נגישות

גיליון 30 – גיליון העשור- חלב, מאי 10

מוצרי חלב ובריאות העצם, פרופ' צופיה איש שלום

פרופ' צופיה איש-שלום.
מנהלת היחידה למטבוליזם העצם והסידן מרכז רפואי רמב"ם, פקולטה לרפואה הטכניון.

אוסטיאופורוזיס הנה מחלה רבת גורמיםלתורשה חשובות רבה, אך עדיין קיימים גורמים סביבתיים משמעותיים שיכולים להפחית את הסיכון במידה ניכרת
לתזונה תפקיד חשוב במניעת האוסטיאופורוזיס, בעיקר בגלל השפעתה על השגת מסת עצם שיא אופטימלית (optimal peak bone mass) בתום הגדילה וההתבגרות, ובהפחתת פירוקה המוגבר בתהליך ההזדקנות. תזונה אופטימלית ופעילות גופנית נושאת משקל במשך החיים, יכולים להפחית את הסיכון לאוסטיאופורוזיס בכ- 50% 
לפי עדויות הקיימות היום בספרות – בריאות עצם אופטימלית מושגת על ידי צריכת רכיבים תזונתיים רבים ולא ניתן להסתפק בסידן בלבד. ניתן להסיק שמקורות סידן תזונתייםהמכילים רכיבים תזונתיים חיוניים נוספים, יהיו יעילים במידה דומה לתוספי סידן ששימשו במחקרים קליניים למניעת שברים וייתכן אף יותר מזה.

עם העלייה בתוחלת החיים גוברת המודעות לחשיבות השמירה על בריאות העצם. מחלת האוסטיאופורוזיס הנה מחלה שכיחה הפוגעת באוכלוסיית המבוגרים. היארעות שברים (בעיקר שברי צוואר הירך) צפויה לעלות פי 2 במהלך 20 השנים הבאות. שכיחות המחלה תעלה ככל שהאוכלוסייה תתבגר. המחלה נובעת משילוב של שני תהליכים עיקריים: א. צבירה בלתי מספקת של מסת העצם בתום הגדילה וההתבגרות ב. איבוד העצם לאחר המנופאוזה וכתוצאה מההזדקנות.
תזונה משפיעה על תהליכים אלה . הרכיבים התזונתיים העיקריים שקשורים בכך הם סידן , חלבון וויטמין D. גם אשלגן, מגנזיום , אבץ וויטמינים נוספים ( B12, K, חומצה פולית ) מעורבים בכך .
אחת מדרכי המניעה הטובות ביותר של מחלת האוסטיאופורוזיס , היא מיצוי הפוטנציאל הגנטי לצבירת מסת העצם בתקופת הגדילה וההתבגרות. מסת העצם עולה מהלידה עד בגרות. מבוגרים בריאים מגיעים בד"כ לשיא מסת העצם (peak bone mass) בגיל 20-30 באתרי השלד השונים. מעריכים כי עליה של 10% בשיא מסת העצם עשויה להפחית את הסיכון לשברים אוסטיאופורוטיים בגיל מבוגר ב- 50% (1).
בסקירה זו אתייחס למספר נקודות מפתח בביולוגיה של העצם הקשורות למחלת האוסטיאופורוזיס ואסכם את העדויות הקיימות לגבי חשיבות התזונה והחלב בפרט לשמירה על בריאות העצם.

מבנה העצם ותפקודה.
העצם משמשת בשני תפקידים : א. תמיכה והגנה מכאנית ומנוף לתנועה ב. מאגר מינרלים, העיקריים שבהם סידן וזרחן, החיוניים לתפקודים רבים בגופנו.
העצם בנויה ממינרלים בעיקר קריסטלים של קלציום הידרוקסי אפטיט [Ca10(PO4)6(OH)2] יחד עם כמויות קטנות של נתרן, מגנזיום, אשלגן , אבץ וקרבונט. המינרלים נספחים למטריקס החלבוני, הבנוי בעיקר מקולגן מטיפוס I (95% ) ומחלבונים לא קולגניים. המבנה החלבוני מקנה עמידות בפני מתח, ואילו המינרלים המפוזרים בתוכו מקנים עמידות בפני עומס וזעזוע .
קיימים שני סוגים היסטולוגיים של העצם: העצם הקורטיקלית הצפופה והצם הספוגית . העצם הקורטיקלית מהווה 80% מכלל השלד, היא בונה את העצמות הארוכות . קצב השחלוף שלה איטי, ורק כ-3% ממנה מתחדשים במשך שנה. לעומתה העצם הספוגית הינה בעלת שטח פנים גבוה, פעילה מבחינה מטבולית וכ- 26% ממנה מתחדשים מדי שנה. עצם זו בונה את שלד הציר ואת הקצוות של העצמות הארוכות. אזורים אלה הם אשר נפגעים בעיקר במחלת האוסטיאופורוזיס.

