נגישות

גיליון 29 – רעב ושובע, ינו' 10

טיפול תרופתי בהשמנת יתר, ד"ר גלינה שנקרמן

דר' גלינה שנקרמן, מכון לאנדוקרינולוגיה, יתר לחץ דם ומטבוליזם, מנהלת מרפאה להשמנת יתר כרונית. מרכז רפואי תל אביב ע"ש סוראסקי.

השמנת יתר היא בעיה מורכבת ואין פתרון יעיל ויחיד לטיפול בבעיה זו. טיפול תרופתי הינו רק אחד האמצעים התומכים במלחמה בהשמנת יתר. התרופות שקיימות כיום לא מספקות את צריכת השוק, אך במקביל לתרופות מאושרות לשימוש יש לא מעט תרופות וחומרים הנמצאים בפיתוח אשר תוצאותיהם נראות מבטיחות ונוסו בבני אדם.

על פי מחקרים רבים קיימות הוכחות, שהשמנת היתר גורמת למחלות כרוניות שונות, וקשורה ליתר לחץ דם, סוכרת, מחלת עורקים כללית, שבץ מוחי, אבנים בכיס מרה, אוסטאוארטריטיס, הפסקות נשימה תוך שינה ושכיחות מוגברת של סרטן המעי הגס, הפרוסטטה, השד וסרטן האנדומטריום. כמו כן היא מורידה את איכות ותוחלת החיים (1,2).
שינוי באורח חיים נישאר כבסיס למניעה וטיפול בהשמנת יתר. אולם רק חלק קטן מהסובלים מעודף משקל או השמנת יתר שומרים על המשקל שהושג בדיאטה לאורך זמן. יחד עם זה טיפול כירורגי נראה להם אגרסיבי מדי, או נמצא לא מתאים לפי הקריטריונים המקובלים. לפיכך טיפול תרופתי, כמו לכל מחלה כרונית, יכול להיות פתרון מקובל ויעיל לטווח ארוך.
לפי קריטריונים מקובלים (2) טיפול תרופתי בהשמנת יתר יכול לשמש רק כתוספת לטיפול משולב בדיאטה, פעילות גופנית, ושינוי בהתנהגות. טיפול תרופתי ניתן לאנשים עם BMI>30 ללא מחלות נלוות או גורמי סיכון נוספים או עם BMI>27 עם מחלות נלוות או גורמי סיכון נוספים.
גורמי סיכון ומחלות הנכללים בקריטריונים הם יתר לחץ דם, הפרעות בשומני הדם, מחלת עורקים כללית, סוכרת מסוג 2 והפרעות נשימה בשינה.
יחד עם זאת, אין תרופות יעילות מאוד ומספיק בטוחות, שגורמות לירידה של יותר מ- 10% מהמשקל הכללי כל שנה.

מנגנון הפעולה של התרופות לטיפול בהשמנת יתר
תרופות לטיפול בהשמנת יתר משפיעות דרך אחד מהמנגנונים הבאים: 1) דיכוי תאבון, 2) ירידה בספיגה של אבות המזון במערכת העיכול, 3) הגברת מטבוליזם (3).

בין התרופות אשר מדכאות תאבון מאושרות רק שתיים. בנוסף לתרופות אלו קיימות תרופות שירידה במשקל נכללת בהשפעות נלוות של תרופות בהתוויה שונה, והן כוללות תרופות אנטיאפילפטיות ואינקרטינים.

תרופות מאושרות לשימוש אשר חוסמות ליפוליזה במעי הדק ומקטינות ספיגה של השומנים גורמות לירידה במשקל עם דיאטה מתאימה.

אין תרופות מאושרות לשימוש המגבירות מטבוליזם, אך קיימים מוצרים שנמצאים בשוק כתוספי מזון (קפאין ואפדרין), או שנמצאים בפיתוח ולא הגיעו לשלבים מתקדמים במחקרים.

