נגישות

גיליון 29 – רעב ושובע, ינו' 10

וויסות תיאבון - מפיזיולוגיה לפתולוגיה, ד"ר גבריאלה סגל-ליברמן

ד"ר גבריאלה סגל-ליברמן, המרפאה להשמנת יתר, המכון האנדוקריני, בי"ח ע"ש שיבא, תל השומר

ויסות התיאבון מתאפשר בזכות קיומה של מערכת מסועפת ומורכבת של סיגנלים ממערכות גוף שונות, אשר יש ביכולתן לחוש בשינויים במאזן האנרגיה כמו מערכת העצבים המרכזית, מערכת העיכול ורקמת השומן
כל עוד נמצאת מערכת זו בשיווי משקל, יוותר משקל הגוף יציב. שינויים גנטיים, סביבתיים או אפי גנטיים, אשר משפיעים על התבטאותם או פעילותם של חלבונים במערכת זו, יכולים להביא לעליה במשקל
הכרת הפיזיולוגיה של ויסות התיאבון הינה הכרחית לצורך הבנת הפתופיזיולוגיה של השמנת יתר, ולצורך פיתוחם של טיפולים לבעיה שכיחה זו.

השמנת יתר הולכת ועולה בשכיחותה וכרוכה בשכיחות גבוהה של מחלות מטבוליות כמו יתר לחץ דם, סוכרת, הפרעה בשומני הדם וכן של מספר מחלות ממאירות [1], אשר יחד תורמות לעליה בתמותה בקרב אנשים הסובלים מהשמנה.
קיים מנגנון מורכב האחראי על כך שמשקל הגוף יישאר קבוע, המושתת על סיגנלים המגיעים מרקמות פריפריות, כמו רקמת שומן ומערכת העיכול. אלו מדווחים למח על מאגרי האנרגיה בזמן נתון ובעקבותיהם מפריש המח נוירופפטידים, אשר מווסתים את צריכת המזון ואת קצב חילוף החומרים. גורמים גנטיים, סביבתיים ואפיגנטיים יכולים לתרום להפרת המאזן הזה ולהביא להשמנת יתר.

לפטין הינו הורמון המופרש מרקמת השומן ביחס ישר לגודלה. לאחר הפרשתו לדם יש ביכולתו לעבור את מחסום הדם-מח ולהיקשר לרצפטור שלו, אשר מתבטא באופן נרחב ברחבי ההיפותלמוס. קישורו לרצפטור ב– ARCגורם לשפעול הפפטידים האנורקסיגנים ולדיכוי הפפטידים האורקסיגנים, כך שלפטין גורם לדיכוי תאבון.

