נגישות

גיליון 35 – מטבוליזם, ינו' 12

מטבוליזם והרזיה - הקושי לרזות טמון בשינויים הסתגלותיים, צחי כנען

צחי כנען, דיאטן קליני M.Sc, מתמחה בהרזיה ותזונת ספורט, מכבי שירותי בריאות

הרזיה מבוססת על חוק מספר אחד בתרמודינמיקה המתמצה בשינוי "פשוט" במאזן האנרגיה – הקטנת הצריכה הקלורית לעומת ההוצאה האנרגטית. אלא שבפועל, הרזיה מסווה תהליכים רגולטיביים מורכבים לשמירה על כמות שומן יציבה בגוף (Fat Steady State) על אף סביבה קלורית משתנה. זו "חשיבהאבולוציונית הישרדותית, תופעה המקדמת מאזן אנרגיה חיובי, חידוש האנרגיה הנאגרת בשומן, וניסיון להשיג קלוריות נוספות.
המונחים הסתגלות מטבולית (Metabolic adaptation) או תנגודת הירידה במשקל (Weight Loss Resistance) מתארים ירידה חדה, לא פרופורציונלית, בהוצאה הקלורית היומית ומנגנון פיצוי פיזיולוגי המקדם עליה חזרה במשקל, שאיננה תוצאה של חזרה להרגלים ולהתנהגות אכילה קודמת בלבד.

בקרב מטפלים וארגוני רפואה רבים כגון (1) National Institutes of Health ו- (2) American Dietetic Association רווחת עדיין ההמלצה להפחית כ- 500 קק"ל ביום לצורך ירידה איטית והדרגתית בת חצי ק"ג בכל שבוע. המלצה זו הידועה גם בסיסמה "חסוך 3500 קק"ל בשבוע תרזה 0.5 ק"ג בסופה" מתעלמת מתופעת ההסתגלות המטבולית (Metabolic adaptation) או בשמה האחר תנגודת הירידה במשקל (Weight Loss Resistance).
עדות להסתגלות המטבולית היא הקושי לרזות ועוד יותר לשמר את הישגי התהליך לאורך זמן. ההגדרה המקובלת ל"הצלחה" בדיאטה היא ירידה בת לפחות 10% מהמשקל הבסיסי ושמירתו לאחר שנה (3), על פי הגדרה זו רק כ- 5-20% משיגים אותה, כאשר אחוז ההצלחה נקבע במידה רבה במאפייני אוכלוסיית המחקר. חשוב מכך רוב המשקל חוזר תוך 3-5 שנים (3-5). לאור הנתונים, לו נבין את כלל התהליכים והמנגנונים הפיזיולוגיים הקשורים בהרזיה ונדע לזהות איזו מערכת התנהגותית/מטבולית ייחודית (=המטופל) מגיעה אלינו לטיפול אולי נשיג שיעורי הצלחה גבוהים יותר.

לאחר ירידה של 10% במשקל אנו צופים בפגיעה מטבולית ממוצעת בת כ-15% השווה לכ- 300-400 קק"ל ביום אצל גבר השוקל כעת 80-70 ק"ג. עם זאת, השונות הבין אישית רחבה מאוד – מפגיעה מינימלית בת 50 קק"ל ועד 800 קק"ל ביום, עובדה המרמזת על פוטנציאל שונה לרזות ובוודאי לשמר את הישגי התהליך.