בין התרופות אשר מדכאות תאבון מאושרות רק שתיים. בנוסף לתרופות אלו קיימות תרופות שירידה במשקל נכללת בהשפעות נלוות של תרופות בהתוויה שונה, והן כוללות תרופות אנטיאפילפטיות ואינקרטינים

תרופות שנמצאות בשימוש כיום

תרופות הגורמות לדיכוי תאבון
אמפטמינים – בהם טיפלו בעבר בהשמנת יתר – הוצאו כיום משימוש עקב תופעות לוואי קשות הכוללות עליה חדה בדופק ,לחץ דם ונטייה להתמכרות.
פנטראמין Phentermine)) תרופה אדרנרגית נוספת, אשר נמצאת בשוק, בעלת פוטנציאל התמכרות קטן יותר, אך עקב תופעות לוואי המתוארות למעלה השימוש בתרופה זו מוגבל לכ – 12 שבועות בלבד (4).
סיבוטראמין,Sibutramine-Reductil)) מעכבת ספיגה מחדש של נוראדרנאלין, סרוטונין ודופאמין במוח. פעילותה מתווכת דרך עליה ברמת סרוטונין, הגורמת להרגשת שובע מוקדמת. אפקט אנורקטי נוסף נגרם דרך עליה ברמת נוראדרנאלין ועליה בהוצאת אנרגיה (5). ירידה במשקל תחת טיפול בסיבוטראמין, אשר נצפית כבר בששת החודשים הראשונים לטיפול (ומגיעה בממוצע ל- 10%), נשמרת לרוב למשך שנתיים לכל הפחות (6,7). ירידה זו תשפיע על התחלואה הקרדיאווסקולרית על ידי שיפור בפרופיל השומנים: עליה ב- HDL – כולסטרול , ירידה ב- LDL- כולסטרול ורמת טריגליצרידים (8) ושיפור באיזון סוכרת בחולי סוכרת סוג 2 (9,10). ירידה במשקל תחת הטיפול בסובוטראמין משפרת חומרה של דום נשימה בשינה (11). במחקרים שבדקו השפעת התרופה לנשים עם שחלות פוליציסטיות (Polycystic Ovaries) נמצאה ירידה בעמידות לאינסולין (12), אך יש לזכור, שאמנם זו אופציה טובה לירידה במשקל לנשים עם שחלות פוליציסטיות, התרופה לא אושרה לשימוש בעת הריון ויש להפסיקה במקרה של הריון. סיבוטראמין ניתן לשימוש בחולים עם השמנת יתר והפרעות אכילה כמו התקפי אכילה ( Bulimia Nervosa) ( 13-15)
תופעות הלוואי של סיבוטראמין קשורות למנגנון הפעולה שלו והן עלייה בלחץ דם של 2.4 מ"מ כספית של לחץ סיסטולי ו-1.6מ"מ כספית של לחץ דיאסטולי (16), עלייה בדופק הלב ב-4.5 פעימות לדקה (16), יובש הפה, עצירות והפרעות שינה (16). התוויות הנגד לשימוש בתרופה נגזרות מתופעות הלוואי וכוללות לכן: יתר לחץ דם לא מאוזן, מחלת לב איסכמית, הפרעות קצב הלב, אי ספיקת לב, אירוע מוחי (17) וטיפול בתרופות נוגדות דיכאון.