סיגנלים מווסתי תאבון במערכת העצבים המרכזית
מזה זמן רב ידוע שלהיפותלמוס חשיבות מכרעת בשליטה על תאבון ושפגיעה בו, כפי שקורה למשל לאחר ניתוחים נוירוכירורגיים מסוימים, יכולה לגרום לאכילה בלתי נשלטת ולהשמנת יתר קשה ("השמנה היפותלמית").
ה- (ARC) Arcuate nucleus
ה- ARC הינו הגרעין ההיפותלמי המרכזי האחראי לשליטה בתאבון ואליו מגיעים סיגנלים פריפריים, אשר בעקבותיהם הוא מפריש שני סוגים של נוירופפטידים, אשר מתבטאים בשתי אוכלוסיות נפרדות של נוירונים: פפטידים אורקסיגניים (מעוררי תאבון) ופפטידים אנורקסיגניים (מדכאי תאבון), כשלשווי המשקל בינהם יש השפעה מכרעת על כמות המזון הנאכלת.
פפטידים אורקסיגניים
מה- ARC מופרשים שני נוירופפטידים מעוררי תאבון: neuropeptide Y(NPY) ו- Agouti related protein (AgRP). NPY מעורר תאבון דרך קישור לאחד מתוך חמישה רצפטורים (Y1-Y5), כאשר Y1 ו- Y5 מתווכים את מרבית הפעילות האורקסיגנית שלו. רב הנוירונים המבטאים NPY מבטאים גם AgRP. הזרקה תוך מוחית של הפפטידים הללו במכרסמים גורמת לעליה משמעותית בצריכת המזון [2]. באופן מפתיע, עכברים נטולי הגן ל-NPY (NPY knockout) לא מראים פנוטיפ מיוחד, אך אבלציה של הנוירונים הללו בשלב האמבריונלי גורם לעכברים להפחתה באכילה ולמשקל נמוך [3].
פפטידים אנורקסיגניים
שני פפטידים מדכאי תאבון מופרשים אף הם מה- ARC:
Proopiomelanocortin (POMC) ו- Cocaine and amphetamine related transcript (CART). ה-POMC לאחר הפרשתו עובר חיתוך ע"י האנזים Prohormone convertase 1,2 (PC-1,2) שלאחריו מתקבלים מספר חלבונים פעילים: ACTH, αMSH וביתא אנדורפינים. דיכוי התיאבון מתבצע דרך קישור של ה- αMSH לשניים מתוך חמשת הרצפטורים של מערכת המלנוקורטין (MCR's) והם: MCR4 ו-MCR3. מוטציה ב- MCR4 גורמת להשמנת יתר ומסבירה כ-4-6% ממקרי השמנת היתר החולנית (Morbid obesity) בבני אדם. תוארו גם מקרים של מוטציה ב-POMC עצמו [4], הללו הם נדירים יחסית וגורמים לתסמונת של השמנת יתר, חסר בקורטיזול (בשל העדר ACTH) ושיער אדמוני (בשל העדר קישור של αMSH ל- MCR1 האחראי על פיגמנטציה).
נוירונים מה- ARC שולחים שלוחות לגרעינים היפותלמיים נוספים כמו ה-Paranentrucular nucleus (PVN), Dorsomedial nucleus (DMN) Ventromedial nucleus (VMN) וההיפותלמוס הלטאלי, ומשם למרכזי מח גבוהים יותר כמו הקורטקס וכן לגזע המח. בסופו של התהליך הסיגנל המעובד מתורגם להגברה או הפחתה של התיאבון (איור 1).

ההיפותלמוס הלטראלי
אל ההיפותלמוס הלטראלי, הממוקם משני צידיו של החדר השלישי, מגיעות שלוחות של עצבים מה- ARC (NPY, AgRP, αMSH) ובנוסף מתבטאים בו שני פפטידים: Melanin concentrating hormone (MCH) ו-Orexin. MCH הינו פפטיד אורקסיגני ואבלציה של גן זה בעכברים גורמת להם להיות בעלי משקל נמוך [5], בעוד שאבלציה של הרצפטור ל-MCH גורמת להם להיות היפראקטיביים ובעלי קצב חילוף חומרי מהיר [6]. במכרסמים תואר רצפטור אחד ל-MCH (MCR1) בעוד שבבני אדם תוארו שניים (MCR1,2). מההיפותלמוס הלטראלי יוצאות שלוחות של עצבי MCH לקורטקס, לגזע המח ולעמוד השידרה ואליו מגיעים שדרים מעכבים מה -Nucleus accumbens, מה שתומך במעמדו של MCH כפפטיד המתווך התנהגויות תלויות מוטיבציה. Orexin, למרות שמו, אינו בעל משמעות גדולה בויסות תאבון ועיקר פעילותו הינה ויסות שינה ומוטציה בו גורמת לנרקולפסיה.