שינויים מטבוליים בתהליך ההרזיה
הרזיה מבוססת על חוק מספר אחד בתרמודינמיקה המתמצה בשינוי "פשוט" במאזן האנרגיה – הקטנת הצריכה הקלורית לעומת ההוצאה האנרגטית. אלא שבפועל, הרזיה מסווה תהליכים רגולטיביים מורכבים לשמירה על כמות שומן יציבה בגוף (Fat Steady State) על אף סביבה קלורית משתנה. זו "חשיבה" אבולוציונית הישרדותית, תופעה המקדמת מאזן אנרגיה חיובי, חידוש האנרגיה הנאגרת בשומן, וניסיון להשיג קלוריות נוספות. מרתק כי Keys וחבריו עוד בשנות החמישים מתארים תופעה זו באמצעות ירידה לא פרופורציונלית בצריכת החמצן הבסיסית אצל 32 גברים רזים שצרכו רק 50% מכמות הקלוריות היומית במשך כחצי שנה (6).
במשקל יציב המוגדר כמשקל זהה במשך כ-6 חודשים, לא נצפה הבדל בסך ההוצאה הקלורית (Total Energy Expenditure, TEE) החזויה בין אנשים רזים לשמנים פר יחידה מטבולית. כלומר, כל עוד מתחשבים בהרכב הגוף (כמות שומן ושריר בעיקר) ניתן לחשב את ההוצאה הקלורית היומית ללא קשר לגודל המסה ברמת שגיאה סבירה וקרובה ל 50-100 קק"ל ביום (7-9).
באופן מוחלט TEE קטן עם הירידה במסת הגוף עקב שתי סיבות: האחת – איבוד הרקמה שאיננה שומן (Fat Free Mass, FFM) ובעיקר מסת השריר הנחשבת לרקמה המטבולית העיקרית ושתיים – הגוף נדרש "להזיז" מסה קטנה יותר בכל פעילות (9-10). בפועל, מאזן קלורי שלילי גורר ירידה מובהקת נוספת לא פרופורציונלית ב-TEE, פגיעה אנרגטית מעבר להשפעה החזויה שתיארתי הקשורה לירידה במסת הגוף או בשינוי ב- FFM (8-17). הסתגלות מטבולית זו משפיעה על קצב הירידה במשקל ויוצרת מצב "אידאלי" לעליה חזרה במשקל אצל רזים ושמנים המנסים לשמור על הישגי הדיאטה שלהם.
ו"במספרים" – לאחר ירידה במשקל בת 10% אנו צופים בפגיעה מטבולית ממוצעת (מעבר לשינוי המוסבר במשקל ובהרכב הגוף ) בת כ-15% השווה לכ- 300-400 קק"ל ביום אצל גבר השוקל כעת 80-70 ק"ג. עם זאת, השונות הבין אישית רחבה מאוד – מפגיעה מינימלית בת 50 קק"ל ועד 800 קק"ל ביום (18-21), עובדה המרמזת על פוטנציאל שונה לרזות ובוודאי לשמר את הישגי התהליך. ההיגד One Size fits all בוודאי אינו מתאים לתיאור תופעה זו.

טבלה 1: סיכום השינויים הפיזיולוגיים במאזן קלורי שלילי

Range impact

How 10% reduced body weight loss effect?

Metabolic adaptation's component

Energy expenditure

-15%

-(50-800   kcal)

Decreased

Total (24-h) energy expenditure, TEE

<-150 kcal

Decreased or unchanged

Resting Metabolic Rate, RMR

Decreased or unchanged

Thermic Effect of Feeding, TEF

-(30%-40%)

Decreased

Non-resting Energy Expenditure, NREE

+20%

Increased

Skeletal muscle work efficiency

Mostly unchanged

Physical Activity , PA

 

Increased

Respiratory Exchange Ratio, RER

~ (-0.25C)

Decreased

Core Body Temperature

Endocrine function

– (7%-18%)

In normal range

Decreased

Thyroid hormones: Thyroxine (T4), T3, Thyrotropin (TSH))

 

-(45%-60%)

?

 

Decreased

Decreased

Adipose signals:

Leptin

Insulin

 

?

 

?

 

Increased

 

 

Decreased

 

Unchanged/Decreased

Appetite sensations:

Ghrelin, Gastric Inhibitory   Polypeptide (GIP), Pancreatic Polypeptide. Adiponectin.

 

Peptide YY, Amylin, CCK.

 

Glucagon-like   Peptide1   (GLP-1).

Autonomic function

-40%

Decreased

Sympathetic nervous system tone

+80%

Increased

Parasympathetic nervous system tone

 

מצב היפו-מטבולי זה מופיע מיד עם תחילת ההרזיה אצל רזים ושמנים כאחד ומגיעה לשיאה לאחר ירידה בת 10% במשקל, הרזיה נוספת איננה גוררת פגיעה מטבולית נוספת (18-22). כמשל – המדרון אינו תלול ואין סופי אלא מין מתג OFF/ON שבו הגוף לא ימשיך "להתנגד" לירידה במשקל.
הפסקת הירידה במשקל (באופן מכוון או עקב חוסר יכולת ליצור מאזן קלורי שלילי נוסף) אינה מנרמלת את הפגיעה בTEE , הן בטווח הקצר (חודשים ספורים) והן אף 6 שנים לאחר שרזו (18,23). קרוב לוודאי שאותם "מצליחנים" רכשו כלים התנהגותיים המאפשרים להם לשמר את הישגי הדיאטה. בניגוד לכך, הפגיעה המטבולית מנורמלת לאחר העלייה חזרה למשקל התחלתי או למשקל גבוה יותר (14,24-27) עובדה הסותרת את המיתוס כי דיאטות מרובות פוגעות בחילוף החומרים.
מחקרים מעטים הראו תוצאות שונות : פגיעה לא מובהקת ב-TEE, או תיקון אנרגטי לאחר 6 חודשי הרזיה, אך אלו סבלו מבעיות מתודולוגיות משמעותיות: האיזון המשקלי לא הוקפד, הנבדקים לא היו מספיק זמן במאזן אנרגטי יציב, הרכב דיאטות שונה, ורמת פעילות גופנית (פ"ג) לא יציבה (28-29).