ב- 50 מתוך 52 מחקרי התערבות מבוקרים נצפתה השפעה חיובית של עליה בצריכת הסידן על מסת עצם, שחלוף העצםבלימת אבוד עצם והפחתת סיכון שברים

שינויים בעצם במהלך החיים
שחלוף העצם
במשך כל החיים העצם עוברת תהליך של שחלוף, כלומר פירוק עצם קיימת והחלפתה בחדשה. המאזן בתהליך זה משתנה במשך החיים , הוא חיובי בתקופת הגדילה וההתבגרות והופך לשלילי לאחר המנופאוזה ובתהליך ההזדקנות. התהליך מאפשר תיקון נזק בתוך העצם, שמירה על גמישות העצם והתאמת צורתה לעומסים המכאניים בתהליך זה באדם במבוגר נפלטים כ- 300 מג' סידן ליממה מהעצם למחזור הדם וכמות דומה נקלטת לתוכה. במצב של חסר סידן בתזונה יעלה קצב שחלוף העצם מעבר לנדרש לחידוש הרקמה. העצם תשמש במקרה זה ספק יוני סידן למחזור הדם (2).
צבירה ואיבוד עצם במעגל החיים 
העצם מתארכת ומתעבה לאורך תקופת הגדילה וההתבגרות. התהליך מתאפיין בתקופות צבירה מואצת ואיטית יותר לסירוגין. תקופת הגדילה המואצת הראשונה מתרחשת בשנתיים הראשונות לחיים. גדילה מואצת נוספת מתרחשת עם תחילת ההתבגרות המינית (גיל 11-14 אצל בנות ו- 13-17 אצל בנים). כמות הסידן בחוליות עמוד השדרה ובעצם הירך במהלך ההתבגרות המינית גדלה פי 5.
אצל בנות: מסת העצם הנצברת בין הגילאים 11-13 שווה לכמות העצם שאובדת במהלך 30 השנים שלאחר המנופאוזה.
בתום ההתבגרות המינית , לאחר הסגירה של האפיפיזות, נפסק תהליך הגדילה, אך צבירת מסת העצם ממשיכה במשך 10 עד 15 שנים נוספות, בתהליך של מיצוק (consolidation ) של העצם. מגיל 30 עד 50 , מסת העצם נותרת יציבה בד"כ ולאחר מכן מתחילה ירידה במסת העצם.

מוצרי חלב מספקים יותר סידן, מגנזיוםאשלגן, אבץ וזרחן לקלוריה מאשר כל מזון אחר הנצרך על ידי בני אדם

תפקיד רכיבי תזונה בבריאות העצם
אוסטיאופורוזיס הנה מחלה המתאפיינת על ידי ירידה בחוזק העצם והגברת הסיכון לשברים . השברים מתרחשים כתוצאה משילוב של מספר גורמים: מסת עצם ירודה, נטייה מוגברת לנפילות , סרקופניה ( ירידה במסת שריר), וירידה בכמות הריפוד של הרקמות הרכות, בעיקר באזור הירך.
לתזונה תפקיד חשוב במניעת האוסטיאופורוזיס, כתוצאה מהשפעתה על גורמים אלה, ובעיקר בגלל השפעתה על השגת מסת עצם שיא אופטימלית ( optimal peak bone mass ) בתום הגדילה וההתבגרות ובהפחתת פירוקה המוגבר בתהליך ההזדקנות. תזונה אופטימלית ופעילות גופנית נושאת משקל במשך החיים, יכולים להפחית את הסיכון לאוסטיאופורוזיס בכ- 50% (3,4).
תקופת הילדות, הגדילה והתבגרות הנה התקופה המתאימה ביותר ליצירת הרגלים ואורחות חיים שעשויים להשפיע על בריאות העצם. את מחלת האוסטיאופורוזיס ניתן להגדיר כ"מחלת ילדים עם השלכות בזקנה" “Pediatric disease with geriatric consequences” (5).

