נגישות

גיליון 30 – גיליון העשור- חלב, מאי 10

אלרגיה לחלב - ממיתוסים לעובדות, פרופ' יצחק כץ

פרופ' יצחק כץ
מנהל המכון לאלרגיה, אסטמה ואימונולוגיה, מרכז רפואי "אסף-הרופא"

מיתוסים רבים נפוצים סביב שכיחותה של אלרגיה לחלב פרה. ניתוח ביקורתי של הספרות, ומחקר עדכני רחב היקף, שהתקיים בבי"ח אסף הרופא, מצביעים על עובדות מפתיעות.

"3-5% מהתינוקות אלרגיים לחלב", "מעל 90% מהילדים שסבלו מאלרגיה לחלב מחלימים", "כ- 30% מהתינוקות עם אלרגיה לחלב אלרגיים גם לסויה", "במשפחות בסיכון יש להניק הנקה בלבדית זמן ממושך על מנת למנוע אלרגיה לחלב" "חלב יוצר ליחה ולכן בחולים עם מחלות בדרכי הנשימה יש להמנע משתיית חלב".
כל אחת מאמירות אלו מתקבלת באופן טבעי בשיחה/הרצאה, או אף במאמר מדעי, או לפחות חצי מדעי. האמת היא שמקורן של אמירות אלה מצוי יותר בפולקלור ובמעין מוסכמות מאשר בעובדות מדעיות מבוססות. למשל, יש מאמרים המציינים כי שכיחות אלרגיה לחלב היא כ- %7.5 (1) ואחרים ממעיטים בהערכתם עד כדי 0.2% (2). מבלי לנקוט צד בשלב זה, ברור לגמרי כי שונות זו מעידה על בעיה בהערכת שכיחות של תופעה ברורה ומוכרת. כנ"ל לגבי השאלה של רגישות צולבת לסויה בקרב האלרגיים לחלב פרה. טווח הערכים המצוטטים גדול. לאחרונה השיעור המקובל הוא 10-14% (3). אולם עוד בשנת 2000 ספר הלימוד הבסיסי לרפואת ילדים "Nelson" במהדורת 16, ציין בפרק אחד כי שיעור זה עומד על 30-40% ואילו בפרק אחר ציין כי רגישות צולבת בין חלב לסויה אינה שכיחה כלל ועיקר.
אנחנו סקרנו בעבר מהי דעת בכירי רופאי הילדים, גסטרואנטרולוגים ילדים ואלרגולוגים בסוגיה זו. תגובת רופאי הילדים היתה המעניינת מכולם: רופאים בכירים אלו , כולם ותיקים ומנוסים ידעו לצטט כי יש אלרגיה צולבת באחוז גבוה, אולם הם אישית לא הכירו (כמעט) אף מקרה…(4).
לכאורה מהו הקושי לבדוק את שיעורי השכיחות של תופעות כה ברורות? פשוט יש לעקוב באופן פרוספקטיבי אחר קבוצת ילודים ולתעד הקורות אותם. מפליא הדבר שמחקר כזה כמעט ולא נערך, או אם נערך המחקר, סבל מפגמים קשים במיוחד. אביא לדוגמא שני מחקרים "קלאסיים". כבר בשנות החמישים העירו מחברים רבים ובראשםBachman (5), כי הבלבול בהגדרת האלרגיה לחלב גורמת לחוסר האחידות בתוצאות. בשנת 1963 Goldman (6) "הרים את הכפפה" ובסידרה של 3 מאמרים "עשה סדר בבלגן..", סדר שהוליד את המונח "Goldman Criteria". שרבים הלכו לאורו. על פי קריטריונים אלו דווחו על שיעורי האלרגיה לחלב עד 7.5% ויותר (7). עוד נשוב אל Goldman…מחקר מבוסס אוכלוסיה בסדר גודל משמעותי, מעל 10,000 אוכלוסיית מטרה, נערך בסוף המאה הקודמת בפינלנד על ידי Saarinen and Savilahti (עם חוקרים נוספים בחלק מהפרסומים) (8). מחקר זה העריך את שכיחות האלרגיה לחלב פרה בכ 1.9%. יש לציין כי רוב המחקרים מדברים על אלרגיה המתווכת ע"י נוגדן IgE, היוצרת תגובה מיידית ועלולה לסכן חיים וגם אני מתייחס לסוג זה. יש גם תגובות אחרות פחות שכיחות ואתייחס אליהן בסיפא, אולם רק על קצה המזלג.

יש מאמרים המציינים כי שכיחות אלרגיה לחלב היא כ- %7.5 ואחרים ממעיטים בהערכתם עד כדי 0.2%. ברור לגמרי כי שונות זו מעידה על בעיה בהערכת השכיחות של תופעה ברורה ומוכרת.

אלרגיה – מאפיינים והגדרות
מה אנו יודעים על אלרגיה לחלב? זו תגובה המופיעה באופן מיידי, בד"כ תוך דקות, לאחר חשיפה לחלב, מתבטאת בד"כ בפריחה, בתופעות נשמתיות, מערכת עיכול ושוק אנאפילקטי (בסדר יורד). התגובה מופיעה בתינוקות מיד בימים הראשונים, ובד"כ ביום הראשון בו הם מקבלים חלבון חלב.
כיצד מאבחנים ?
האבחון הוא למעשה מאד קל. ראשית תאור אופייני של הסימפטומים. שנית הוכחת קיום נוגדנים מסוג IgE כנגד חלבוני החלב. דבר זה יכול להתבצע ע"י תבחין עור (בפי העם "טסטים") או ע"י הוכחת נוגדנים אלו בדם.(בפי העם RAST על שם השיטה הראשונה).
יש יתרונות לכל אחת מהבדיקות. תבחיני העור זולים זמינים מספקים תשובה מיידית (בתוך 20 דקות) ומאד רגישים. בניגוד לאמונה שהיתה רווחת ועדיין נשמעת פה ושם תבחיני העור אמינים בכל גיל!! לפחות בכל גיל אם קיימת אלרגיה. לתבחיני עור מספר חסרונות: יש צורך במיומנות של מומחה לבצעם ולהסיק המסקנה, אם העור פגוע או התינוק מקבל אנטיהיסטמינים התבחין יכול להיות שלילי. בדיקת הדם קצת פחות רגישה, אם כי המעבדות הולכות ומשתפרות אך עדיין אינן ברמה של "הדבר האמיתי", ז"א גוף החולה. הבדיקה כרוכה בדקירה ובשאיבת דם, יקרה הרבה יותר ויש עיכוב בקבלת התשובה, בד"כ בתנאים המקובלים בישראל כשלושה שבועות. תוצאה חיובית לא מספקת אבחנה ודאית היות ויש מקרים (לא מעטים בכלל…) בהם יש נוגדנים מסוג IgE אבל החולה לא חולה. לשם כך אומץ מבחן ה"תגר" (challenge). מבחן זה דורש מומחיות ומיומנות גבוהות ונקיטת תנאים מתאימים למקרי תגובה. במהלך התגר החולה מקבל כמויות הולכות ועולות של חלב עד אשר יש או אין תגובה. למעשה התגר הטוב ביותר הוא תגר כפול סמויות = Double Blind Placebo Controlled Food Challenge [DBPCFC} המהווה את הדרגה הגבוהה ביותר של האבחון. תגר כזה נהוג רק במחקרים ובמיוחד במחקרים בהם מעורבים ילדים בוגרים. תבחין עור שלילי שולל האבחנה ומייתר התגר במרבית המקרים. גם תאור מאד אופייני ובמיוחד אם חזר על עצמו מייתר התגר באופן מעשי.

מהלך האלרגיה .
בחלק מהמקרים האלרגיה חולפת עצמונית, אולם באחוז מסויים, שגם הוא תלוי בהגדרה הראשונית, המחלה נשארת ומהווה סכנת חיים של ממש. בישראל נפטרו בשנים האחרונות לפחות 3 צעירים: שניים מהם מעל גיל 10 מחשיפה לחלב. האחת הזמינה בורקס תפוא"ד ובטעות קבלה בורקס גבינה. ילד נוסף בן כ-10 שנים, היה מודע לאלרגיה שלו והזמין וקבל עוגה פרווה. דא עקא, העוגה היתה על תבנית ששמשה קודם עוגה חלבית. הוא אבד הכרתו מיידית והגיע לבית החולים במצב של מוות מוחי. הנה כי כן תגובה מיידית, לכמות קטנה.

כמחצית הילודים החלו לצרוך מוצרי חלבון חלב פרה מיד עם לידתם. כלומר, האם לא הניקה כלל, או שילבה הנקה עם פורמולה חלביתשכיחות האלרגיה לחלב בקרב תינוקות אלו היתה נמוכה ביותר: עשירית מהשכיחות אשר בקרב התינוקות אשר לא נחשפו לחלבון חלב פרה בשבועיים הראשונים לחיים. מתבקשת מסקנה חד משמעית, כי חשיפה סדירה מוקדמת לחלבון חלב פרה מגינה מהתפתחות אלרגיה לחלב

שכיחות אלרגיה לחלבוני חלב פרה
נחזור לשאלות היסוד, ועתה לאחר דוגמאות אלו ברור לכולם למה חשוב לדעת מה השכיחות, מהם גורמי הסיכון וכמה חשוב לאבחן נכונה ולהבדיל בין ה"מוץ לתבן". התהיה העולה מבין השורות היא כיצד ייתכנו אי בהירות ושונות כזו. הרשו לי להציע הסבר ממקורותינו.
מסופר בספר בראשית כי בני דור הפלגה היו כה בעלי יכולת עד כי הקב"ה לכאורה חשש מהם…
בראשית יא אויהי כל¬-הארץ שפה אחת ודברים אחדיםג. ויאמרו איש אל רעהו הבה נלבנה לבנים ונשרפה לשרפה, ותהי להם הלבנה לאבן והחמר היה להם לחומר. ד' ויאמרו הבנה נבנה לנו עיר ומגדל וראשו בשמים ונעשה-לנו שם, פן נפוץ על-פני כל-הארץה. וירד ה' לראות את- העיר אשר בנו בני האדם. ו. ויאמר ה' הן עם אחד ושפה אחת לכלם וזה החילם לעשות ועתה לא-יבצר מהם כל אשר יזמו לעשות. ז. הבהבנרדה ונבלה שם שפתם אשר לא ישמעו איש שפת רעהו. ח. ויפץ האותםמשם על-פני כל הארץ ויחדלו לבנות העיר.
כאן, התורה לימדה אותנו סוד עצום, כי חוסר הבהירות ושימוש במונחים לא אחידים הם המכשלה בפני הקידמה וההישג המדעי.
נבחן עתה את עבודותיו של Goldman (6) . מתוך 89 החולים, אשר תוארו בפרוטרוט, רק ל-12 מהם נמצאו תסמונות עוריות. אמור מעתה כי רק לכ- 13% מהם היתה אלרגיה לחלב, לפי מה שאנו מבינים עתה. ניתוח ביקורתי של עבודותיו של Savilhati מעלה שתי בעיות חמורות. האחת – הם הגיעו רק ל-42% מאוכלוסיית המטרה. דהיינו רק 42% מהילודים אותם התכוונו לבדוק אכן נבדקו, יתר ההורים סרבו. בעבודות אפידמיולוגיות, זו בעיה עצומה בשל אפשרות הטיה. הרי סביר להניח שאלו שחששו שהילדים חולים, או שיהיו חולים העדיפו להשתתף. בנוסף הם מנו תינוקות שהגיבו עד 5 ימים לאחר החשיפה. ז"א שתינוק שקבל מנת חלב ולאחר 4-5 ימים הגיב נחשב לאלרגי…זו אינה תגובה מיידית.
מה אם כן נחוץ? סקר מבוסס אוכלוסיה, מדגם מספיק גדול, בדיקה בפועל של אחוז גבוה והגדרה מדוייקת של התגובה הנבדקת. ואכן באירופה מתנהל כעת מחקר כזה המקיף 12,000 ילודים מ- 9 מדינות. האמהות התבקשו לדווח על תופעות לוואי החשודות כאלרגיות. אני מניח כי בעוד 2-3 שנים יהיו תוצאות (9).
אנו, ללא קשר הקדמנו ובצענו באסף הרופא מחקר פרוספקטיבי על ילודים בשנים 2004-2006. מעל 13,000 ילודים נדרשו לדווח על תופעות לוואי אשר נחשדו שנגרמו מחלב. עם אלו שלא דווחו באופן פעיל אנו יצרנו קשר, הגענו ל98.4% מאוכלוסיית המטרה!!. כל אלו אשר התלוננו על בעיה כלשהי שספק אם נגרמה ע"י חלבון חלב פרה, נבדקו. חלק מתוצאות ממחקר זה דווחו בכנס השנתי של האקדמיה האמריקאית לאלרגיה אסטמה ואימונולוגיה בוושינגטון בשנת 2009 (10). המחקר התבסס על הגדרות ברורות של האלרגיה לחלב. אלרגיים מסוג IgE הוגדרו כאלו אשר הגיבו מיידית, לכמויות קטנות של חלבון חלב ובתגובה אנאפילקטית. לא ייפלא כי מעל 90%, כצפוי הדגימו תגובה עורית. התוצאות היו מאד מפתיעות. שכיחות אלרגיה לחלבון חלב פרה – 0.5% (חצי אחוז!), שכיחות אלרגיה צולבת לסויה 0%. מה שעוד יותר מעניין הוא העובדה שכאשר מנתחים את הממצאים של עבודות קודמות בהתאם לקריטריונים אלו – תגובה מיידית, תגובה עורית ב- 80% לפחות מהמקרים, נמצא שגם במחקרים האחרים אחוז האלרגיה לחלבון חלב פרה הוא בסביבות 0.5%.
יתר על כן לאחרונה התפרסמו שני מחקרים בעלי היקף קטן יותר משבדיה (2) וטורקיה (11) ובהם אחוז האלרגיה לחלב היה אף פחות מ- 0.5%. מכאן, שכולם רואים אותו הדבר רק מסיקים מסקנות אחרות. מגוון המדינות מהן יש למעשה דיווח דומה מרמז לכך שכנראה השונות הגנטית אינה הגורם לטווח הדיווחים הרחב.

כיום יש הוכחות כי ניתן באופן מכוון לרפא אלרגיה לחלב (ולמזונות אחרים) באחוזים גבוהים. התהליך לא פשוט ודורש דרגה גבוהה של מיומנות וזהירות

גיל הופעת האלרגיה
עד פה אינפורמציה לכאורה פשוטה, ההפתעה באה בהמשך. אנו גם בדקנו את הגיל המדויק בו הופיעה האלרגיה והגיל בו החלו לצרוך מוצר המכיל חלבון חלב פרה. , בד"כ פורמולה (תמ"ל). כאן ציפתה לנו הפתעה עצומה: כמחצית הילודים החלו לצרוך מוצרי חלבון חלב פרה מיד עם לידתם. כלומר, האם לא הניקה כלל, או שילבה הנקה עם פורמולה חלבית. מסתבר כי שכיחות האלרגיה לחלב בקרב תינוקות אלו היתה נמוכה ביותר, עשירית מהשכיחות אשר בקרב התינוקות אשר לא נחשפו לחלבון חלב פרה בשבועיים הראשונים לחיים. היות וממצא זה היה לגמרי בלתי צפוי הנושא נבדק בעיבודים סטטיסטיים שונים, אשר נתנו כולם את אותה התוצאה. ושוב מסתבר שרק מקריאת הספרות היה ניתן לנחש זאת. אין בעולם מקרים מתוארים, או לפחות כמעט אין, של אלרגיה לחלב בשבועות הראשונים לחיים.. מאידך, בכל העולם ידוע שכמעט מחצית מהתינוקות לא מקבלים הנקה בלבדית, ז"א נחשפים לחלבון חלב פרה מיד עם לידתם. מקוצר מקום אביא כאן רק מראה מקום יחיד ממדינה בה תרבות הבריאות וההיענות להנחיות גבוה. בהולנד, רק כ- 60% מהנשים לקראת לידה התכוונו להניק בכלל (12), אחוז ההנקה הבלבדית היה בהכרח לא מעל 50%. מצרוף העובדות שכמחצית הילודים נחשפים מיד בלידתם לחלבון חלב פרה ולא מפתחים אלרגיה לחלבון זה מתבקשת מסקנה חד משמעית, כי חשיפה סדירה מוקדמת לחלבון חלב פרה מגינה מהתפתחות אלרגיה לחלב. ממצא זה תואם את הטרנד העולמי הגורס, כי חשיפה מוקדמת למזון מגינה מפני אלרגיה. מגמה זו נסמכת שוב על עבודה משותפת מישראל ואנגליה, בו הסתבר כי שכיחות האלרגיה לבוטנים בישראל היא כעשירית מזו אשר באנגליה. זאת, בקורלציה עם העובדה שתינוקות בישראל נחשפים לבוטנים ("במבה") בגיל הרבה יותר מוקדם (13).
למען השלמות אוסיף כי בהחלט יתכן שתינוקות המגלים סימן קל של אלרגיה, והאם בכוונה או מבלי משים, מתעלמת וממשיכה להזין עם חלבון חלב פרה, מפתחים עמידות. אם זה נכון דבר זה מתרחש רק בשבועות הראשונים לחיים. כדי שלא אובן לא נכון, אני לא ממליץ לאף אם להתעלם מסימן מחשיד כלשהו. יש להיוועץ ברופא הילדים אשר אני מקווה שיהיה זהיר ויפנה לבירור אלרגי, שם ינותחו הממצאים וינתנו הנחיות בהתאם. כיום יש הוכחות כי ניתן באופן מכוון ל"רפא" אלרגיה לחלב (ולמזונות אחרים) באחוזים גבוהים. התהליך לא פשוט ודורש דרגה גבוהה של מיומנות וזהירות. יש מספר מרפאות כאלו בעולם ובמאי 2010 נפתחת מרפאה כזו במכון לאלרגיה, אסתמה ואימונולגיה במרכז הרפואי ב"אסף הרופא".
יש תופעות מעין אלרגיות הנגרמות מחלבון חלב פרה (גם חלבונים אחרים), תופעות אלו לא מתווכות ע"י IgE ומתבטאות בעיקר בהקאות קשות, בחילות ושלשולים ושכיחותן נמוכה יותר.

טבלה 1: אלרגיה לחלב – מיתוסים מול עובדות מדעיות

References:
1. Gerrard JW, Mackenzie JW, et al. Cow’s milk allergy. Prevalence and manifestations in an unselected series of newborn. Acta Paediatr Scand. 1973;234:1-21.
2. Kvenshagen B, Halvorsen R, et al. Adverse reactions to milk in infants. Acta Paediatr. 2008;97:196-200.
3. Bhatia J, Greer F and the Committee on Nutrition. Use of Soy Protein-Based Formulas in Infant Feeding. Pediatrics 2008;121:1062-68.
4. Cohen A, Levy, et al. Food Allergy- effect of physician attitude on the diagnosis and reported prevalence Harefuah 2005;144:685-8.
5. Bachman KD, Dees SC. Milk allergy. I. Observations on incidence and symptoms in "well" babies. Pediatrics. 1957;3:393-9.
6. Goldman AS, Anderson DW, et al. Milk allergy. I. Oral Challenge with milk and isolated milk proteins in allergic children. Pediatrics. 1963;32:425-43.
7. Halpern SR, Sellars WA, et al. Development of children allergy in infants fed breast, soy or cow milk. J allergy Clin Immunology 1973;51:139-51.
8. Saarinen KM, Juntunen-Backman K, et al. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow’s milk allergy: a prospective study of 6209 infants. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:457-61.
9. Keil T, McBride D, et al. The multinational birth cohort of EUroPrevall: backgrounds, aims, and methods. Allergy 2010;65:482-90.
10. Kummeling I, Thijs C, et al. Etiology of atopy in infancy : The KOALA Birth Cohort Study. Pediatr Allergy Immunol 2005;16:679-84.
11. Katz Y, Rajuan N, et al. Avoidance Of Early Regular Exposure To Cow's Milk Protein Is A Major Risk Factor For Development of IgE Mediated Cow's Milk Allergy (cma) J. Allergy Clin Immunol 2009;123:S211.
12. Kucukosmanoglu E, Yazi D, et al. Prevalence of immediate hypersensitivity reactions to cow's milk in infants based on skin prick test and questionnaire. Allergol Immunopathol (Madr). 2008;36:254-58.
13. Du Toit G, Katz Y, et al. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy Clin Immunology 2008;122:984-91.