תרופות המורידות ספיגת אבות המזון
התרופה היחידה שאושרה לשימוש מקבוצה זו היא אורליסטט(Orlistat- Xenical) .
אורליסטט מעכבת ליפאזה הנמצאת במערכת העיכול, דבר אשר פוגע בספיגת 1/3 מהשומן שבמזון. השומן שלא נספג מוצא יחד עם האורליסטט עם היציאות. האורליסטט לא גורמת להשפעה סיסטמית עקב ספיגה מוגבלת ביותר (20). השפעת התכשיר מתבטאת בירידה במשקל (הנמשכת שנתיים לפחות) ושפור בפרופיל מטבולי (21). הטיפול באורליסטט מביא לשיפור בפרופיל השומנים (,2322), מעלה רגישות לאינסולין בחולים שמנים בריאים וסוכרתיים (24), מונעת פיתוח סוכרת בחולים עם אי סבילות לגלוקוז, במקביל לשינוי באורח חיים ( (XENDOSומורידה לחץ דם (26). בכל המחקרים יותר חולים סוכרתיים שנטלו אורליסטט לעומת פלסבו הורידו מינון או הפסיקו להשתמש בתרופות לטיפול בסוכרת (22,26).
במחקר XENDOS (27) שבדק אנשים בריאים, אשר 21% היו עם אי סבילות לגלוקוז ו- 79% ללא הפרעות במטבוליזם של הגלוקוז. הם חולקו בצורה רנדומלית לטיפול באורליסטט או פלסבו יחד עם דיאטה ופעילות גופנית. בתום המחקר 28.8% מהמשתתפים שטופלו בפלסבו פיתחו סוכרת, כאשר בקבוצת אורליסטט רק 18.8%, ירידה בסיכון (RR) לפתח סוכרת הייתה 45% (איור 1).
שימוש באורליסטט גורם לתופעות לוואי אשר כוללות בטן תפוחה, יציאות שומניות, תכיפות ביציאות ו/או חוסר שליטה על יציאות וכאבי בטן, בעיקר בחולים עם הענות נמוכה אשר לא מקפידים על דיאטה בעלת אחוזי שומן נמוכים. תופעות אלו פוחתות או חולפות בהמשך הטיפול. מומלצת תוספת של מולטיויטמינים על מנת למנוע ירידה אפשרית ברמת הויטמינים המסיסים בשומן (A,D,K, E) דבר המדווח בספרות כסיבוך של שימוש ארוך טווח.

תרופות מקבוצות שונות
תרופות שמדמות השפעת אינקרטינים – זו קבוצה חדשה של תרופות נגד סוכרת אשר מדכאות תאבון. GLP-1-הורמון אינסולינוטרופי (incretin hormone), אשר מופרש במעיים בעיקר באילאום דיסטאלי ובקולון, מאט את התרוקנות הקיבה, מעכב הפרשת גלוקגון (Glucagon), מפעיל הפרשת אינסולין –glucose-induced, מעלה רגישות לאינסולין, מוריד את רמות הסוכר בסוכרתיים ומעלה את הרגשת השובע. תכונות אלו מביאות הGLP-1 לקדמת הבמה הן לטיפולים בירידה במשקל והן בטיפול בסוכרת (18). Exenatide, אשר אושר לטיפול בסוכרת מסוג 2 מדגים ירידה במשקל בחולים עם סוכרת והשמנת יתר (18). מחקר, אשר בודק השפעת התרופה באנשים עם השמנת יתר ללא סוכרת נמצא בשלב אחרון ( Phase 4).

Amylin– הורמון אשר מופרש (במקביל לאינסולין מתאי בטא) כתגובה לאכילה. אמילין מתנהג כהורמון ניורואנדוקריני בעל קולטנים במערכת עצבים המרכזית ומשתתף בוויסות מטבוליזם של גלוקוז וויסות תחושת השובע. הזרקת אינסולין מרכזית ופריפרית גרמה לירידה בגודל הארוחות ובמשקל חיות המעבדה Plamlintide – אנלוג סינטטי של אמילין אשר ניתן בהזרקה תת עורית אושר לטיפול בנוסף לאינסולין בחולים עם סוג 1 ו-2 של סוכרת. אמילין נבדק לאחרונה כטיפול לירידה במשקל בחולים עם סוכרת והראה עליה בתחושת השובע (19).

לקבוצה של נוגדי הקולטנים של קנאבינואידים- Сannabinoid receptor blockers- שייכת רימונבנאט אשר הייתה התרופה הראשונה מקבוצה זו, עברה בהצלחה PHASE III של מחקר קליני, אושרה בחלק ממדינות אירופה ולא אושרה לשימוש ע"י ה – FDA .
רימונאבנט Acomplia- חוסמת קולטן קנאבינואידים מסוג CB-1 אשר משפיע על התאבון. עובדה זו נתגלתה בעקבות מחקר שהתבצע על מעשני מריחואנה אשר פיתחו תאבון מוגבר לאחר עישון. נערכו מספר מחקרים פרוספקטיביים בעלי סמיות כפולה (RIO-North America, RIO- Lipids, RIO –Europe) אשר הדגימו כי טיפול ברימונאבנט במינון של 20 מ"ג גרם לירידה משמעותית במשקל (בממוצע 6.6 ק"ג תוך שנה) לעומת פלסבו. במקביל לשיפור בפרמטרים מטבוליים (ירידה בטריגליצרידים ועליה ב- HDL כולסטרול) נצפתה ירידה בהיקף מותניים של 6 ס"מ בממוצע לעומת קבוצת הפלסבו. תופעות הלוואי השכיחות היו בחילה, דכאון וחרדה, אשר חלפו עם הפסקת הטיפול (28-31). עקב סיכון מוגבר של התאבדויות התרופה הורדה מהמדפים ולא בשימוש כעת.

טופיראמאט (Topiramate-Topamax )- נגזרת של סוכר-monosaccharide D-fructose, אשר פותחה לראשונה כתרופה לסוכרת, אך למעשה אפקט זה היה משני לירידה במשקל. כיום ההתוויה לטיפול היא כפיון. טופיראמאט מווסתת תעלות ניורונאליות של נתרן וסידן, מעלה GABA-coupled ion channel flux וגורמת לחסימה של קולטנים לגלוטמאט. טופיראמאט היתה יעילה בטיפול בהשמנה שמקורה בהתקפי אכילה (32)- Binge eating disorders. במחקר קליני אשר נמשך כ – 6 שנים, טופיראמאט גרמה לירידה משמעותית במשקל בהשוואה לפלסבו. לציין כי 21% מהמשתתפים נשרו מהמחקר עקב תופעות לוואי (לעומת 11% בקבוצת הפלסבו) (33). תופעות הלוואי השכיחות הן ירידה בזיכרון והפרעות תחושה (למעשה תופעה זמנית) המיוחסות לעיכוב קל של carbonic anhydrase types 2 and 4 .

Acarbose – תרופה לטיפול בסוכרת אשר איננה משפיעה על רמת האינסולין בצום, נמצאה במספר מחקרים קליניים כגורמת לירידה מתונה במשקל (34).

Metformin, תרופה נוספת לטיפול בסוכרת, הגורמת לירידה ברמת האינסולין בחולים עם עמידות לאינסולין. טיפול במטפורמין הביא בחלק מהמקרים לירידה במשקל, בעקבות ירידה בתאבון (35).

לפי קריטריונים מקובלים טיפול תרופתי בהשמנת יתר יכול לשמש רק כתוספת לטיפול משולב בדיאטה, פעילות גופנית, ושינוי בהתנהגות. טיפול תרופתי ניתן לאנשים עםBMI>30 ללא מחלות נלוות או גורמי סיכון נוספים או עם BMI>27 עם מחלות נלוות או גורמי סיכון נוספים

תרופות שנמצאות בשלבים מתקדמים של פיתוח
מאחר שרימונבאנט הורד מהמדפים, מספר תרופות מאותה קבוצה נמצאות כעת בשלבים שונים של המחקרים. טאראנובנט (Taranobant) של Merck מדגים ירידה משמעותית במשקל מול פלסבו ונמצא כעת בשלב שלישי של מחקר קליני (36). גם CP-945598 של Pfizer הנוגד קולטנים של קנבינואידים נמצא במחקרים קליני בפאזה שלישית ( Phase 3 ) (37).
Lorcaserin – אגוניסט סלקטיבי של קולטן לסרוטונין (5-НT2C) בהיפותלמוס, אשר מווסת תאבון וחילוף חומרים (Metabolic rate). סלקטיביות גבוהה – פי 105 לקולטן 5-HT2C מאשר לקולטן 5-HT2B ופי 18 מאשר לקולטן 5-HT2A ( 38) אמורה למנוע תופעות לוואי חמורות שהיו לתרופות קודמות מסוג זה ( כמו פנפלוראמין). נמצא גם הוא בשלב 3 של מחקרים קליניים (39).

תרופה נוספת Cetilistat , אשר דומה במנגנון פעולה לאורליסטט, אך עם פרופיל טוב יותר של תופעות לוואי במערכת העיכול. מתוכננת לשלב שלישי של מחקר קליני (40).

Liraglutide בדומה ל- Exanitide – Incretin mimetic drug- פותח לטיפול בסוכרת מסוג 2 , עובר מחקרים קליניים כעת לטיפול בחולים עם השמנת יתר ללא סוכרת (41).

תרופות משולבות בשלבים מתקדמים של פיתוח

רוב החומרים והתרופות לטיפול בהשמנת יתר גורמים לירודה מתונה במשקל, לרוב לא יותר מ- 10% של משקל הגוף. שילוב שגרם לירידה במשקל של 15% עם תופעות לוואי חמורות הוא שילב של Phentermine ו-Fenfluramine אשר אינו בשימוש משנת 1997. מאז חברות תרופות מנסות לפתח שילובים מוצלחים לטיפול בהשמנה.
השילובים המתקדמים ביותר הם: Contrave אשר משלב naltrexone ו- bupropione של השפעת ארוך טווח. זהו שילוב של מינונים קבועים של bupropione – ממריץ דופאמין- שמאושר לטיפול בדיכאון והפסקת עישון ו- naltrexone- נוגד אופיאטים- שמאושר לטיפול בהתמכרות לאלכוהול וסמים מסוג אופיאטים. בשלב 3 של מחקר קליני נחקרות יעילות ובטיחות של התרופה מול פלסבו לאוכלוסיה עם השמנת יתר ( 42).

Bupropione מעכב ספיגה מחדש של דופאמין ונוראפינפרין. הוא מעלה את פעילות הדופאמין בקולטנים ספציפיים של המוח וזה משפר ויסות תאבון, מוריד התקפי אכילה ומשפר מוטיבציה (43).
Naltrexone (נוגד קולטנים לאופיאטים) מוריד הנאה מאכילת מזון ושתיית אלכוהול (44).
שני חומרים הללו משפרים תנגודת לאינסולין אשר מלווה את השמנת יתר.

Zonisamide – תרופה אנטי אפילפטית. מנגנון הפעולה בהורדת תאבון עדיין לא ברור, אך ידוע שהיא מעלה רמת סרוטונין ודופאמין במוח וזו יכולה להיות סיבה לאפקט אנאורקסוגני (נוגד תאבון). פרט לכך היא מעכבת פעילות של Carbonic anhydrase וזה יכול לגרום לשינוי בתחושת טעם (45).
תרופה שמשלבת bupropione ו- zonisamide- בשם Empatic נבדקת במחקר קליני של שלב 2b (46,47).

Qnexa – תרופה המשלבת פנטארמין (Phentermine) עם הפרשה מיידית וטופיראמאט (topiramate ) עם הפרשה מבוקרת (48) שילוב של התרופות אשר מאפשר להוריד מינון וכתוצאה מכך לשפר פרופיל תופעות לוואי מתקדים במחקרים קליניים כטיפול בהשמנת יתר (49).

Amylin Pharmaceutical חוקרת שילוב מעניין ומבטיח של אמילין ולפטין ) Amylin ו-Leptin ) מול פלסבו. במחקר של 24 שבועות פראמליניטייד (Pramlinitide) עם פלסבו או לפטין . בקבוצה של נמצאה ירידה של 8.4% של משקל הגוף לעומת 12.7% בקבוצה של טיפול משולב (50).

תרופות שנמצאות בשלבים מוקדמים של פיתוח

Peptide YY הוא הורמון אשר מופרש במעי דק לאחר הארוחות ומעביר אותות של שובע להיפותלמוס. טיפול ב-PYY 3-36 , הורמון שחודר את BBB לפני הארוחות, מדגים ירידה משמעותית בגודל הארוחות ובאכילה בין הארוחות לאנשים עם השמנת יתר ומשקל תקין) 51). PYY 3-36, אשר פותח לאחרונה בצורת משאף נבדקם במחקרים המצויים בשלב 2 של מחקר קליני.

לסיכום
השמנת יתר היא בעיה מורכבת ואין פתרון יעיל ויחיד לטיפול בבעיה זו. טיפול תרופתי הינו רק אחד האמצעים התומכים במלחמה בהשמנת יתר. התרופות שקיימות כיום לא מספקות את צריכת השוק, אך במקביל לתרופות מאושרות לשימוש יש לא מעט תרופות וחומרים הנמצאים בפיתוח אשר תוצאותיהם נראות מבטיחות ונוסו בבני אדם.
הטיפול כיום בהשמנת יתר הוא תחום הדורש שיתוף פעולה בין מקצועות שונים. מחקר רב מבוצע כיום בתחום ועוד רבה הדרך עד השגת טיפול אופטימלי בחולים.

3. במחקרים שבדקו השפעת סיבוטראמין בקרב נשים עם שחלות פוליציסטיות (Polycystic Ovaries) נמצאה ירידה בעמידות לאינסולין, אך יש לזכור, שאמנם זו אופציה טובה לירידה במשקל לנשים עם שחלות פוליציסטיות, אך התרופה לא אושרה לשימוש בעת הריון ויש להפסיקה במקרה של הריון.

איור 1: היארעות של סוכרת מסוג 2 במחקר XENDOS

References:
1) World Health Organization. Obesity and overweight facts. http://www.who.int/hpr/NPH/docs/ds_obesity.pdf
2) National Institute of Health. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults- The Evidence Report. Obes. Res. 1998;6(Suppl.2),51S-209S.
3) Li Z, Maglione M, et al. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005;142(7):532-46.
4) Yanovski SZ,Yanovski JA. Obesity. N Engl J Med. 2001; 346: 591-602.
5) Connoley IP, Liu YL, et al. Thermogenic effects of sibutramine and its metabolites. Br. J. Pharmacol. 1999; 126: 1487-95.
6) Wirth A, Krause J. Long term weight loss with sibutramine. JAMA. 2001; 286: 1331-9.
7) James WP, Astrup A, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomized trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Lancet. 2000;356: 2119-25.
8) Dujovne CA, Zavoral JH, et al. Effects of sibutramine on body weight and serum lipids. Am Heart J. 2001; 142:489-97.
9) Fujioka K, Seaton TB, et al. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Obes Metab.2000;2:175-87.
10) Finer N, Bloom SR, et al. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomized double blind, placebo control study. Diabet Obes Metab. 2000;2:105-12.
11) Yee BJ, Phillips CL, et al. The effect of sibutramine-assisted weight loss in men with obstructive sleep apnoea. Int J Obes (Lond). 2007;31:161-8.

12) Sabuncu T, Harma M, et al. Sibutramine has a positive effect on clinical and metabolic parameters in obese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2003;80:1199–1204.

13) Appolinario JC, Bacaltchuk J, et al. A randomized, double blind, placebo-controlled study of sibutramine in the treatment of binge eating disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:1109–16.

14). Milano W, Petrella C, et al. Use of sibutramine, an inhibitor of the reuptake of serotonin and noradrenaline, in the treatment of binge eating disorder: a placebocontrolled study. Adv Ther. 2005;22:25–31.

15) Wilfley DE, Crow SJ, et al. Efficacy of sibutramine for the treatment of binge eating disorder: a randomized multicenter placebocontrolled
double-blind study. Am J Psychiatry. 2008;165:51–8.

16) Rucker D, Padwal R, et al. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ.2007;335(7631):1194–99.

17) Klein S, Burke LE, et al; for the American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Clinical implications of obesity with specific focus on cardiovascular disease: a statement for professionals from the American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism: endorsed by the American College of Cardiology Foundation. Circulation.2004;110(18):2952–67.

18) Klonoff DC, Buse JB, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):275-86.

19) Smith SR, Blundell JE et al. Pramlintide treatment reduces 24-h caloric intake and meal sizes and improves control of eating in obese subjects: a 6-wk translational research study. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293(2):E620-7.

20) Zhi J, Melia AT, et al. Review of limited systemic absorption
of orlistat, a lipase inhibitor, in healthy human volunteers. J Clin Pharmacol, 1995;35:1103–8.
21) Davidson M, Hauptman J, et al. Weght control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat. JAMA. 1999; 281:235-42.
22) Sjöström L, Rissanen A, et al. Randomized placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998;352:167-72.
23) Mittendorfer B, Ostlund R, et al. Orlistat inhibits daily cholesterol absorption. Obes Res. 2000; 8(Suppl 1):43S.
24) Heymsfield SB, Segal KR, et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med. 2000;160:1321-6.
25) Rossner S, Sjöström L, et al. Weight loss, weight maintenance, and improved cardio-vascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity. European Orlistat Obesity Study Group. Obes Res. 2000;8:49-61.
26) Halpern A, Mancini MC. Diabesity: are weight loss medications effective? Treat Endocrinol2005;4:65–74.

