נגישות

גיליון 30 – גיליון העשור- חלב, מאי 10

אי סבילות ללקטוז- Lactose Intolerance, פרופ' נחום וייסמן

פרופ' נחום ויסמן, היחידה לתזונה קלינית, מרכז רפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב

רוב האוכלוסייה הבוגרת בעולם, מלבד חלק מתושבי צפון אירופה, שבטים באפריקה וחלק מהבדואים, היא היפולקטאזית. מוטציות במשך ההיסטוריה גרמו לכן לכך שפחות מכמחצית מהאוכלוסייה תשמור על פעילות לקטאז במשך החיים.
כל מה שרצינו לדעת על האבחון, התסמינים, קשר עם מחלות מעי וההמלצות התזונתיות

לקטוז הוא דו-סוכר הנמצא בחלב של כל היונקים ומורכב מגלוקוז וגלקטוז הקשורים בקשר b. כמותו משתנה בין חלבים שונים, למשל: בחלב אם יש 7.2 גרם ל-100 סמ"ק בעוד שבחלב פרה 4.7 גרם 100 סמ"ק וביונקים ימיים רק כמות מבוטלת. פירוק הסוכר נעשה בחלק העליון של המעי הדק על ידי אנזים בשם Lactase-phlorizin hydrolase . האנזים מופיע ב- Brush border של המעי הדק וביטויו המקסימלי ב- mid Jejunum. לחלבון שני אתרים קטליטים פעילים אחד לקטאז (lactase) המפרק לקטוז והשני פלוריזין (phlorizin) המפרק גליקוליפידים שונים.
ניתן לאתר את פעילות האנזים בעובר כבר לאחר 8 שבועות הריון וכמותו עולה הדרגתית עד 34 שבועות הריון, לאחר מספר חודשי חיים מתחילה כמותו לרדת (Lactase nonpersistence). רוב בני האדם, מלבד חלק מתושבי צפון אירופה, שבטים באפריקה וחלק מהבדואים, הם היפולקטאזים (רמת האנזים במערכת העיכול נמוכה) כי רמת האנזים יורדת ב 75-90% בשנים הראשונות לאחר הפסקת ההנקה (1). רמת האנזים ומהלך איבוד הפעילות משתנים משמעותית בין אוכלוסיות אתניות שונות. סינים ויפנים מאבדים 80-90% ב- 3-4 שנים הראשונות לאחר הגמילה מחלב בעוד שיהודים ועמים אסייתים אחרים רק 20-30% ולוקח להם יותר שנים להגיע לרמת האנזים הנמוכה ביותר (18-20 שנה). בחלק מהאנשים (30%) נשארת פעילות גם בבגרות (Lactase persistent). לסיכום רוב האוכלוסייה הבוגרת בעולם הינה היפולקטוזמית (1).

סיבות לחוסר לקטאז
חוסר לקטאז יכול להיגרם מאחת מ-3 סיבות:

1. חוסר מולד של לקטאז – מתבטא מיד לאחר הלידה בתמונה של חוסר שגשוג ושלשולים בחשיפה לחלב. נדיר ביותר.
2. חוסר לקטאז ראשוני – Lactase nonpersistence, זו הצורה השכיחה במבוגרים (Adult type hypolactasia). שכיח ביותר.
3. חוסר לקטאז משני – איבוד זמני של פעילות לקטאז באנשים שהם Lactase persistence עקב פגיעה ברירית המעי, למשל זיהום ב- Rota virus, ג'יארדיה, צליאק ועוד.
רק הצורה המשנית הפיכה. חשוב מאד להבדיל בין היפולקטזיה לחסר מלא של האנזים.