גרעינים היפותלמיים נוספים
Paraventricular nucleus (PVN) – אליו מגיעות שלוחות עצביות מהנוירונים האורקסיגנים ב-ARC (NPY/AgRP). בנוסף, פפטידים מווסתי תאבון ממערכת העיכול כמו גרלין, אוקסינטומודולין, PYY, GLP-1 ו- CCK, גורמים לעליה בהתבטאות של c-fos כביטוי לשפעול של הנוירונים ב-PVN ע"י הפפטידים הללו [7, 8].
Ventromedial nucleus (VMN) – אל גרעין זה מגיעות שלוחות עצבים מה-ARC של NPY/AgRP ושל POMC ובנוסף מתבטא בו פפטיד נוסף אשר לו תפקיד בדיכוי תאבון: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF). ישנן עדויות לכך שחלק מדיכוי התיאבון המושרה ע"י POMC קורה דרך שפעול של BDNF ע"י POMC [9].
Dorsomedial nucleus (DMN) – אל גרעין זה מגיעות שלוחות עצביות מה-ARC של NPY ושל αMSH. הרס של איזור ה-DMN גורם לאכילת יתר והשמנת יתר [10] ומספר מודלים עכבריים של השמנה מראים עליה בהתבטאות של NPY דווקא באיזור זה [11, 12].

סיגנלים מווסתי תאבון ברקמות פריפריות
לפטין
רקמת השומן מפרישה מספר אדיפוקינים, אשר מאפשרים תקשורת בינה לבין מערכת העצבים המרכזית ומשמשים כסמנים של מאגרי אנרגיה וכמווסתי תאבון כמו לפטין, רזיסטין ואדיפונקטין. לפטין הינו הורמון המופרש מרקמת השומן ביחס ישר לגודלה. לאחר הפרשתו לדם יש ביכולתו לעבור את מחסום הדם-מח ((Blood-brain barrier ולהיקשר לרצפטור שלו, אשר מתבטא באופן נרחב ברחבי ההיפותלמוס. קישורו לרצפטור ב- ARC גורם לשפעול הפפטידים האנורקסיגנים (POMC) ולדיכוי הפפטידים האורקסיגנים (NPY/AgRP), כך שלפטין גורם לדיכוי תאבון. מוטציות בגן ללפטין והרצפטור שלו תוארו בעכברים ושתיהן גורמות לאכילת יתר ולהשמנה מאסיבית. מוטציה בגן ללפטין תוארה גם במספר בני אדם, אך היא נדירה וגורמת להשמנה קיצונית בגיל צעיר, כאשר טיפול בלפטין מביא לשיפור דרמטי [13].

אינסולין
אינסולין מופרש מתאי ביתא בלבלב בתגובה לגלוקוז, ורמתו גבוהה באנשים הסובלים מהשמנת יתר. מעבר שלו את מחסום הדם-מח מאפשר לו להיקשר לרצפטור שלו בהיפותלמוס ושם, כמו הלפטין, לגרום לדיכוי תאבון. המנגנון באמצעותו גורם האינסולין לדיכוי התיאבון במערכת העצבים המרכזית אינו ברור, אך יש עדויות שתומכות בכך שהדבר נעשה דרך שפעול נוירונים אנורקסיגנים ב- ARC [14].

רמתו של GLP-1 עולה לאחר ביצוע ניתוח מעקף קיבהעליה זו לאחר הניתוח תורמת ככל הנראה הן לשיפור המהיר באיזון הסוכרת שנצפה לאחר ניתוחי מעקף (עוד בטרם הושגה ירידה במשקל) והן לדיכוי התיאבון/ירידה במשקל בעקבות הניתוח. כיום ניתנות נגזרות של GLP-1 כטיפול בסוכרת ואכן נצפית ירידה במשקל במתן טיפולים כאלה.

סיגנלים מווסתי תאבון ממערכת העיכול
מערכת העיכול, כמו המח, מפרישה חלבונים מווסתי תאבון, אשר נמצאים בקשר עם מערכת העצבים המרכזית והפרשתם מושפעת מהמצאות או אי-המצאות של מזון במערכת.