חלבון ובריאות העצם
כמחצית מנפח העצם תפוס על ידי חלבון. תהליך שחלוף העצם כולל יצירה של מטריקס חלבוני חדש. לשם כך נדרשת אספקה סדירה של חלבון מהתזונה. במחקרים מסוימים הודגם שחלבון בתזונה מגביר את הפרשת הסידן בשתן , אך הדבר יכול להוות בעיה רק באנשים עם צריכת סידן ירודה (6). במרבית המחקרים הודגמה השפעה חיובית של סידן וחלבון בתזונה על העצם , כל עוד שהם נצרכים בכמות מספקת (7-9). דווח על קשר חיובי בין צריכת חלבון לצפיפות עצם (10), הפחתה בהיארעות שברים (11-14) והפחתה באיבוד העצם (11, 15). חלבון בתזונה מעודד יצור ( IGF1) Insulin-like growth factor I החיוני לגדילת העצם (7,8). בקשישים עם שבר צוואר הירך נצפתה רמת אלבומין נמוכה, עם שיפור בריפוי לאחר מתן תוספי חלבון (16,17). Dawson-Hughes ו- Harris מצאו במחקרם ,שנערך בקרב 342 נשים וגברים בריאים בני 65 ומעלה, עליה ניכרת יותר בצפיפות העצם בקרב משתתפים בעלי צריכת חלבון גבוהה יותר בעת מתן תוספי סידן וויטמין D במשך 3 שנים (6).

צריכת סידן ובריאות העצם
הסידן מספק לעצם ולשיניים את החוזק הכרחי למילוי תפקידם המכאני. העצם מכילה 99% של הסידן בגוף . הקשר בין סידן לצפיפות העצם נבדק בילדים ובמבוגרים. Wosje ו-Specker סיכמו שמסת העצם בילדים ומתבגרים גבוהה יותר עם עליה בצריכת הסידן (18). לפי עבודות אפידמיולוגיות ניתן להפחית סיכון שברים בכ- 60% על ידי צריכת סידן מוגברת במהלך כל החיים (19). לפי ממצאי National Osteoporosis Risk Assessment study (NORA), תזונה עשירת סידן במהלך החיים מפחיתה סיכון לאוסטיאופורוזיס (OR-0.8; CI: 0.72– 0.88). כמו כן צריכה מוגברת של סידן וויטמין D במשך 3 שנים, הייתה קשורה בהפחתת סיכון לאוסטיאופורוזיס OR – 0.75 CI: 0.68–0.82)) (20). מילדות עד בגרות לצריכת הסידן יש מתאם חיובי עם מסת העצם (21-23,2). Nieves וחב' העריכו שעליה בצריכת הסידן בגיל ההתבגרות מ- 800 ל- 1200 מג' ליממה , תוביל לעליה במסת העצם ב- 6% (21). Heaney (24) סיכם ממצאים של מחקרים לגבי הקשר בין צריכת הסידן ובריאות העצם, שנעשו בין השנים 1975 ל- 2000 : ב- 50 מתוך 52 מחקרי התערבות מבוקרים נצפתה השפעה חיובית של עליה בצריכת הסידן על מסת עצם, שחלוף העצם , בלימת אבוד עצם והפחתת סיכון שברים. ב- 64 מתוך 86 מחקרי תצפית הודגם מתאם חיובי בין צריכת סידן מוגברת והפחת איבוד עצם וסיכון שברים. מתוך מחקרים שהתייחסו לסידן שמקורו במוצרי חלב, 75% תמכו בהשפעה מגנה על השלד. השפעה חיובית נצפתה ב- 75-80% מתוך מאה מחקרים שפורסמו מאז. ביתר העבודות לא נצפתה השפעה (25).
לסידן השפעה משמעותית על שחלוף העצם. אומנם מקובל להתייחס לאוסטיאופורוזיס כאל מחלה שקשורה לירידה במסת עצם, אך עיקר הנזק נגרם על ידי השחלוף המוגבר, שמוביל להידקקות ולחירור קוריות העצם והפרת הרצף שלהן בתוך העצם הספוגית (26,27). צריכת הולמת של סידן תגרום לירידה ברמת הורמון יותרת התריס (PTH) תמתן את השחלוף המוגבר וכתוצאה מכך תמתן את שבירות העצם.
חשוב לציין שקיים סף לצריכת הסידן המומלצת. צריכה מעבר לסף לא תקנה יתרון לעצם.