ההיפו-מטבוליזם מתבטא בירידה בשיעור של 40% בפעילות מערכת העצבים הסימפתית, ובעלייה בשיעור כמעט כפליים בפעילות מערכת העצבים הפרא-סימפתית. כמו כן, נצפים שינויים בהורמוני התירואיד בעיקר ירידה בהורמון T3 , ריכוזו נשאר עדיין בטווח הנורמה המקובל, אך ממסך למעשה תמונת היפו-תירואידיזםבמקביל, טמפרטורת הגוף יורדת בכ 0.2-0.3 מעלות צלזיוס

שינויים בהוצאה האנרגטית בפעילות גופנית יום-יומית
רכיב ה-TEE הנפגע ביותר עקב ירידה במשקל הוא באופן מפתיע, ההוצאה האנרגטית בפעילות גופנית יום-יומית ( Non-Resting Energy Expenditure, NREE), המוגדרת כהוצאה הקלורית מעבר למנוחה הבסיסית. שני המרכיבים הנוספים: חילוף החומרים הבסיסי (Resting Metabolic Rate, RMR) וההוצאה האנרגטית על עיכול המזון (Thermic Effect of Food, TEF) נפגעים אך חלקם היחסי קטן יותר (18,30-32).
NREE פרופורציונלית למשקל הגוף, ולכן ירידה במסה מקטינה את ההוצאה הקלורית בהתאמה מחד ומאידך, הפגיעה המטבולית הנצפית גבוהה מעבר לצפוי ב 30%-40% לאחר הרזיה בת 10% בלבד (32,30). מכאן שסך ההוצאה הקלורית בפ"ג אקראית פוחתת משמעותית.
אינטואיטיבית, ניתן להניח כי מרזים מצמצמים את התנועה היום-יומית, אולי 'אדפטציה התנהגותית' כתופעה תת הכרתית כדי לשמר אנרגיה, אך ברוב המחקרים לא נצפתה כלל תופעה זו (37,22,33). ולהיפך, מהניסיון הקליני אנשים שמרזים נהנים להעלות במדרגות, ללכת יותר וכו'. ההסבר המבוסס מחקרית לפגיעה הגדולה בNREE הוא העלייה בכ- 20% ביעילות פעילות השריר (!) משמע היכולת לבצע עבודה זהה בפחות אנרגיה. היעילות בביצוע תנועה אחראית על כ- 80% מהפגיעה הקלורית הכללית (,20,33,34,52).