גרלין
גרלין הינו הפפטיד האורקסיגני היחיד (הידוע), שמופרש ממערכת העיכול. הוא מופרש מהפונדוס של הקיבה לקראת ארוחות ורמתו בדם יורדת לאחר האוכל. מתן של גרלין, הן פריפרי והן ישירות למערכת העצבים המרכזית גורם להגברת תאבון, ככל הנראה דרך שפעול של נוירונים של NPY/AgRP ב-ARC. קיימים מספר דווחים על כך שרמתו של גרלין יורדת לאחר ניתוחים בריאטריים מסוג מעקף קיבה (Roux-en-y gastric bypass) [15] ושרוול קיבה (Sleeve gastrectomy) [16]. ירידה זו ברמת הגרלין אולי תורמת לתחושת השובע לאחר הניתוחים הללו ומסייעת לירידה במשקל.

Polypeptide YY (PYY)
PYY3-36 הינו פפטיד אנורקסיגני המופרש מתאי L באיזור האיליום שבמעי לאחר ארוחות וגורם לתחושת שובע. פפטיד זה שייך למשפחה של פוליפפטידים אליה משתייכים גם NPY ו-Pancreatic polypeptide. תחושת השובע מתאפשרת דרך קישור של PYY3-36 לרצפטור האינהיביטורי Y2 הממוקם הן על נוירונים של NPY ב- ARC והן בגזע המח. מתן פריפרי של PYY3-36 אינו גורם לדיכוי תאבון לאחר וגוטומי (חיתוך של עצב הוגוס), מה שמחזק את חשיבות גזע המח בפעילותו של פפטיד זה. מעניינת העובדה שלאנשים עם השמנת יתר יש חסר יחסי ב-PYY [17,18] (מה שאולי תורם להעדר תחושת השובע אצלם) ורמתו עולה בצורה משמעותית לאחר ניתוח מעקף קיבה ואולי מסייעת לירידה במשקל לאחר הניתוח.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
GLP-1 מופרש גם הוא מתאי L במעיים בתגובה לאכילה וגורם לדיכוי תאבון. הוא תוצר חיתוך של הפפטיד פרה-פרו-גלוקגון ע"י האנזים PC-1,2 אשר ממנו נגזרים גם גלוקגון, אוקסינטומודולין ו- GLP-2. ב- ARC קיים ריכוז גבוה של רצפטורים ל- GLP-1 במיוחד על נוירונים של POMC אשר מופעלים במתן GLP-1 הן פריפרי והן מרכזי. גם כאן, כמו עם PYY, האפקט של דיכוי תאבון במתן פריפרי נחלש בצורה משמעותית לאחר וגוטומי מה ששוב מדגיש את חשיבותו של גזע המח בתווך פעילותו המרכזית של GLP-1 פריפרי. רמתו של GLP-1 נמוכה בקרב אנשים עם השמנת יתר ובקרב חולי סוכרת (T2DM) ועולה לאחר ביצוע ניתוח מעקף קיבה [19]. עליה זו לאחר הניתוח תורמת ככל הנראה הן לשיפור המהיר באיזון הסוכרת שנצפה לאחר ניתוחי מעקף (עוד בטרם הושגה ירידה במשקל) והן לדיכוי התיאבון/ירידה במשקל בעקבות הניתוח. כיום ניתנות נגזרות של GLP-1 כטיפול בסוכרת ואכן נצפית ירידה במשקל במתן טיפולים כאלה [20].

אוקסינטומודולין (OXM) ו- Pancreatic polypeptide (PP)
כמו PYY ו- GLP-1, גם אוקסינטומודולין מופרש מתאי L במעי וגורם לדיכוי תאבון. אפקט זה, לפחות בחלקו, מושג ע" קישורו של אוקסינטומודולין לרצפטור של GLP-1 ומעוכב ע"י נוגדנים כנגד אותו רצפטור [21]. מתן אוקסינטומודולין בבני אדם הביא לירידה של כ-3 ק"ג תוך חודש [22]. PP מופרש מהלבלב לאחר האוכל וגורם גם הוא לדיכוי תאבון דרך קישורו לרצפטור האינהיביטורי Y4 אשר מדכא את ביטויו של NPY האורקסיגני [23]. מתן פריפרי של PP גורם לירידה בצריכת המזון הן במכרסמים והן בבני אדם [23, 24].