סינים ויפנים מאבדים 80-90% ב- 3-4 שנים הראשונות לאחר הגמילה מחלב בעוד שיהודים ועמים אסייתים אחרים רק 20-30%, ולוקח להם יותר שנים להגיע לרמת האנזים הנמוכה ביותר

התבטאות גנטית של חוסר לקטאז
הגן ללקטאז ממוקם בכרומוזום 2. צורת ההורשה בכל צורות חסר לקטאז (1&2 לעיל) הן אוטוזומליות רצסיביות ומקודדות לירידה בפעילות האנזים לקטאז במעי. שנים רבות חשבו שהגן השכיח (Wild type) מקודד לשמירת פעילות האנזים Lactase persistenceאך היום ההנחה היא שדווקא ה- Lactase nonpersistence הוא השכיח והאחר הוא מוטציה. מוטציות במשך ההיסטוריה גרמו לכן לכך שפחות מכמחצית מהאוכלוסייה תשמור על פעילות לקטאז במשך החיים. מציאת וריאנטים גנטיים עוזרת בהבנת צורת ההורשה, אך עדיין לא עזרה לפענח את מנגנון הירידה בפעילות האנזים. וריאנטים גנטיים נמצאו בשני המצבים Persistence & nonpersistence Lactase (2). למשל, בגן השכיח (Wild type) המאפיין Lactase nonpersistence נמצאו שתי מוטציות נקודתיות בגן מסוג (Single nucleotide polymorphisms – SNPs )שנקשרו להופעת מצב של Lactase persistence C/T13910 : ו- G/A22018. . C/T13910 מהווה את הפולימורפיזם השכיח וה- C allele שלו נמצא קשור לירידה בביטוי mRNA Lactase. לאנשים שהם הטרוזיגוטים לאחד מה- SNPs יש פעילות בינונית (Intermediate) של לקטאז והם מפתחים יותר אי סבילות ללקטוז במקרים של זיהומים במערכת העיכול או בכל מצב של סטרס. הפולימורפיזם לא נותן הסבר מלא כי הומוזיגוטים ל lactase Persistence ( TT ו- AA ) מפתחים לפעמים תת סבילות ללקטוז. הומוזיגוטים ל-Nonpersistence (CC ו-GG) לא מראים כל פעילות של לקטאז, זאת יורדת לאחר הגמילה מחלב בילדות (3).

רמת לקטאז במעגל החיים

פעילות לקטאז מופיעה כבר בשבוע השמיני להריון וכמותו עולה הדרגתית ומגיעה לשיא בשבוע ה-34 להריון בלבד. לאחר מספר חודשי הנקה מתחילה ירידה ברמת האנזים בכל האנשים עם הגן לLactase nonpersistence .
בשתי בדיקות חוזרות שנעשו בפגים בני 0.2±28.0 שבועות, בהפרש של 3 שבועות, כדי לבדוק את הגורמים המשפיעים על עיכול וספיגת לקטוז ופעילות האנזים נמצא, ששינויים בספיגת לקטוז קשורים בראש ובראשונה לפעילות הלקטאז ופחות לגדילת המוקוזה, וכן שיש קשר ישיר בין האכלה אנטרלית וגדילת המוקוזה של המעי הדק (4). לגבי תינוקות וילדים, ובהמשך מתבגרים, הסובלים מתת ספיגה של לקטוז, סיכמה האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים את הגדרותיה והמלצותיה לטיפול במסמך משנת 2006 (5).
שכיחות תת ספיגה של לקטוז גבוהה בזקנים. בעבודה שבדקה את הסיבות לתופעה נמצא שהשכיחות הגבוהה קשורה דווקא ל Small intestinal bacterial overgrowth לא מאובחנת ופחות לפגיעה במוקוזה (6).

הסתמנות קלינית של חסר לקטאז
תת ספיגה של לקטוז קשורה לשורה של תסמינים קליניים, הנוטים להופיע 30 דקות עד שעתיים לאחר אכילת לקטוז. רוב החוקרים מגדירים את המצב בתופעות של כאבי בטן, שלשולים, נפיחות בטנית, גזים ובורבוריגמי (רעשים ממערכת העיכול). הסימפטומים נגרמים מכך שלקטוז שלא עובר הידרוליזה במעי הדק עקב חוסר בלקטאז, עובר למעי הגס, ושם עובר פירוק והתססה על ידי חיידקי המעי הגס. תוצרי הפירוק גורמים לסימפטומים הקליניים, (Lactase maldigestion). תוצרי ההתססה הם חומצות שומן קצרות שרשרת ((SCFAs, מימן, מתן ודו תחמוצת הפחמן, ואלה מקצרים את זמן המעבר במעי ומעלים את הלחץ בקולון. עליה בריכוז האוסמוטי במעי גורמת להפרשה מוגברת של נוזלים ומלחים לתוך המעי ואלה גורמים לקיצור זמן המעבר במעי ולשלשולים. הגזים יכולים מאידך לגרום להאטה בזמן מעבר המעי עקב השפעה על עצבוב המעי.
מספר קבוצות של חוקרים טוענות גם לקיום אי סבילות ללקטוז שיכולה להתבטא בסימנים סיסטמיים (Lactose intolerance) (7,3). אדם עם תת ספיגה- Lactase maldigestion לא סובל בהכרח מאי סבילות – Lactose intolerance. יש להבדיל לכן בין שני המצבים כי הטיפול בהם שונה.
ההסתמנות הקלינית של תת ספיגה כפי שנצפתה במחקר על 133 חולים שהופנו לבירור (3) היתה: כאבי בטן (100%), נפיחות בטנית (100%), בורבוריגמי (100%), גזים (100%), שלשולים (70%), עצירות (30%) ובחילות והקאות (78%). ההסתמנות של חוסר סבילות ללקטוז היא של כאב ראש (86%), ירידה ביכולת ריכוז (82%), עייפות נמשכת (63%), כאבי שרירים (71%), כאבי מפרקים עם נפיחות וקשיון (40%), אריתמיות (24%) ואפטות בפה (30%) (3). סימנים אלה לא מאובחנים במבחני הסבילות שנתאר להלן (בעיקר מבחני הנשיפה) ודורשים לקיחת אנמנזה מפורטת והוצאת הלקטוז מהדיאטה לתקופות ארוכות לצורך אבחנה.

אבחנה של חסר לקטאז
ניתן לבדוק את פעילות האנזים במספר דרכים. דרך אחת הינה בדיקת העליה ברמת גלוקוז בדם לאחר צריכת 50 גרם לקטוז (כמות הלקטוז בליטר חלב). עליה שמעל 20 מ"ג/100 סמ"ק שוללת היפולקטזיה. שימוש בגלוקוז מסומן עם איזוטופ יציב C13 מתבסס על אותו עיקרון.
בדיקת פעילות האנזים ברקמה על ידי שימוש בביופסיה של המעי הדק נחשבת לאמצעי פחות רגיש לקביעת תת ספיגה של לקטוז. בדיקה הנחשבת מהימנה ופחות פולשנית וגם זולה יחסית הינה בדיקות חוזרות להפרשת מימן באויר הנשוף לאחר חשיפה ל-50 גרם לקטוז. עליה מעל PPM20 בשעתיים לאחר החשיפה מצביעה על היפולקטזיה. רגישות הבדיקה עולה מ-40% ל- 60% אם הבדיקה נמשכת 6 שעות. לחשיפה יכולים להתלוות תסמינים קליניים, אך בד"כ המכונים הבודקים לא מציינים תופעות אלה בדו"ח הבדיקה. התסמינים מופיעים בין 30 דקות לשעתיים אחרי החשיפה, אך יכולים גם להופיע במשך 24 שעות לאחר החשיפה. אחת הבעיות היא שיש אנשים המשתמשים במימן הנוצר ליצירת מתן מדו תחמוצת הפחמן במערכת העיכול ובאנשים אלה כמות המימן המופרש בנשיפה קטנה יותר ועלולה להקשות על האבחנה.
בשנים האחרונות הוצע לבדוק את הגנוטיפ בבדיקת Real time PCR. לבדיקה כזו יש סגוליות גבוהה להיפולקטזיה, אך הבדיקה אינה עדיין בשימוש.
בשנים האחרונות נעשו גם מספר נסיונות לאבחן חסר לקטאז על ידי שאלונים כתחליף לבדיקות שלעיל. הבדיקות עברו תיקוף במקביל עם מבחן נשיפה למימן (8,9). בשתי העבודות המצוינות הסיקו החוקרים שהסימפטומים שמתפתחים אחרי החשיפה יכולים לשמש לקביעת האבחנה. הסימפטומים כוללים: שלשול, נפיחות ביטנית, כאבי בטן, הקאות ובורבוריגמי. נמצא שסימפטום אחד נמצא ב 21% מאלה שאובחנו במבחן המימן כהיפולקטזים בעוד שחמישה סימפטומים העלו את אחוז האבחנה ל 82% מהחולים שאובחנו על פי מבחן המימן (9). בעבודה השניה נבנה SCORE על אותם סימפטומים ונמצאה נקודת חיתוך שמזהה את ההיפולקטזים ברגישות וסגוליות של 0.75 ו-0.67 בהתאמה.

אדם עם תת ספיגה– Lactase maldigestion לא סובל בהכרח מאי סבילות – Lactose intolerance. יש להבדיל לכן בין שני המצבים כי הטיפול בהם שונה.

הטיפול בחוסר לקטאז
הטיפול משתנה בהתאם לרמת החסר. מספר רב של עבודות הצביע על כך שרוב האנשים שהגדירו עצמם כסובלים מתת ספיגה של לקטוז יכולים לשתות 1-2 כוסות חלב ליום (ב- 240 סמ"ק יש 11 גרם לקטוז). יוגורט וגלידה מכילים כמויות דומות. תכולת לקטוז בגבינות קשות נמוכה (0.1 גרם לקטוז ל-100 גרם). חמאה מכילה רק כמויות זעירות של לקטוז. הסף ללקטוז שונה בין אנשים לכן חשוב שכל אדם יתנסה ויקבע את הסף שלו. חלק מהאנשים ההיפולקטזמים יכולים להגביר את הסבילות לחלב ומוצריו כנראה דרך שינוי בפלורה החיידקית של המעי שלה יש יכולת לפרק לקטוז.
ניתן להקטין את תכולת הלקטוז במוצרי חלב על ידי שימוש ב b galactosidase , אנזים המוסף למזון לפני הארוחה או בתחילתה. בחלק מחנויות המזון נתן להשיג חלב דל לקטוז המיוצר בשיטה זו. רמת המתיקות של חלב זה גבוהה מחלב רגיל עקב נוכחות החד-סוכרים, גלוקוז וגלקטוז.

לקטוז חבוי בדיאטה
הבעיה התזונתית של אנשים הסובלים מתת ספיגה של לקטוז קשורה לכך שלקטוז מוסף היום מלאכותית בתעשיית המזון ובתעשיית המשקאות הקלים. הסיבה לכך היא שהמתיקות של לקטוז היא רק 1/6 מזו של סוכרוז. לקטוז בניגוד לסוכרוז, לא יכול לעבור פירוק על ידי שמרים. עובדה זו מעניקה ללקטוז יתרון תעשייתי מכיוון שנמנע טעם הלוואי ולא נוצרים תוצרי לוואי כמו דו תחמוצת הפחמן ואתנול. לקטוז מוסף גם ללחמים כדי ליצור את שכבת הציפוי החומה וכן לעוגות, מוזרק לבשר ועוד. ההערכה היא שהכמות המוספת לתושב ארה"ב במזונות השונים יכולה להגיע עד ל-100 גרם ליום (יותר מ-2 ליטר חלב ליום). ברוב המקרים לא מצוינת תוספת זו על התווית, דבר המקשה כמובן על זיהויה ומקשה על יצירת דיאטה דלה בלקטוז.
בעבודה שבדקה את התגובה ללקיחת תרופות המכילות כמויות קטנות של לקטוז (400 מ"ג) נמצא שלא היה כל הבדל מול פלצבו במבחן מימן בנשיפה או בסימפטומים הגסטרואינטסטינלים שנלוו ללקיחה (10).

במספר מחלות נמצאה שכיחות גבוהה של היפולקטזיהבמחקר רטרוספקטיבי בדרום איטליה נמצא שבקרב 54 חולים שהופנו למרפאה גסטרואנטרולוגית עקב שלשולים ותפיחות בטן לאחר חשיפה לחלב, נמצאה סרולוגיה חיובית לצליאק ב- 24% מהם, שאושרה בהמשך בביופסיות מהמעי הדק, בעוד שבקונטרול הביופסיות היו תקינות

חוסר לקטאז ואוסטיאופורוזיס
1 כוס חלב (250 סמ"ק) מכילה 300 מ"ג סידן. ההמלצה לצריכה יומית של סידן נעה בין 0.9-1.5 גרם ליממה. חלק מהאנשים ההיפולקטזים מקבלים את הכמות על ידי שתית כמויות קטנות של חלב לאורך היום. גבינה הינה מקור טוב לסידן, וגם בירקות ירוקים יש סידן, אך מידת ספיגתו אינה ברורה. במנה של דג סלמון או סרדינים יש כ-300 מ"ג סידן.
כדי לבדוק את השפעת תת ספיגה של לקטוז על העצם נבדק ההבדל בשיא צפיפות העצם, שיא מסת העצם ושחלופה באנשים צעירים עם המוטציה C/T13910 (11). מוטציה זו קשורה ל Lactase persistence. אוכלוסיית המחקר מנתה 234 גברים בגילאים 18.3-20.6 שנים. לא נמצא הבדל בין גברים עם Lactase nonpersistence לבין אלה עם Lactase persistence במדדים אלה. בעבודה אחרת בנשים לאחר גיל הבלות שבדקה קשר בין נשים עם אותן המוטציות נמצא גם כן שתת ספיגה גנטית אינה מהווה גורם סיכון כל עוד צריכת הסידן מספקת (12).

לקטוז, פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה
בניגוד לסיבוכים שהועלו עקב הסימפטומים הקשורים לתת ספיגה של לקטוז הועלתה טענה נגדית שהלקטוז שאינו נספג משמש כחומר פרה-ביוטי וחשוב לכן לבריאות המעי (13). בעבודה שבה נבדקה האפשרות שחלק מהאנשים עם היפולקטזיה יכולים להינות מהעשרה של המקרוביוטה שלהם בחיידקים פרוביוטים אחרים המסוגלים לפרק לקטוז, לא נמצא כל הבדל לאחר לקיחה של כמויות שונות של פרוביוטיקה מסוג 3VSL במשך 17 יום (14).

מחלות מעי וחוסר לקטאז
שכיחות של IBS היא כ-30% באוכלוסיה, וההנחה היא ש 10% מחולים אלה סובלים גם מתת ספיגה של לקטוז (15). הסימפטומים בשני המצבים כמעט זהים ולכן הוצע שאולי חלק מהחולים שאובחנו כסובלים מ IBS סובלים למעשה מהיפולקטזיה. בעבודה שבדקה מבחן מימן מול דיווח פרטני על רגישות לחלב (במחשבה של היפולקטזיה) נמצאה חפיפה גבוהה מאד. מסקנת החוקרים היתה שחשוב לשלול היפולקטזיה בבירור של חשד ל IBS (16).
יש גם להבדיל בין היפולקטזיה (אי סבילות ללקטוז) לבין רגישות לחלבון חלב פרה (אלרגיה לחלב).
במספר מחלות נמצאה שכיחות גבוהה של היפולקטזיה. במחקר רטרוספקטיבי בדרום איטליה נמצא שבקרב 54 חולים שהופנו למרפאה גסטרואנטרולוגית עקב שלשולים ותפיחות בטן לאחר חשיפה לחלב, נמצאה סרולוגיה חיובית לצליאק ב- 24% מהם, שאושרה בהמשך בביופסיות מהמעי הדק, בעוד שבקונטרול הביופסיות היו תקינות (17). בחולי אולצרטיב קוליטיס ובחולי קרוהן ברמיסיה לא מצאנו שכיחות גבוהה יותר להיפולקטזיה במבחני נשיפה, בדיקת mRNA ללקטז בביופסיות מעי דק ובבדיקה אנזימתית של ביופסיות אלה.