התייעלות השריר
יעילות השריר מתבטאת בשני גורמים 1. ירידה בפעילות גליקוליטית של האנזים phosphofructokinase -PFK (34-36) 2. שינויים מולקולריים בסיבי השריר ועלייה בהתבטאות הגנטית של mRNA לסיבי שריר מסוג 1 (סיבים אדומים) (34,69). סיבים אלו מאפשרים ביצוע פעולות אירוביות ממושכות, חמצון שומן גבוה כמקור אנרגיה וכפועל יוצא בזבוז נמוך בכ 50% ב- ATP לעומת סיבי שריר מסוג 2 (סיבים לבנים) (49,50).
במהלך הרזיה נצפים שינויים בשימוש הנוטריאנטים ליצירת אנרגיה. גלוקוז הופך להיות 'הדלק' המועדף ואילו חמצון השומן קטן (68,38-43), כתוצאה מכך מנת הנשימה (Respiratory Exchange Ratio, RER) עולה ונשארת גבוהה גם במעקב מעל 3.5 שנים אצל רזים שהיו שמנים (42). התוצאה היא שיותר שומן מוסט לאגירה ברקמת השומן (44,70). ההפסד האנרגטי בתהליך הליפוגנזה (יצירת השומן) מחומצות שומן קטן משמעותי מהגלוקוז (45), לכן מכמות קלוריות שווה ניתן לאגור יותר שומן. אחת הסיבות המרכזיות לדיכוי חימצון השומן היא עלייה בייצור Malonyl-CoA, הפרוקורסור לסינתזת חומצות שומן (46-48).
יעילות השריר עולה, אם כן, ו- RER עולה בהתאמה אך במהלך פ"ג קיימת תופעה הפוכה: חמצון השומן עולה על חשבון חמצון הגלוקוז. תופעה המתרחשת רק במהלך פ"ג בעצימות נמוכה (למשל הליכה איטית או רכיבת אופניים בהספק של (10-25W אך לא בפ"ג בעוצמה גבוהה מזו (20,32,33,37,52). העלייה היחסית בשימוש בחומצות שומן בזמן פעילות איננה כנראה, עקב עליה בחמצון השומן אלא עקב ירידה ביכולת לחמצן גלוקוז (33,34). מנקודת מבט טיפולית יש להמליץ ולכוון לפ"ג עצימה העוקפת פוטנציאלית את היעילות המטבולית המתרחשת בפעילות נמוכת העוצמה.

שינויים נוספים במרכיבי ההוצאה האנרגטית
ברוב המחקרים נצפתה ירידה בחילוף החומרים הבסיסי (RMR ) מעבר לחזוי על פי השינוי במשקל ובהרכב הגוף (22,53-58). במטה אנליזה נמצאRMR הנמוך ב 3%-5% בלבד אצל שמנים לשעבר לעומת רזים (29). באופן יחסי הפגיעה הממוצעת היא עד כשליש מהפגיעה הגדולה ב- NREE, עובדה העומדת בניגוד לדעה הרווחת כי RMR הוא מקור הפגיעה המשמעותי ביותר בסך ההוצאה הקלוריות היומית-TEE . הפגיעה בRMR איננה שונה בין גברים לנשים, בין ברות דלת פחמימות לעומת דלת שומן (59), אך כנראה גבוהה יותר ככל שמתבגרים (60-61), ויותר אצל שחורים מלבנים (62,63).
באופן הגיוני ניתן לחזות שהפחתת כמות המזון תוביל לירידה במרכיב ההוצאה האנרגטית הקשור לעיכולו וספיגתו (TEF). בפועל, אין עדות במחקרים קצרי מועד (<12 שבועות) (65,64) ולא נמצאו מחקרים ארוכי טווח (>26 שבועות) להסתגלות מטבולית הקשורה לשינוי בכמות המזון היחסית הנספגת (52,54) ותוצאות סותרות נצפו על שינויים בתרמוגנזה עקב עיכול אבות מזון שונים (67, 22,52,54,66).
להמחשת עומק ההסתגלות המטבולית אביא את תוצאות מחקרו של רוזנבאום וחבריו (18) מהיחידה הקלינית בבית החולים St Lukes-Roosevelt Hospital Medical Center. 21 משתתפים שהו בבית החולים 35-60 ימים, עברו ניטור אנרגטי מלא 24 שעות וצרכו 800 קק"ל בנוזל להשגת ירידה במשקל בת 10%. TEE נמצא נמוך מהמצופה ב 460 קק"ל,RMR נמוך ב 160 קק"ל, NREE נמוך ב 334 קק"ל,TEF לא נפגע כלל. תוצאות אלו מעידות על פגיעה משמעותית בהוצאה הקלורית היומית בפעילות היום-יומית (NREE), כמחצית ממנו על חילוף החומרים הבסיסי (RMR) והעדר פגיעה בהוצאה האנרגטית על עיכול המזון (TEF).

