית בהשוואה לקבוצת הפלצבו והקבוצה שקיבלה טפול (10).
מדובר בתכשיר בטוח יחסית עם מעט דיווחים על תופעות לוואי. תופעות הלוואי המוכרות הן עצירות, שלשול, ירידה בחשק מיני, כאב ראש, בחילה, ירידה בספיגת ברזל ויתר לחץ דם. לא ברור אם התכשיר עלול לגרום לתוצאה שגויה ב-PSA. יש לשלול סרטן ערמונית לפני התחלת שימוש. לא ידוע על יחסי גומלין עם תרופות אחרות (11,12).

ג'ינקו בילובה
הג'ינקו מופק מעלי עץ הג'ינקו. משתמשים בו לבעיות קוגניטיביות, מחלת כלי דם היקפית-צליעה לסירוגין, ניוון רשתית, ורטיגו, טנטון (צלצולים באזניים), בעיות זקפה ואסטמה. עלי הג'ינקו מכילים FLAVENOID ו TERPENOIDS. הראשון נחשב כנוגד חמצון, השני חומר נוגד צימות טסיות דם GINKGOLIDES)). קיימים מספר מחקרים המרמזים על שיפור או לפחות ייצוב תפקודים קוגניטיביים בחולים דמנטיים שנטלו גינקו. מחקרים על שימוש בגינקו לטיפול בטנטון הראה יתרון מסוים לשימוש בו למרות העדר הוכחה סטטיסטית ברורה.
ג'ינקו יכול לגרום למספר בעיות: בד"כ מדובר בתופעות קלות הפיכות הקשורות למערכת העיכול – בחילה, שלשול הקאה. יתכנו גם כאבי ראש ותופעות אלרגיות בעור. קיימים מספר דיווחים בספרות על דימומים לא נשלטים עצמוניים תוך מוחיים ותוך עיניים במיוחד בחולים שנטלו ג'ינקו יחד עם אספירין, קומדין או תרופות נוגדות דלקת. עקב נטייה זו לדימומים בחולים הנוטלים ג'ינקו, מומלץ להפסיקו לפני ניתוחים (12-15).עלי הג'ינקו מכילים גם נוירוטוקסין המוריד רמות GABA ועלול לגרום לפרכוסים. בעקבות ירידה ברמות GABA עלולה לרדת השפעתן של חלק מהתרופות נוגדות הפרכוסים. מומלץ עקב כך להימנע ממתן ג'ינקו בחולי כפיון (אפילפסיה) (16).

ג'ינסנג (PANAX GINSENG)
קיימים מספר סוגים של ג'ינסנג, כולם מופקים מצמח הג'ינסנג. הנפוצים ביותר הם הג'ינסנג האסיאתי, המוכר כסיני או קוריאני (GINSENG PANAX) והרוסי או סיבירי (ELEUTHEROCOCCUS SENTICOSUS) .הג'ינסנג האסיאתי נחשב אדפטוגני – הכוונה היא שהוא מגן על הגוף ממצבי לחץ נפשיים וגופניים. החומר הפרמקולוגי הפעיל הוא הגינסנואיד השייך לקבוצת חומרים המוכרים בשם-סטרואידים ספונינים. הפרופיל הפרמקולוגי של הג'ינסנג לא ברור לגמרי כיוון שמכיל גינסנואידים רבים, הטרוגניים ולפעמים בעלי פעילות נוגדת אחת לשניה. כנראה ,שמנגנון הפעולה של הג'ינסנג דומה לשל הורמונים סטרואידלים. הג'ינסנג ניתן לטפול במצבי דיכאון קלים, עייפות, חולשה שפור ריכוז ותחושה כללית. רב המחקרים שבוצעו להוכיח את יעילותו היו קונטרוורסיאלים, כאשר הבעיה העיקרית הייתה האיכות המתודולוגית.
במחקר אפידמיולוגי שבוצע בקוריאה ובדק צריכת ג'ינסנג בקרב 4634 תושבים נמצאה שכיחות נמוכה יותר של סרטן אצל אנשים שצרכו ג'ינסנג. בנוסף, נמצא קשר בין כמות הג'ינסנג הנצרכת לשכיחות הירידה בתחלואה בסרטן. מחקרים נוספים רצויים כדי לבסס את הקשר בין צריכת ג'ינסנג למניעת הופעת סרטן. נמצא גם שהצמח יכול להוריד רמות סוכר בדם בחולי סוכרת עד לתיאורים של היפוגליקמיה. ההמלצה היום היא לקחת אותו עם אוכל לכדי למנוע היפוגליקמיה באנשים ללא סוכרת (12).
תופעות לוואי של ג'ינסנג נדירות ובד"כ לא קשות. הוא יכול לגרום לנדודי שינה, שלשול וכאב ראש. עם זאת, קיימים מספר דיווחים בספרות על דמם נרתיקי, התפרצות סכיזופרניה ופריחה ע"ש סטיבן-גוהנסון. בתנאי מעבדה נמצא שהג'ינסנג מונע צימות טסיות ומתערב בתהליך הקרישה. בנוסף קיימים דיווחים לגבי היכולת שלו למנוע את ההשפעה נוגדת הקרישה של קומדין, ולכן ההמלצה כיום היא להימנע ממתן ג'ינסנג במטופלים המקבלים קומדין. כיוון שההפרעה לצימות טסיות היא כנראה לא הפיכה, מומלץ להפסיק ג'ינסנג לפחות 7 ימים לפני ניתוח (15).
הג'ינסנג הסיבירי ניתן לשיפור מערכת החיסון,שיפור כושר סיבולת ולעייפות. תופעות לוואי מדווחות כוללות עליית לחץ דם ,דופק מואץ וכאב פלויריטי.

אכינצאה
מקור האכינצאה בדרום אמריקה. היא אחת התרופות השכיחות ביותר בין צמחי המרפא. קיימים 3 זנים של צמח המשווקים מסחרית –E.ANGUSTIFOLI,E.PURPUREA,E.PALLIDA מוצרים שונים מכילים זנים שונים וחלקים שונים של הצמח (בד"כ שורשים). האכינצאה מכילה חומרים פעילים רבים – גליקופרוטאינים, פוליסכרידים, אלקמידים ופלבונואידים. היא מעוררת את מנגנון החיסון, גורמת לאלחוש מקומי והינה בעלת פעילות אנטיוירלית, אנטידלקתית ונוגדת חמצון. עיקר השימוש באכינצאה הוא לטיפול בזיהומי מערכת נשימה עליונה ולטפול מקומי ברפוי פצעים, אבצסים, כוויות וכיבים. מניתוח ממחקרים שבוצעו לגבי יעילות האכינצאה (16 מחקרים ,נבדק עי הCOCHRANE )- לא ניתן היה להסיק מסקנות חד משמעיות לגבי יעילות הטפול (עקב תכנון לקוי ומתן הרכבים שונים של אכינצאה) (12).
תופעות לוואי של אכינצאה נדירות וכוללות כאב ראש, סחרחורת ותופעות אלרגיות, שעלולות להיות קשות. האוסטרליים דיווחו במהלך שנת 1996- 1997 על 11 מקרים של תופעות לוואי מאכינצאה: 3 מקרים של דלקת כבד,3 מקרים של אסטמה,השאר-תופעות אלרגיות –פריחה, נפיחות בלשון ואנפילקסיס (12). לכן יש להיזהר בשימוש באכינצאה במטופלים עם אסטמה, אטופיה או נזלת אלרגית, ובמטופלים עם הפרעה באנזימי כבד, או במטופלים הנוטלים תרופות עם פוטנציאל הפטוטוקסי (לדוגמא סטרואידים אנבולים, אמיודרון, מטוטרוטקסט או קטוקנזול) (17). ממחקרים שונים עולה שהאכינצאה מעוררת את מערכת החיסון. אין מחקרים ספציפיים הבודקים את השילוב של אכינצאה עם תרופות מדכאות חיסון, למרות זאת ההמלצה היום היא לא לשלב אכיניצאה עם תרופות כאלו מחשש לירידה ביעילות ן(לדוגמא סטרואידים או ציקלוספורין). ההנחיה היא להימנע ממתן אכינצאה לפני ניתוחי השתלות איברים. בניגוד להשפעה מעוררת החיסון של השימוש באכינצאה לתקופות קצרות, קיימות עדויות ששימוש ממושך באכינצאה מעל 8 שבועות יכול לגרום לדיכוי מערכת החיסון ולעליית סיכון תיאורטית של סיבוכים לאחר ניתוח, רפוי לקוי של פצעים וזיהומים אופורטוניסטיים (15,18,19). האכינצאה גם משפיעה על פעילות ציטוכרום P450 ולכן יתכן קשרי גומלין עם תרופות העוברות חילוף חומרים דרך הציטוכרום.

בשנים האחרונות מופיעים דיווחים על פגיעה כלייתית, כבדית, פגיעה בעובר, ופוטנציאל להתמרה ממאירה גם לגבי תוספים שנחשבו לבטוחים בעבר. היעדר מערכת דיווח הולמת בעייתית במיוחד כאשר מדובר בתופעות לוואי נדירות, או כאלו שמתפתחות רק לאחר תקופה ארוכה של שימוש בחומר

שום (Allium sativum)
השום משמש מימי קדם למטרות רפואיות .הוא אחד מצמחי המרפא הנחקרים ביותר.החומר הפעיל בשום הוא תרכובת גופרית – האליצין ((ALLICIN ונגזרותיו. מקובל להתייחס אליו כאל מוריד סיכון לטרשת עורקים ע"י הורדת לחץ-דם, הורדת רמת כולסטרול והפרעה ביצירת הקריש בעורק (פעילות אנטיטרומבוטית). בחיות מעבדה אליצין הוריד ל"ד סיסטמי וריאתי. בבני אדם הדיווחים סותרים, ונראה שהורדת הלחץ דם עקב שימוש בשום היא מינימלית. גם לגבי היעילות שלו בהורדת כולסטרול התשובה לא ברורה וכנראה מסתמן שכמויות גדולות של שום מורידות בצורה קלה רמת כולסטרול. השום ניתן גם לטפול בזיהומים שונים כולל וירליים ופרזיטיים. יעילותו כמוצר אנטי וירלי-פרזיטי לא ברורה (17).
השום מפריע לצימות טסיות במנגנון תלוי מינון. בנוסף, ההשפעה של אחד ממרכיביו ה-AJOENE מגביר בצורה סינרגיסטית ולא הפיכה את הפעילות נוגדת צימות טסיות של תרופות אחרות כמו פרוסטציקלינים, אינדומטצין ודיפירידמול. קיימים דיווחים ספורדיים בספרות על מטופלים שסבלו מדימום עצמוני לאחר נטילת כמויות גדולות של שום (20) עקב השפעתו על צימות טסיות מומלץ להפסיק השימוש בו כשבוע לפני ניתוח (15). כמו כן עדיף להשתמש בו בזהירות במטופלים הנוטלים תרופות נוגדות פקקת. תופעות לוואי נוספות כוללות תגובה אנאפילקטית, ריח גוף וכוויות בעור עקב טפול מקומי. בחיות מעבדה נמצא עיכוב בספרמטוגנזיס (17). מבחינת יחסי גומלין עם תרופות אחרות נמצא שהשום יכול להשפיע על פעילות ציטוכרום P450, עם ירידה נצפית ברמת מעכבי פרוטאזות (SAQUINAVIR) בחולים עם איידס (13).

לסיכום
הטפול בתוספי תזונה נפוץ מאוד בשנים האחרונות. למרות האמונה הרווחת באוכלוסיה שתוספי תזונה הינם חומרים טבעיים, נטולי תופעות לוואי, השימוש בהם עלול להזיק בתנאים מסוימים. כמו כל תרופה, גם לתוספי מזון, יתכנו תופעות לוואי, התוויות נגד ויחסי גומלין עם תרופות אחרות, הניתנות עי הרופא. בנוסף, גם תוספים המקובלים כבטוחים בתנאים רגילים, עלולים בתנאים מסוימים להיות בעייתיים למשל באינטראקציה עם תרופות אחרות, או בשימוש עם חומרי הרדמה. חשוב ליצור באוכלוסיה הבנה שמדובר בחומר כימי לכל דבר,שבצד היכולת שלו לרפא, עלול לגרום לסיבוכים (ממש כמו תרופות מרשם), לפיכך חשוב להיות מודעים לתופעות לוואי אפשריות ולידע את הרופא במקרה שהן מופיעות, כמו גם על עצם השימוש בתוסף.

References:
1. Marcus DM, Grollman AP. Botanical medicines–the need for new regulations. N Engl J Med. 2002; 347:2073-6.
2. Qato DM, Alexander GC. Use of prescription and over-the-counter medications and dietary supplements among older adults in the United States JAMA. 2008; 300:2867-77.
3. Kaufman DW, Kelly JP. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002; 287:337-44.
4. Ko RJ. Adulterants in Asian patent medicines. N Engl J Med. 1998; 339:847.
5. Buettner C, Mukamal KJ. Herbal Supplement Use and Blood Lead Levels of United States Adults. J Gen Intern Med. 2009 Jul 3. [Epub ahead of print]
6. Giveon SM, Liberman N. Are people who use "natural drugs" aware of their potentially harmful side effects and reporting to family physician? Patient Educ Couns. 2004; 53:5-11.
7. Moro PA, Cassetti F Hepatitis from Greater celandine (Chelidonium majus L.): review of literature and report of a new case. J Ethnopharmacol. 2009; 124:328-32.
8. Elinav E, Pinsker G. Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity. J Hepatol. 2007; 47:514-20.
9. Nortier JL, Martinez MC. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi) .N Engl J Med. 2000; 342:1686-92.
10. Bent S, Kane C. Saw palmetto for benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2006; 354:557-66.
11. Agbabiaka TB, Pittler MH. Serenoa repens (Saw Palmetto): A Systematic Review of Adverse Events. Drug Saf. 2009; 32:637-47.
12. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann Intern Med. 2002; 136:42-53.
13. De Smet PA. Herbal remedies. N Engl J Med. 2002; 347:2046-56.
14. Ernst E, Stevinson C. Ginkgo biloba for tinnitus: a review. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1999; 24:164-7.
15. Ang-Lee MK, Moss J. Herbal medicines and perioperative care. JAMA. 2001; 286:208-16.
16. Goldstein LH, Elias M. The risks of combining medicine and herbal remedies. Harefuah. 2006; 145:670-6, 702
17. Miller LG. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drug-herb interactions. Arch Intern Med. 1998; 158:2200-11.
18. Pepping J. Echinacea. Am J Health Syst Pharm. 1999; 56:121-2.
19. Boullata JI, Nace AM. Safety issues with herbal medicine. Pharmacotherapy. 2000; 20:257-69.
20. Rose KD, Croissant PD. Spontaneous spinal epidural hematoma with associated platelet dysfunction from excessive garlic ingestion: a case report. Neurosurgery. 1990; 26:880-2