מספר רב של עבודות הצביע על כך שרוב האנשים שהגדירו עצמם כסובלים מתת ספיגה של לקטוז יכולים לשתות 1-2 כוסות חלב ליום

דיאטה לחוסר לקטאז
מכל האמור לעיל ברור שתת ספיגה של לקטוז אינה מצב של שחור/לבן, ותמיד יש לבדוק בצורה קלינית מהי יכולת החולה לקבל כמויות לקטוז ממוצרים שונים, כשכמות זו פרושה לאורך היממה. יש להבדיל בין מצב של היפולקטזיה לבין תת סבילות המלווה בסימנים סיסטמיים אך אבחנה כזו דורשת לקיחת אנמנזה מעמיקה והוכחה ארוכה יותר המתבססת על הוצאת לקטוז מהדיאטה לתקופה ארוכה. כפי שנכתב לעיל במקרים שהורדת צריכת הלקטוז או הפסקתה בכלל אינה עוזרת יש לחפש מקורות "חבויים" של לקטוז בכלכלת החולה.

References

1. Lomer MCE, Parkers GC, Sanderson JD. Review article:lactose intolerance in clinical practice-myths and realities. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:93-103.
2. Jarvela I, Torniainen S, Kolho K-L. Molecular genetics of human lactase
deficiencies. Annals of Medicine 2009;41:568-75.
3. Matthews SB, Woud JP, et al. Systemic lactose intolerance: a new perspective on an old problem. Postgrad Med J 2005;81:167-73.
4. Shulman RJ, Wong WW, Smith O. Influence of changes in lactase activity and small-intestinal mucosal growth on lactose digestion and absorption in preterm infants. AJCN 2005;81:472-79.
5. Heyman MB et al. Lactose intolerance in infants, children and adolescents.
Pediatrics 2006;118:1279-1286.
6. Almeida JA, Kim R, et al. Lactose malabsorption in the elderly : role of small intestinal bacterial overgrowth. Scandinavian J Gastrenterol 2008;43:146-54.
7. Harrington LK, Mayberry JF. A re-appraisal of lactose intolerance. Int J Clin Pract. 2008;62:1541-6.
8. Casellas F, Varela E, et al. Development, validation and applicability screening. Dig Dis Sci 2009;54:1059-65.
9. Beyerlein L, Pohl D, et al. Correlation between symptoms developed after oral ingestion of 50 g lactose and results of hydrogen breath testing for lactose intolerance. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:659-65.
10. Montalto M, Gallo A, et al. Low-dose lactose in drugs neither increases breath hydrogen excretion nor causes gastrointestinal symptoms. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1003-12.
11. Enattah N, Valimaki V-V, et al. Molecularly defined lactose malabsorption, peak bone mass and bone turnover rate in young finnish men. Calcif Tissue Int 2004;75:488-93.
12. Enattah N, Pekkarinen T, et al. Genetically defined adult-type hypolactasia and self-reported lactose intolerance as risk factors of osteoporosis in finnish postmenopausal women. Eur, j Clin Nutr 2005;59:1105-11.
13. Szilagyi A. Refeeding lactose as a conditional prebiotic. Can J Gastroenterol
2004;18:163-7.
14. Yesovitch R, Cohen A, Szilagyi A. Failure to improve parameters of lactose
maldigestion using the multiprobiotic product VSL3 in lactose maldigesters: a pilot study. Can J Gastroenterol 2004;18:83-6.
15. Jones J, Boorman J, Cann P et al. British society of gastroenterology guidelines for the management of the irritable bowel syndrome. Gut 2000;47(Suppl 2):1-19.
16. Vernia P, Di Camillo M, Marinaro V. Lactose malabsorption, irritable bowel
syndrome and self-reported milk intolerance. Digest Liver Dis 2001;33:234-9.
17. Ojetti V, Nucera G, et al. High prevalence of celiac disease in patients with lactose intolerance. Digestion 2005;71:106-10