מנגנונים הורמונאליים אדפטיביים
ההיפו-מטבוליזם מתבטא בשינויי תיפקוד מערכת העצבים ההיקפית, הן ירידה בשיעור של 40% בפעילות מערכת העצבים הסימפתית (ירידה בקטכולאמינים), והן עלייה כמעט כפליים בפעילות מערכת העצבים הפרא-סימפתית (,52,12, 72-74). כמו כן, נצפים שינויים בהורמוני התירואיד בעיקר ירידה בהורמון (T3) Triiodothyronine, ריכוזו נשאר עדיין בטווח הנורמה המקובל, אך ממסך למעשה תמונת היפו-תירודיזם (,7330,52,53,58). במקביל, טמפרטורת הגוף (Core Body Temperature) יורדת בכ 0.2-0.3 מעלות צלזיוס (22,75-78).
ידוע כי המערכת ההורמונלית משחקת תפקיד מרכזי בקביעת משקל הגוף. באופן פשטני באמצעות משובים בין המוח לפריפריה דרך מתווכים הורמונליים ופפטידים פריפריים המשוחררים ממערכת העיכול, לבלב ורקמת השומן ה"משוחחים" עם האיזור המרכזי בעיקר ההיפותלמוס. ניתן לחלקם ע"פ תפקידם: מתווכים למצב האנרגיה האצורה בגוף – הלפטין ואינסולין (Adipose signals) ומתווכים לתחושות רעב ושובע (Appetite sensations) –שהעיקריים הם גרלין, GIP, CCK, PYY, אמילין, Pancreatic polypeptide ו GLP-1 (51,79).
לפטין הוא הגורם ההורמונלי כנראה, המשמעותי ביותר בבקרת המשקל באמצעות הגברת צריכת המזון והקטנת ההוצאה האנרגטית (82). ריכוזו בדם פוחת באופן ליניארי ועד כ45%-65% עם הירידה בצריכה הקלורית (משוב מיידי) (80,83) ועם הירידה בכמות השומן בגוף (משוב ארוך טווח) (,53,69,73). השפעת מתן הלפטין דרך הוריד לשחזור ריכוזו לפני תחילת הירידה במשקל מרמזת על מעורבותו בבקרת המשקל: הקטנת היעילות המטבולית של רקמת השריר (69), הפחתת תחושת הרעב דרך מערכת העצבים המרכזית-ההיפותלמית, הגברת פעילות מערכת העצבים ההיקפית/הסימפתית ותיקון רמות הורמוני התירואיד (52).
הפחתת משקל גוררת צמצום נפח תאי השומן בעוד מספרם אינו משתנה (39,85), כלומר סך השומן בגוף קטן מחד ומאידך הפוטנציאל המקסימלי לאגור אנרגיה נשמר. תאי שומן קטנים משחררים כמות לפטין קטנה יותר המתורגמת בהיפותלמוס כירידה ברזרבות ו"מיכל דלק רחוק ממילוי". זוהי אולי אחת הסיבות שהירידה בריכוז הלפטין גדולה מאשר היינו מצפים על פי הירידה הפרופורציונלית בכמות השומן (84-86). תאי שומן קטנים רגישים יותר לאפקט האנטיליפוליטי של האינסולין, ורגישים פחות להשפעה הליפוליטית של הקטכולאמינים כך שתא השומן שומר על פוטנציאל גבוה לעלייה בשומן (87,74).
ירידה ברמות האינסולין במהלך הרזיה מוסברת דרך שיפור ברגישות לאינסולין, השפעת הלפטין והפחתה בתגובה של חלבון GIP. אינסולין משפיע באופן ישיר על כניסת הגלוקוז לשריר וכתוצאה מכך על הזמינות שלו בתא. כמו הלפטין, האינסולין משפיע על פעילות ההומאו סטטית בהיפותלמוס, עליה במוטיבציה לאכול ובגמול על השגת האוכל (88-91).
ירידה במשקל גוררת עליה ברמת הגרלין המגביר את תחושת הרעב (92), לירידה ב- Peptide YY,Amylin וCCK- (93,94,81) המגבירים את תחושת התיאבון ולעליה בהורמון Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) המקדם אגירת שומן (81). ריכוז GLP יורד או אינו משתנה (81). מחקר אוסטרלי שהתפרסם לאחרונה מצא כי גם לאחר 12 חודשים מסיום ההרזיה ומאזן קלורי נוכחי חיובי (החלו להעלות במשקל) לא הביא לתיקון ריכוזי ההורמונים הללו והמשתתפים דיווחו על רמת רעב ורצון לאכול גבוהים במיוחד (81). "זיכרון" לסטרס הקלורי זמן רב לאחר שאינו קיים מאיר את עינינו להשפעת ההסתגלות המטבולית.
בניגוד להגיון ההסתגלות המטבולית שני הורמונים מתנהגים אחרת מהצפוי 1. ריכוז הפפטיד Pancreatic Polypeptide הגורם לדיכוי תיאבון עולה בזמן ירידה במשקל אצל מבוגרים וילדים (96,81,95). 2. רמת ההורמון אדיפונקטין עולה למרות שמגביר הוצאה קלורית בעכברים, מעלה את חמצון השומן ומדכא ייצור גלוקוז בסרום, יחד עם זאת מעלה את הרגישות לאינסולין ופועל אנטי-טרשתי המתאים לתהליכים הניצפים במהלך ירידה במשקל (30,97-100).
מחקרים התנהגותיים (20,81,101-108) הבודקים הפחתה קוגניטיבית בצריכת הקלוריות מוצאים עליה ברמת הרעב, ירידה ביכולת להעריך את כמות המזון הנצרכת, עלייה בכמות המזון והקלוריות פר ארוחה וירידה ברצון לאכול ארוחות החוזרות על עצמן (ארוחות מונוטוניות), באופן מפתיע רמת השובע מושפעת פחות מרמת הרעב. מחקרים קליניים שמדדו פעילות מוחית בזמן ארוחה / צפייה במזון תומכים לרוב בתוצאות המחקרים ההתנהגותיים (101-104).