מוצרי חלב ובריאות העצם
מוצרי חלב מספקים יותר סידן, מגנזיום, אשלגן ., אבץ וזרחן לקלוריה מאשר כל מזון אחר הנצרך על ידי בני אדם.(24). בסקירתו של HEANEY משנת 2005 וב- Dietary Guidelines Advisory Committee 2005 (DGAC (28 דווח על קשר חיובי בין צריכת מוצרי החלב לבין צפיפות העצם (Bone mineral density- BMD) ב- 7 מתוך 7 עבודות פרוספקטיביות וב- 25 מתוך 32 עבודות תצפיתיות. מאז פורסמו 4 עבודות נוספות . בכל העבודות נצפה מתאם חיובי בין צריכת מוצרי החלב וצפיפות עצם או מסת עצם. (29-32).
במחקר רנדומלי פרוספקטיבי שנמשך 12 חודשים (Postmenopausal Health Study) נשים שקיבלו 1200 מג' סידן ו- 7.5 מק"ג (300 יחב"ל) ויטמין D באמצעות מוצרי חלב הגיעו לשיפור משמעותי יותר בצפיפות עצם בעמוד שדרה, צוואר הירך ו- Total body מאשר משתתפות שקיבלו תוסף סידן בלבד או השתייכו לקבוצת הביקורת.
צפיפות העצם הנה מדד לסיכון לפתח שבר. היעד העיקרי בטיפול ובמניעת אוסטיאופורוזיס הנו הפחתת שברים. עד כה לא נערך אף מחקר רנדומלי פרוספקטיבי, שבדק השפעה של צריכת מוצרי חלב על היארעות שברים.
קיימים מחקרים פרוספקטיביים, רנדומאליים מבוקרים (33,34) בהם דווחה הפחתה בהיארעות שברים בחולים שטופלו בתוסף סידן או בשילוב של סידן וויטמין D (3,4,35).
במחקר COHORT שנערך במשך 3 שנים בספרד בקרב 5201 נשים בנות 65 ומעלה נמצא שצריכה של פחות מ-250 מג' סידן ממוצרי חלב הייתה קשורה באופן בלתי תלוי בעליה של היארעות שברים אוסטיאופורוטיים בקרב אוכלוסיה זו (36).
לפי דו"ח DGAC ב- 5 מתוך 8 מחקרים תצפיתיים נמצא קשר בין צריכת מוצרי חלב להפחתת שברים אוסטיאופורוטיים (28). ביתר העבודות לא נצפתה השפעה. באף אחד מהמחקרים לא נצפה קשר בין צריכת מוצרי החלב ועליה בהיארעות שברים. בדו"ח DGAG משנת 2005 , תוך שימוש ב- FOOD PATERN MODELING נמצא שלא ניתן להגיע לצריכה היומית המומלצת של סידן ואשלגן, במרבית הרמות של צריכה קלורית ללא הכללת 3 ספלים של חלב ביום ( 34,37,38,28). בנוסף לכך GAO וחב' (39) הוכיחו, תוך שימוש בסקר NHANES 20010-2002, שלא ניתן לבנות תפריט המבטיח צריכה של הקצובה היומית המומלצת של סידן במתבגרים, ללא צריכה של מוצרי חלב. חשוב להדגיש שמשקאות סויה אינם זהים תזונתית למוצרי החלב (40,41) הן בגלל השונות בהרכב החלבון שבהן, והן בגלל הזמינות הביולוגית הפחותה של הסידן (כ-60% מזו של החלב).

דו"ח DGAG משנת 2005 נמצא שלא ניתן להגיע לצריכה היומית המומלצת של סידן ואשלגן, במרבית הרמות של צריכה קלורית, ללא הכללת 3 ספלים של חלב ביום. בנוסף לכך GAO וחב' הוכיחו, תוך שימוש בסקר NHANES 20010-2002, שלא ניתן לבנות תפריט המבטיח צריכה של הקצובה היומית המומלצת של סידן במתבגרים, ללא צריכה של מוצרי חלב.

השפעת מוצרי חלב לעומת תוספי סידן על העצם.
מרבית המחקרים שבדקו את השפעת הסידן על העצם ( צפיפות עצם, צבירת עצם , אבוד עצם ושברים) השתמשו בתוספי סידן ולא במוצרי חלב בגלל עלותם הנמוכה וקלות יחסית של הערכת התמדה במחקר. מקובל לחשוב שמקור יוני הסידן הנו חסר חשיבות , בתנאי שהתכשיר זמין ביולוגית. לאחר הספיגה גופנו לא י יודע להבדיל בין המקורות השונים של יוני הסידן. היוצאים מן הכלל הם מקורות סידן שעשויים להכיל רכיבים נוספים שעשויים להשפיע על העצם. מכיון שקיימת השפעה סינרגיסטית של חלבון, אשלגן וויטמין D על העצם. במאמרי סקירה שהתייחסו להשפעה הכמותית של סידן על העצם סוכם שסידן שמקורו ממוצרי חלב טוב לפחות כמו תוספי סידן (25,28).
Cheng וחב' בדקו השפעה של תוסף סידן וויטמין D על מסת עצם ב-195 בנות מתבגרות (31), במחקר רנדומלי, פרוספקטיבי מבוקר אינבו. המשתתפות, בנות 10 -12, שצרכו בעת הכללה למחקר 664-680 מג' סידן ליממה, חולקו באקראי ל-4 קבוצות שקיבלו תוספי סידן ממקורות שונים : א. 1000 מג' סידן ליממה ממוצרי חלב (בעיקר גבינה דלת שומן). ב. 1000 מ"ג סידן קרבונט וויטמין D 200 יחב"ל ביום. ג. 1000 מג סידן קרבונט ד. קבוצת אינבו. לפי תוצאות המחקר נצפו היתרונות הבאים: א. עליה יותר משמעותית בצפיפות העצם הקורטיקלית בטיביה בטיפול בסידן מתוך גבינה לעומת אינבו, ולעומת תוסף סידן או תוסף סידן וויטמין D ( ; 0.004 P=0.01; 0.038 בהתאמה) ב. עליה משמעותית יותר ב- WOLE BODY BMD לעומת אינבו, כאשר ההתמדה בטיפול עלתה על 50% (P=0.044). לא נצפה הבדל משמעותי באתרי שלד נוספים כגון רדיוס, חוליות עמוד שדרה והירך הקרבנית. זה היה המחקר הרנדומלי המבוקר הראשון שהשווה בין מתן תוסף סידן לעומת סידן מתזונה. המחברים מיחסים את ההבדל ל: א. ספיגה טובה יותר של הסידן ממוצרי חלב בגלל נוכחות לקטוז ו- caseinphosphopeptides. ב. פיזור טוב יותר של אספקת סידן במשך כל שעות היום ממזון לעומת מתן תוסף פעמיים ביממה במנות מרוכזות. ג. אספקה של חלבון, מגנזיום, ומיקרונוטריאנטים אחרים ממוצרי חלב. צריכת חלבון וסידן בכמות מספקת ממוצרי חלב מבטיחה את אספקת שני אבני היסוד החיוניים לשלד הגדל.
לפי עדויות הקיימות היום בספרות – בריאות עצם אופטימלית מושגת על ידי צריכת רכיבים תזונתיים רבים ולא ניתן להסתפק בסידן בלבד. ניתן להסיק שמקורות סידן תזונתיים, המכילים רכיבים תזונתיים חיוניים נוספים, יהיו יעילים במידה דומה לתוספי סידן ששימשו במחקרים קליניים למניעת שברים וייתכן אף יותר מזה.
לסיכום: קיימת כמות קטנה של מחקרים פרוספקטיביים שבהם נבדקה השפעת החלב ומוצריו על בריאות העצם. מרבית המידע נצבר ממחקרים אפידמיולוגיים שהובילו לעתים למסקנות סותרות. קיים מספר רב יותר של עבודות קצרות טווח בהן נבדקה השפעה של תוספי סידן על בריאות העצם, אך לא ניתן להקיש ממצאי מחקרים אלה לגבי השפעת צריכת החלב על העצם.

ההשפעה החיובית של מוצרי החלב מיוחסת ל: א. ספיגה טובה יותר של הסידן ממוצרי חלב בגלל נוכחות לקטוז ו– Caseinphosphopeptides. ב. פיזור טוב יותר של אספקת סידן במשך כל שעות היום ממזון לעומת מתן תוסף פעמיים ביממה במנות מרוכזות. ג. אספקה של חלבון, מגנזיוםומיקרונוטריאנטים אחרים ממוצרי חלב.

הערכת החיסכון הלאומי להוצאות בריאות בהקשר לצריכה מספקת של מוצרי חלב.
הערכה מסוג זה לא בוצעה בישראל, אך בארה"ב היא בוצעה על ידי McCarron ו- Heaney (42). העלות השנתית הישירה של שברים אוסטיאופורוטיים בארה"ב, לפי אומדן שנת 2002 מגיעה ל- 17 ביליון דולר. לפי התחשיב שבוצע על ידי המחברים , הגברת צריכת מוצרי חלב ל- 3-4 מנות ביום עשויה להוביל להפחתה של 20% בעלויות אלה, כלומר להפחתה ב- 3.5 ביליון דולר בשנה.

לסיכום:
בעבודות שנסקרו מודגשת חשיבותם של רכיבי תזונה רבים, כגון סידן, ויטמין D, זרחן, חלבון, אשלגן , מגנזיום ואבץ לבריאות העצם. לפי דו"ח 2005 DGAC (28) מוצרי החלב מהווים מקור טוב למרביתם. 3 מנות של חלב דל שומן מספקות 25-85% של הקצובה היומית המומלצת של סידן, זרחן, חלבון, אשלגן ומגנזיום לנשים בוגרות (43). אוסטיאופורוזיס הנה מחלה רבת גורמים. לתורשה חשובות רבה, אך עדיין קיימים גורמים סביבתיים משמעותיים שיכולים להפחית את הסיכון במידה ניכרת, ביניהם צריכה נאותה של פירות , ירקות ומוצרי חלב דלי שומן.

References:

1. Ilich JZ, Kerstetter JE. Nutrition in bone health revisited: a story beyond calcium. J Am Coll Nutr 2000;19:715–37.
2. Teegarden D, Lyle RM, et al. Dietary calcium, protein, and phosphorus are related to bone mineral density and content in young women. Am J Clin Nutr 1998;68:749-54,.
3. Rozen GS, Rennert G, et al. Calcium intake and bone mass development among Israeli adolescent girls. J Am Coll Nutr. 200;20:219-24.
4. Dawson-Hughes B, Harris SS, et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997;337:670-6.
5. Chapuy MC, Arlot ME, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992;327:1637-42.
6. Power ML, Heaney RP, Kalkwarf et al. The role of calcium in health and disease. Am J Obstet Gynecol 1999;181:1560-69.
7. Dawson-Hughes B, Harris SS. Calcium intake influences the association
of protein intake with rates of bone loss in elderly men and women. Am J Clin Nutr 2002;75:773-9.
8. Cooper C, Atkinson EJ, et al. Dietary protein intake and bone mass in
women. Calcif Tissue Int 1996;58:320-5.
9. Heaney RP. Effects of protein on the calcium economy. In Burckhardt
P, Heaney RP, Dawson-Hughes B, eds: “Nutritional Aspects
of Osteoporosis 2006.” Amsterdam: Elsevier Inc., p 191–197, 2007.
10. Conigrave AD, Brown EM, Rizzoli R. Dietary protein and bone health: roles of amino acid-sensing receptors in the control of calcium metabolism and bone homeostasis. Annu Rev Nutr 2008;28:131-155.
11. Feskanich D, Willett WC, et al. Protein consumption and bone fractures in women. Am J Epidemiol 1996;143:472-9.
12. Meyer HE, Pedersen JI, et al. Dietary factors and the incidence of hip fracture in middle-aged Norwegians. A prospective study. Am J Epidemiol 1997;145:117-23.
13. Munger RG, Cerhan JR, Chiu BC. Prospective study of dietary protein intake and risk of hip fracture in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 1999;69:147-52.
14. Hannan MT, Tucker KL, et al. Effect of dietary protein on bone loss in elderly men and women: the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2000;15:2504-12.
15. Price JS, Oyajobi BO, Russell RG. The cell biology of bone growth. Eur J Clin Nutr 1994;48(Suppl 1):S131–S149.
16. Bonjour JP. Dietary protein: an essential nutrient for bone health. J Am Coll Nutr 2005;24(Suppl 6):526S-536S.
17. Bonjour JP, Schurch MA, Rizzoli R. Nutritional aspects of hip fractures. Bone 1996;18(Suppl 3):139S–144S.
18. Delmi M, Rapin CH, et al. Dietary supplementation in elderly patients with fractured neck of the femur. Lancet 1990;335:1013-16.
19. Wosje KS, Specker BL. Role of calcium in bone health during childhood. Nutr Rev 2000;58:253-68.
20. Heaney RP. Calcium in the prevention and treatment of osteoporosis. J Intern Med 1992;231:169-80.
21. Nieves JW, Barrett-Connor E, et al. Calcium and vitamin D intake influence bone mass, but not short-term fracture risk, in Caucasian postmenopausal women from the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) study. Osteoporos Int 2008;19:673-79.
22. Nieves JW, Golden AL, et al. Teenage and current calcium intake are related to bone mineral density of the hip and forearm in women aged 30–39 years. Am J Epidemiol 1995;141:342-51.
23. Holbrook TL, Barrett-Connor E, Wingard DL. Dietary calcium and risk of hip fracture: 14-year prospective population study. Lancet 1988;2:1046-9.
24. Weaver CM. The growing years and prevention of osteoporosis in later life. Proc Nutr Soc 2000;59:303-6.
25. Heaney RP. Calcium, dairy products and osteoporosis. J Am Coll Nutr 2000;9(2Suppl):83S–99S.
26. Heaney RP. Dairy and Bone Health. J Am Coll Nutr 2009;28(1 Suppl): 82S–90S.
27. Heaney RP, Weaver CM: Newer perspectives on calcium nutrition and bone quality. J Am Coll Nutr 2005;24(6 Suppl):574S–81S.
28. Heaney RP. Is the paradigm shifting? Bone 2003;33:457-65.
29. 2005 Dietary Guidelines Advisory Committee Report. In http://
www.health.gov/dietaryguidelines, 2005.
30. Lau EM, Lynn H, et al. Benefits of milk powder supplementation on bone
accretion in Chinese children. Osteoporos Int 2004;15:654-8.
31. Du X, Zhu K, Trube A, et al. School-milk intervention trial enhances growth and
bone mineral accretion in Chinese girls aged 10–12 years in Beijing. Br J Nutr 2004;92:159-68.
32. Cheng S, Lyytikainen A, et al. Effects of calcium, dairy product, and vitamin D
supplementation on bone mass accrual and body composition in 10–12-y-old girls: a 2-y randomized trial. Am J Clin Nutr2005;82:1115-26.
33. Moschonis G, Manios Y. Skeletal site-dependent response of bone mineral density and quantitative ultrasound parameters following a 12-month dietary intervention using dairy products fortified with calcium and vitamin D: the Postmenopausal Health Study. Br J Nutr 2006;96:1140-8.
34. Chevalley T, Rizzoli R, et al. Effects of calcium supplements on femoral bone mineral density and vertebral fracture rate in vitamin-D-replete elderly patients. Osteoporos Int 1994;4:245-52.
35. Recker RR, Hinders S, et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevents spine fractures in elderly women. J Bone Miner Res 1996;11:1961-6.
36. Chapuy MC, Arlot ME, et al. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ 1994;308:1081-2.
37. Diez-Perez A, Gonzalez-Macias J, et al. Prediction of absolute risk of non-spinal fractures using clinical risk factors and heel quantitative ultrasound. Osteoporos Int 2007;18:629-39.
38. Britten P, Lyon J, et al. MyPyramid food intake pattern modeling for the Dietary Guidelines Advisory Committee. J Nutr Educ Behav 2006;38(Suppl 6):S143–S152.
39. Gjesdal CG, Vollset SE, et al. Plasma total homocysteine level and bone mineral density: the Hordaland Homocysteine Study. Arch Intern Med 2006;166:88–94.
40. Gao X, Wilde PE, et al. Meeting adequate intake for dietary calcium without dairy foods in adolescents aged 9 to 18 years (National Health and Nutrition Examination Survey (2001–2002). J Am Diet Assoc 2006;106:1759-65.
41. Heaney RP, Dowell MS, et al. Bioavailability of the calcium in fortified soy imitation milk, with some observations on method. Am J Clin Nutr 2000;71:1166-9.
42. Heaney RP, Rafferty K, Bierman J. Not all calcium-fortified beverages are equal. Nutr today 2005;40:39-44.
43. McCarron DA, Heaney RP. Estimated healthcare savings associated with adequate dairy food intake. Am J Hypertens 2004;17:88–97.
44. Barger-Lux MJ, Heaney RP, et al. Nutritional correlates of low calcium intake. Clin Appl Nutr 1992;2:39-.