Cholecystokinin (CCK)
CCK מופרש בתריסריון לאחר האוכל, גורם לכווץ של כיס המרה והיה הפפטיד הראשון שתואר כמדכא תאבון. האפקט על תאבון מושג דרך קישורו לרצפטור CCK1 על גבי עצב הוגוס, הפועל בגזע המח. חולדות נטולות הרצפטור CCK1 הן שמנות על רקע של אכילת יתר [25]. CCK פועל ככל הנראה גם במערכת העצבים המרכזית שם הוא גורם לדיכוי תאבון דרך הפחתת הביטוי של NPY [7].

השפעת התזונה על וויסות תאבון
ישנן מספר עדויות על כך שהמזון שאנו אוכלים, יש ביכולתו לווסת את כמות המזון הנצרכת, או במילים אחרות, משנה "מה" אנחנו אוכלים ולא רק "כמה" בהקשר של דיכוי התיאבון. כפי שהוזכר קודם לכן, PYY הינו פפטיד אנורקסיגני המופרש ממערכת העיכול, רמתו עולה לאחר האוכל על מנת לסייע בסיום הארוחה, ונמוכה יחסית אצל אנשים שמנים. מסתבר שתזונה עשירה בחלבון גורמת לעליה משמעותית ביותר ב-PYY לאחר האוכל, בהשוואה לתזונה עשירה בפחמימות או שומן [26]. יתכן וזה חלק מן ההסבר להצלחתן של דיאטות דלות בפחמימות המבוססות על חלבון. גם מערכת העצבים המרכזית רגישה לחומרים מזינים באופן ישיר: ירידה ברמת הסוכר בדם גורמת לעליה ברמת הפפטידים האורקסיגניים וירידה ברמת POMC בהיפותלמוס [27]. בנוסף, מתן תוך מוחי של חומצה אולאית ושל לאוצין בחולדות גורם אצלן לדיכוי תאבון דרך השפעה על נוירופפטידים ב-ARC [28,29].

לסיכום
ויסות התיאבון מתאפשר בזכות קיומה של מערכת מסועפת ומורכבת של סיגנלים ממערכות גוף שונות, אשר יש ביכולתן לחוש בשינויים במאזן האנרגיה כמו מערכת העצבים המרכזית, מערכת העיכול ורקמת השומן. כל עוד נמצאת מערכת זו בשיווי משקל, יוותר משקל הגוף יציב. שינויים גנטיים, סביבתיים או אפי גנטיים, אשר משפיעים על התבטאותם או פעילותם של חלבונים במערכת זו, יכולים להביא לעליה במשקל. הכרת הפיזיולוגיה של ויסות התיאבון הינה הכרחית לצורך הבנת הפתופיזיולוגיה של השמנת יתר, ולצורך פיתוחם של טיפולים לבעיה שכיחה זו.

איור 1: הסיגנלים הפריפריים השונים (ממערכת העיכול, רקמת שומן ולבלב), מקום השפעתם במערכת העצבים המרכזית והקשרים העצביים בין חלקי המח השונים.

CCK-cholecystokinin, GLP-1-glucagon like peptide 1, OXM-oxyntomodulin, PYY-polypeptide Y, PP-pancreatic polypeptide, ARC-arcuate nucleus, LHA-lateral hypothalamic area, DMN-dorsomedial nucleus, PVN-paraventricular nucleus, VMN-ventromedial nucleus, NPY-neuropeptide Y, AgRP- agouti related protein, POMC-proopiomelanocortin, CART-cocaine and amphetamine related transcript.

References:
1. Must A, et al. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA; 1999. 282:1523-9.
2. Clark JT, et al. Neuropeptide Y and human pancreatic polypeptide stimulate feeding behavior in rats. Endocrinology, 1984;115:427-9.
3. Bewick GA, et al. Post-embryonic ablation of AgRP neurons in mice leads to a lean, hypophagic phenotype. Faseb J 2005. 19:1680-2.
4. Krude H, et al. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet, 1998;19:155-7.
5. Shimada M, et al. Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998;396:670-4.
6. Marsh DJ, et al. Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002;99:3240-5.
7. Chen J, et al. Characterization of the feeding inhibition and neural activation produced by dorsomedial hypothalamic cholecystokinin administration. Neuroscience, 2008;152:178-88.
8. Turton MD, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature, 1996;379:69-72.
9. Xu B, et al. Brain-derived neurotrophic factor regulates energy balance downstream of melanocortin-4 receptor. Nat Neurosci, 2003;6:736-42.
10. Bernardis LL, Bellinger LL. The dorsomedial hypothalamic nucleus revisited: 1986 update. Brain Res, 1987;434:321-81.
11. Guan XM, et al. Induction of neuropeptide Y expression in dorsomedial hypothalamus of diet-induced obese mice. Neuroreport, 1998;9:3415-9.
12. Kesterson RA, et al. Induction of neuropeptide Y gene expression in the dorsal medial hypothalamic nucleus in two models of the agouti obesity syndrome. Mol Endocrinol, 1997;11:630-7.
13. Montague CT, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature, 1997;387:903-8.
14. Benoit SC, et al. The catabolic action of insulin in the brain is mediated by melanocortins. J Neurosci, 2002;22:9048-52.
15. Cummings DE, et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N Engl J Med, 2002;346:1623-30.
16. Langer FB, et al. Sleeve gastrectomy and gastric banding: effects on plasma ghrelin levels. Obes Surg, 2005;15:1024-9.
17. le Roux CW, et al. Attenuated peptide YY release in obese subjects is associated with reduced satiety. Endocrinology, 2006;147:3-8.
18. Korner, J, et al. Effects of Roux-en-Y gastric bypass surgery on fasting and postprandial concentrations of plasma ghrelin, peptide YY, and insulin. J Clin Endocrinol Metab, 2005;90:359-65.
19. le Roux CW, et al. Gut hormone profiles following bariatric surgery favor an anorectic state, facilitate weight loss, and improve metabolic parameters. Ann Surg, 2006;243:108-14.
20. Buse JB, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet, 2009;374:39-47.
21. Dakin CL, et al. Peripheral oxyntomodulin reduces food intake and body weight gain in rats. Endocrinology, 2004;145:2687-95.
22. Wynne K, et al. Subcutaneous oxyntomodulin reduces body weight in overweight and obese subjects: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes, 2005;54: 2390-5.
23. Asakawa A, et al. Characterization of the effects of pancreatic polypeptide in the regulation of energy balance. Gastroenterology, 2003;124:1325-36.
24. Batterham RL, et al. Pancreatic polypeptide reduces appetite and food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab, 2003;88:3989-92.
25. Silver AJ, et al. Evidence for a physiological role for CCK in the regulation of food intake in mice. Am J Physiol, 1989;256:R646-52.
26. Batterham RL, et al. Critical role for peptide YY in protein-mediated satiation and body-weight regulation. Cell Metab, 2006;4:223-33.
27. Ritter S, Dinh TT, et al. Hindbrain catecholamine neurons control multiple glucoregulatory responses. Physiol Behav, 2006;89:490-500.
28. Morgan K, Obici S, et al. Hypothalamic responses to long-chain fatty acids are nutritionally regulated. J Biol Chem, 2004;279:31139-48.
29. Cota D, et al. Hypothalamic mTOR signaling regulates food intake. Science, 2006;312:927-30.