במהלך הרזיה נצפים שינויים בשימוש הנוטריאנטים ליצירת אנרגיה. גלוקוז הופך להיות 'הדלק' המועדף וחמצון השומן קטןהתוצאה – יותר שומן מוסט לאגירה ברקמת השומן. ההפסד האנרגטי בתהליך הליפוגנזה (יצירת השומן) מחומצות שומן קטן משמעותי מהגלוקוז, לכן מכמות קלוריות שווה ניתן לאגור יותר שומן.

מבט לעתיד
המונחים הסתגלות מטבולית (Metabolic adaptation) או תנגודת הירידה במשקל (Weight Loss Resistance) מתארים ירידה חדה, לא פרופורציונלית, בהוצאה הקלורית היומית ומנגנון פיצוי פיזיולוגי המקדם עליה חזרה במשקל (טבלה מסכמת), ולא רק תוצאה של הרגלים התנהגותיים "רעים".
באופן פרקטי, לו נדע לחזות ולאפיין את פנוטיפ המטופל לפני תחילת ההרזיה – אצל מי מימד הרעב יהיה גורם המפתח, אילו אזורים במוח פעילים יותר, אצל מי גורם ההסתגלות המטבולית משמעותי יותר, מהו היחס בין ריכוז הלפטין לגרלין -בקורלציה גבוהה לאיבוד שומן (80) נדע לתכנן התערבות טיפולית טובה יותר ועל פי הביולוגיה האישית למשל סוג האימון הגופני, עבודה על התנהגויות ספציפיות וכו' ואולי לטפל טוב יותר ב 80% הנכשלים.
מספר כלים טיפוליים מבטיחים כבר כיום תוצאות טובות יותר וביניהם עבודה מעמיקה בשינוי חשיבה והרגלי אכילה, קשרים טיפוליים ארוכי טווח, בניית תכניות אימון אינדיבידואליות (בעיקר פעילות אירובית בעצימות גבוהה מאוד ו/או פעילות כנגד התנגדות), הפחתה משמעותית בשעות הצפייה בטלוויזיה וטיפול אקסוגני בלפטין להפחתת היעילות המטבולית.

References:
1. Seagle HM, Strain GW, et al. Position of the American Dietetic Association: weight management. J Am Diet Assoc 2009;109(2):330-46.
2. F.Xavier P, et al. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. NIH 2000.
3. Wing RR, Hill JO. Successful weight loss maintenance. Annu Rev Nutr 2001;21:323-41.
4. Kraschnewski JL, Boan J, et al. Long-term weight loss maintenance in the United States. Int J Obes (Lond) 2010;34:1644-54.
5. Weiss EC, Galuska DA, et al. Weight regain in U.S. adults who experienced substantial weight loss, 1999-2002. Am J Prev Med 2007; 33:34-40.
6. Keys A, Brozek J, et al.The Biology of Human Starvation. Minneapolis, MN:University of Minnesota Press 1950.
7. Schoeller D. Balancing energy expenditure and body weight. Am J Clin Nutr 1998;68(suppl):956S–61S.
8. Leibel R, Rosenbaum M, et al. Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. N Eng J Med. 1995;332:621–28.
9. Rosenbaum M, Ravussin E, et al. A comparative study of different means of assessing long-term energy expenditure in humans. Amer J Physiol. 1996;270:R496–504.
10. Leibel RL, Hirsch J. