נגישות

גיליון 29 – רעב ושובע, ינו' 10

Glucagon Like Peptide (GLP-1 כטיפול להפחתת משקל במחלת ההשמנה, ד"ר דרור דיקר

ד"ר דרור דיקר, פנימית ד' ומרפאת עודף משקל, בי"ח השרון – מרכז רפואי רבין

העדויות המחקריות ההולכות ומצטברות מדגימות כי השפעת GLP-1 על המאזן האנרגטי הינה דרך הפחתת תנועתיות הקיבה, הפחתת תחושות הרעב והקטנת כמויות המזון הנצרכות. דרכי הפעולה אינן ברורות דיין, אך ממה שידוע עד כה נראה כי ההשפעה הינה משולבת בין השפעה פריפרית על סיבי תחושה של העצב התועה והשפעה מרכזית בתיווך העצב התועה ובשיפעול קולטנים של GLP-1 ולפטין באזור ההיפותלמוס

מחלת ההשמנה קשורה להגברת הסיכון לתחלואת לב, כלי דם, אי סבילות לסוכר ועמידות לאינסולין. הגברת הצריכה הקלורית הינה אחד הגורמים העיקריים המובילים להשמנה מחד, ומאידך צריכה זו מבוקרת על ידי גורמים הומוראליים המעורבים בעיבוד המזון ובעיכולו. לאחרונה הולכת ומתבססת התובנה כי ל GLP-1, מעבר להשפעתו על הפרשת האינסולין והגברת הרגישות לאינסולין, תפקיד בתהליכי השובע והגבלת הצריכה הקלורית. בכך יתכן ונפתח צוהר לגישה טיפולית חדשה לטיפול במחלת ההשמנה. סקירה זו אם כן תעסוק בהוכחות לקיום השפעה זו דרך השפעת GLP-1 על מסלול צריכת האוכל.

הטענה כי תחושת הבחילה והאנורקסיה הנלוות לטיפול GLP-1 היא זו אשר מובילה להפחתת המשקל הופרכה במספר מחקרים בחיות מעבדה ובפרימטים. הגורם הוא אם כך הפחתה בכמות המזון הנצרכת ובגודל המנות ולא במספר הארוחות או בהגברת תחושת הבחילה והאנורקסיה תחת טיפול באנלוג של GLP-1

הרכב המזון כגורם משפעל GLP-1
רמות GLP-1 בפלזמה בנבדקים בריאים עולות באופן זמני לאחר הזלפת 60 קק"ל של תמיסה המכילה פחמימות או שומן לאילאום. רמות אלו קשורות באופן הדוק לקצב התרוקנות הקיבה (1).
ישנן עדויות המצביעות על כך כי שומן חד לא רווי הינו פוטנטי יותר בשחרור GLP-1 מתאי L במעי מאשר פחמימות, אולם יש צורך לבסס הערכות אלו (2). הבסיס המולקולרי להבנת הקשר בין תכולת המזון לשחרור ההורמון הינו רחוק מהבנה, אולם מציאת קולטנים ממשפחת חלבוני G בתאי L במעי, אשר משופעלים על ידי שרשראות ארוכות של חומצות שומן לא רוויות מבססות את ההערכה כי לתכולת המזון השפעה על שחרור ההורמון (3). פן נוסף בהקשר זה הינו קיום של קולטני טעם למתוק ומר. שפעול קולטנים אלו בתאי L מגביר את שחרור GLP-1 ואילו חסימת קולטני הטעם חוסמת שחרור GLP-1 כתגובה לממתיק SUCRALOSE עובדה המצביעה על רגישות התהליך (4-5). ממצאים אלו מרחיבים את ההבנה כי למרכיבי מזון מסוימים קרי שומנים ופחמימות, היכולת המוגברת והייחודית לשחרור ושפעול GLP-1 ללא תלות בצפיפות או בערך הקלורי שלהם.

GLP-1 כמשפיע על תנועתיות הקיבה
אחד הממצאים הראשונים להסבר ההשפעה על הפחתת המשקל היה השפעת GLP-1 על תנועתיות הקיבה. נמצא כי רמות גבוהות של ההורמון מפחיתות את התרוקנות הקיבה והפרשת החומצה המובילות לתחושת רעב מופחתת ושובע מוקדם (6). הטענה כי תחושת הבחילה והאנורקסיה הנלוות לטיפול GLP-1 היא שמובילה להפחתת המשקל הופרכה במספר מחקרים בחיות מעבדה ובפרימטים אשר הדגימו הפחתה בכמות המזון הנצרכת ובגודל המנות ולא במספר הארוחות או בהגברת תחושת הבחילה והאנורקסיה תחת טיפול באנלוג של GLP-1 (7) .
בהקשר הזה מעניין להיווכח כי בחולים שעברו ניתוחים בריאטריים רמות GLP-1 ו PYY בתקופת בתר –אוכל (POST-PRANDIAL ) היו גבוהות יותר מרמתם בתר האוכל לפני הניתוח. במחקר שבדק חולים שעברו ניתוח מעקף ג'ואג'נו-אילאלי נמצאה עליה משמעותית ברמות הורמונים אלו הן במצב של שובע והן במצב רעב עד כדי כך שכיום יש שסוברים כי חלק מההשפעה המיטיבה המרשימה של ניתוחים אלו קשורה בשיפעול המוגבר של הורמונים אלו (8). במחקר שבדק חולים שעברו ניתוח מעקף קיבתי נמצא כי החולים הללו דיווחו על תחושת רעב מופחתת ושובע מוקדם (9).
לאור התהליך הניתוחי והשינוי הפיזיולוגי והמבני בחולים שעברו ניתוחי מעקף קיבה ,עלית רמת GLP-1 בפלסמה והשפעתה המיטיבה על תחושת השובע והפחתת המשקל אינה יכולה להיות מוסברת על ידי השפעתה על תנועתיות הקיבה אלא על ידי השפעה מרכזית על תהליכי רעב ושובע של הורמוני המעי כדוגמת GLP-1. ממצאים נוספים התומכים בתיאורית ההשפעה המרכזית של GLP-1 כוללים את הממצא כי הזרקה היקפית של אנלוג של ההורמון מביאה לאותן תחושות של שובע מוקדם ורעב מופחת ללא קשר לתנועתיות הקיבה וכן הממצא כי הפחתה זו של תנועתיות הקיבה דורשת כי מערכת העצב התועה (ואגוס) תהיה שלמה ותקינה וכי באנשים עם הפרעה בשלמות מבנית או תפקודית בעצב התועה הפחתה זו של תנועתיות הקיבה כתוצאה של רמות גבוהות של GLP-1 מופרעת ביותר (10).
ניתן לסכם השפעה זו בהבנה כי ל GLP-1 ישנה השפעה מעכבת על תנועתיות הקיבה, ולפיכך על תחושת שובע מוקדמת והפחתת כמות המזון הנצרכת, אולם השפעה זו מתווכת על ידי השפעה מרכזית קרוב לודאי באמצעות העצב התועה.

מטאנליזה של 9 מחקרים בבני אדם שבדקו השפעת מתן אנלוגים של GLP-1 על שובע וצריכת מזון בנבדקים רזים מול שמנים, עם או ללא אי סבילות לסוכר, מצאה כי הטיפול התוך ורידי ב GLP-1 הוביל לאנורקסיה ואיבוד תאבון תלוי מינון