27) Torgerson JS, Hauptman J, et al. 2004. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care, 27:155–61. Erratum in: Diabetes Care, 2004 27:856.
28) Baker D, Pryce G, et al. The therapeutic potential of cannabinoids. Lancet Neurol. 2003;2:291-8.
29 )Jean-Pierre Després, Alain Golay, et al. Effects of rimoanbant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Eng J Med 2005; 352: 2121-34.

30) Van Gaal LF, Rissanen AM, et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-97.

31) Pi-Sunver FX, AronneLJ, et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006 ;295:761-75
32) McElroy SL, Arnold LM, et al. Topiramate in the treatment of binge eating disorders associated with obesity:a randomized, placebo- controlled trial. Am J Psychiatry 2003;160:255-61.
33) Bray GA, Hollander P, et al. A 6- month randomized, placebo- controlled, dose-ranging trial of topiramate for weight loss and obesity. Obes Re s. 2003; 11: 722-33.
34) Hauner H. Effect of acarbose on weight maintenance after dietary weight loss in obese subjects. Diabetes Obes Metab. 2001;3:423-7.

35) Shultes B, Oltmanns KM, et al. Modulations of hunger by plasma glucose and metformin. Endocr Soc. 2003; 88:1133-41.

36) Addy C, Li S, Agrawal N, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamic properties of taranabant, a novel selective cannabinoid-1 receptor inverse agonist, for the treatment of obesity: results from a double-blind, placebo-controlled, single oral dose study in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2008;48 (4):418-27.

37) Lange JH, Kruse CG. Medicinal chemistry strategies to CB1 cannabinoid receptor antagonists Drug Discov Today. 2005;10:693-702.

38) Yuskin D, Whelan K, et al. Lorcaserin, a novel selective human 5-HT2C agonist: in vitro and in vivo pharmacological characterization. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:577-87.

39) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00603902 [cited 2008 Mar 23].

40) Kopelman P, Bryson A, et al. Cetilistat (ATL-962), a novel lipase inhibitor: a 12-week randomized, placebo-controlled study of weight reduction in obese patients. Int J Obes (Lond). 2007;31:494-9.
41)http://www.novonordisk.com/include/asp/exe_news_attachment.pdf?sAttachmentGUID=dbc1e5bd-ac70-49c6-a08d-3ea3224f95d1 [cited 2008 Mar 23].
42) http://files.shareholder.com/downloads/OREX/242254071x0x138524/9adfbf40-106f-4e0e-9f70-55b9ce16507f/Contrave-Poster-NAASO-Final.pdf[cited 2008 Mar 23].

43) Anderson JW, Greenway FL, et al. Bupropion SR enhances weight loss: a 48-week double-blind, placebo-controlled trial. Obes Res. 2002;10:633-41.

44) Yeomans MR, Gray RW. Opioid peptides and the control of human ingestive behaviour. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26:713-28.

45) Gadde KM, Franciscy DM, et al. Zonisamide for weight loss in obese adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289:1820-5.

46) Gadde KM, Yonish GM, et al. Combination therapy of zonisamide and bupropion for weight reduction in obese women: a preliminary, randomized, open-label study. J Clin Psychiatry. 2007;68:1226-9.

47) Fujioka K, Greenway F, et al. The 24 week experience with a combination sustained release product of zonisamide and bupropion: evidence of an encouraging benefit:risk profile. Obesity. 2007(suppl.):A85.

48) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00518466 [cited 2008 Mar 23].

49) Rosenstock J, Hollander P, et al. OBD-202 Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to assess the efficacy and safety of topiramate controlled release in the treatment of obese type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007;30:1480-6.

50) http://www.biospace.com/news_story.aspx?NewsEntityId=77600 [cited 2008 Apr 7].

51) Rachel L, et al. Inhibition of Food Intake in Obese Subjects by Peptide YY3–36. N Eng J Med ;2003