השפעה מרכזית של GLP-1 על משקל הגוף

האזור היחידי במוח המכיל סיומות עצב המכילות GLP-1 הינו נוירונים של פרה-פרוגלוקגון בגרעין של SOLITARY TRACT (NTS) בגזע המוח (11). האותות לנוירונים אלו של GLP-1 בגזע המוח באים מעצבי העצב התועה, המוליכים אותות תחושתיים ממערכת העיכול התחתונה. האותות הללו מועברים לאזורים האמצע-תחתונים של גרעין ההיפותלמוס ואזורים נוספים במערכת הלימבית האחראיים על שמירת משקל הגוף.
ההבנה שלנו את התהליכים הפיזיולוגיים והגירויים המעורבים בהשפעה האנורקטית המרכזית של GLP-1 והמאזן האנרגטי השלילי רחוקים מלהיות מובנים, אולם בנסיונות בחיות מעבדה התברר שהזרקת GLP-1 מקומי באזורים שונים בגרעינים ההיפותלמיים מביא לצריכת מזון מופחתת תלוית מינון GLP-1 מוזרק. התפקיד של ARCUATE NUCLEUS בהיפותלמוס התברר כחשוב בהקשר של השפעת GLP-1 על המאזן האנרגטי. באזור זה הנוירונים האנוריקסוגניים (מעליי השובע ומבזבזי האנרגיה) POMAC/CART והאוריקסוגניים (מעלי הרעב ומפחיתי בזבוז האנרגיה (NPY/AGRP) נמצאים (12), לפטין משפיע באזור זה על הנוירונים האנוריקסוגניים ומעכב את האוריקסוגניים, ובכך פועל את פעולתו האנורקטית. הקשר בין לפטין ו GLP-1 קוסם בשל ההשפעה האנורקטית של שני הורמונים אלו ברמת המוח. ואכן קולטנים של לפטין נמצאו מבוטאים על ידי נוירונים של GLP-1 (13) וטיפול בלפטין הגביר ביטוי mRNA ברמת המוח, יתרה מכך הזרקת אנטגוניסט לקולטן ל GLP-1 מרכזית עיכבה את פעולתו של לפטין ובכך מנעה הפחתת משקל והגבלה בצריכת מזון.
שורה חדשה של עדויות הדגימה כי הרחבה ומתיחה של הקיבה הן באמצעות אוכל, או באמצעים מלאכותיים כמו בלון, הובילה לשפעול הקולטן ל GLP-1 מרכזית (14), לחילופין חסימה של קולטנים אלו ברמת המוח הובילה לחוסר שובע ולאכילה לא מבוקרת בהעמסת מזון או בניפוח בלון קיבתי בנסיונות בחיות מעבדה (15).
ממכלול עדויות אלו עולה התאוריה כי גירויים הומורליים או עצביים כדוגמת התרחבות ומתיחת דפנות הקיבה מובלים על ידי העצב התועה אל גרעין SOITARY TRACT בגזע המוח, משם מובלים האותות לקולטנים של GLP-1 ב ARCUATE NUCLEUS בהיפותלמוס המשפעלים תהליכים אנורקטיים כדוגמת הורמון הלפטין ובעזרתו .

השפעה היקפית של GLP-1 על משקל הגוף
מספר עבודות תצפיתיות תומכות בהשפעה היקפית של GLP-1 על הפחתת רעב ומאזן אנרגטי שלילי.
במחקר בחולדות עם נזק היפותלמי שטופלו באנלוג של GLP-1 לירגלוטייד בהזרקה כרונית היקפית בהשוואה לחולדות בריאות, נמצאה הפחתת משקל בשתי הקבוצות ללא הבדל באפקט האנורקטי כמו גם בהפחתת משקל ומכאן הסקו החוקרים כי הגיוני לחשוב כי קולטנים ל GLP-1 המובילים לאנורקסיה ולהפחתת משקל נמצאים גם מחוץ למערכת העצבים המרכזית (16). זאת ועוד בשל גודל המולקולה היא אינה עוברת את מחסום דם-מוח ולפיכך אינה יכולה להשפיע מרכזית. טענה נוספת הינה קשורה למהירות הפירוק של GLP-1 על ידי האנזים DPP-IV כך שרק כ 20% מההורמון המופרש מגיע לזרימה המערכתית. עובדות אלו עשויות לרמז כי עיקר פעולתו של ההורמון נעשית בקרבה למקום הפרשתו קרי תאי L במעי.
בהתחשב במעורבות סיבי תחושה היקפיים בתיווך הפעילות האינקרטינית שלGLP-1 , סיבי התחושה של העצב התועה עשויים להיות המתווך של ההשפעה ההיקפית על תחושת השובע. נמצא כי הזלפת GLP-1 ישירות לוריד הפורטאלי מעלה משמעותית את הגירוי העצבי הואגלי בלבלב. תופעה זו נעלמת לחלוטין בפגיעה בזרוע התחושתית הכבדית של העצב התועה . לפיכך התאוריה הפריפרית מניחה כי חלק גדול מההשפעה האנורקטית של GLP-1 מתווך דרך סיבי תחושה של העצב התועה במערכת העיכול וכי קיימת קשת תגובתית מעי –גזע מוח-היפותלמוס-מעי /לבלב אשר הינה תוצאה של השפעת GLP-1 מקומית במעי.

הפחתת משקל במחקרים קליניים עם אגוניסטים ל GLP-1
מטאאנליזה של 9 מחקרים בבני אדם שבדקו השפעת מתן אנלוגים של GLP-1 על שובע וצריכת מזון בנבדקים רזים מול שמנים, עם או ללא אי סבילות לסוכר, מצאה כי הטיפול התוך ורידי ב GLP-1 הוביל לאנורקסיה ואיבוד תאבון תלוי מינון (17). נבדקים עם סוכרת אשר טופלו באקסנטיד (בייטה), במתן תת עורי פעמיים, ביום שמרו על הפחתת משקל של 5.3 ק"ג ממשקלם למשך 3.5 שנים (18). נבדקים סוכרתיים, אשר טופלו במשך 14 שבועות בלירגלוטייד (ויקטוזה), במתן תת עורי פעם ביום, הפחיתו 2.99 ק"ג לעומת 1.21 ק"ג בקבוצת הביקורת (19).
לאחרונה התפרסמה עבודה, אשר בחנה השפעת האנלוגים הללו ב-464 חולי סוכרת סוג 2 במשך 26 שבועות. גם כאן נמצאה השפעה משמעותית על הפחתת משקל: לירגלוטייד במינון של 1.8 מ"ג פעם ביום הוביל להפחתה של 3.24 ק"ג, אקסנטייד במינון של 10 מיקרוגרם פעמיים ביום הוביל להפחתה של 2.87 ק"ג ללא הבדל מובהק בין הקבוצות, אולם בקבוצת מטופלי הלירגלוטייד נמצאו פחות תופעות לוואי של בחילות והיפוגליקמיות (20). תוצאות ראשוניות של מחקר בן 20 שבועות, שבדק השפעת טיפול בלירגלוטייד על הפחתת משקל ב-564 נבדקים לא סוכרתיים, מצא כי הטיפול הביא להפחתה של 2.1-4.4 ק"ג (במינון של 1.2-3 מ"ג בהתאמה).,מעבר להפחתת המשקל שהושגה בקבוצת הביקורת אשר טופלה רק בהפחתת 500 קק"ל והגברת הפעילות הגופנית. הטיפול בלירגלוטייד הביא בנוסף להפחתה משמעותית בלחץ הדם . עבודה נוספת שבדקה אנלוג נוסף של GLP-1 טאסופוגלוטייד, בכ 300 נבדקים סוכרתיים, אשר לא אוזנו על מינון מקסימלי של גלוקופאג' מצאה הפחתה של 2 ק"ג במשך 8 שבועות (21).

לסיכום
העדויות המחקריות ההולכות ומצטברות מדגימות כי השפעת GLP-1 על המאזן האנרגטי הינה דרך הפחתת תנועתיות הקיבה, הפחתת תחושות הרעב והקטנת כמויות המזון הנצרכות. דרכי הפעולה אינן ברורות דיין, אך ממה שידוע עד כה נראה כי ההשפעה הינה משולבת בין השפעה פריפרית על סיבי תחושה של העצב התועה והשפעה מרכזית בתיווך העצב התועה ובשיפעול קולטנים של GLP-1 ולפטין באזור ההיפותלמוס, מחקרים קליניים מקיפים מדגימים השפעה קלינית זו גם בבני אדם ולאורך זמן. נותר לנו רק להתפעם מהתפתחות חשובה זו ולקוות כי התפתחות זו תממש את התקוות התלויות בה ולא תכזיב לאורך זמן ובכך תעניק כלי טיפולי ייחודי חשוב לטיפול מטבולי משולב הן בסוכרת, הן במחלת ההשמנה והן במחלות לב וכלי דם.

References: 
1. Layer P, Holst JJ, et al. Ileal release of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Association with inhibition of gastric acid secretion in humans. Dig Dis Sci 1995;40:1074–82.
2. Brynes AE, Frost GS, et al. Plasma glucagon-like peptide-1 (7-36) amide (GLP-1) response to liquid phase, solid phase, and meals of differing lipid composition. Nutrition1998;14:433–6.
3. Hirasawa A, Tsumaya K, et al. Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120. Nat Med 2005;11:90–4.
4. Mace OJ, Affleck J, et al. Sweet taste receptors in rat small intestine stimulate glucose absorption through apical GLUT2. J Physiol 2007;582:379–92.
5. Jang HJ, Kokrashvili Z, et al. Gut-expressed gustducin and taste receptors regulate secretion of glucagon-like peptide-1. Proc Natl Acad Sci U S A2007;104:15069–74.
6. Wettergren A, Schjoldager B, et al. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci 1993;38:665–73.
7. Scott KA, Moran TH .The GLP-1 agonist exendin-4 reduces food intake in nonhuman primates through changes in meal size. Am J Physiol Regul Integr Comp Physio;l2007,
8. Naslund E, Gryback P, et al. Gastrointestinal hormones and gastric emptying 20 years after jejunoileal bypass for massive obesity. Int J Obes Relat Metab Disord1997;21:387–92.
9. le Roux CW, Welbourn R, et al. Gut hormones as media- tors of appetite and weight loss after Roux-en-Y gastric bypass. Ann Surg2007;246:780–5.
10. Wettergren A, Wojdemann M, et al. The inhibitory effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 7-36 amide on gastric acid secretion in humans depends on an intact vagal innervation. Gut1997;40:597–601.
11. Larsen PJ, Tang-Christensen M, et al. Distribution of glucagon-like peptide-1 and other preproglucagon-derived peptides in the rat hypothalamus and brainstem. Neuroscience1997;77:257–70.
12. Schwartz MW, Woods SC, et al. Central nervous system control of food intake. Nature2000;404:661–71.
13. Goldstone AP, Mercer JG, et al. Leptin interacts with glucagon- like peptide-1 neurons to reduce food intake and body weight in rodents. 1997; FEBS Lett 415:134 –8.
14. Vrang N, Phifer CB, et al. Gastric distension induces c-Fos in medullary GLP-1/2-containing neurons. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;285:R470–R478.
15. Hayes MR, Brodley L, et al. Endogeneous hindbrain GLP-1 receptor activation contributes to the control of food intake by mediating gastric satiation signaling. Endocrinology in press,
16. Larsen PJ, Fledelius C, et al. Systemic administration of the long-acting GLP-1 derivative NN2211 induces lasting and reversible weight loss in both normal and obese rats. Diabetes2001;50:2530–9.
17. Verdich C, Flint A, et al. A meta-analysis of the effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on ad libitum energy intake in humans. J Clin Endocrinol Metab2001;86:4382–9.
18. Stonehouse A, Guan X, et al. 3.5 years of exenatide maintained progressive weight reduction and was associated with improvements in cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes (T2DM). Obesity2007;15(suppl):A85.
19. Vilsbøll T, Zdravkovic M, et al. Liraglutide, a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog, given as monotherapy signif- icantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1608–10. 20. John B Buse, Julio Rosenstock, et al for the LEAD-6 Study Group Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6).;Lancet online June 8, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)60659-0.
21. Nauck MA, Ratner RE, et al. Treatment with the human once-weekly glucagon-like peptide-1 analog taspoglutide in combination with metformin improves glycemic control and lowers body weight in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone: a double-blind placebo-controlled study. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1237-43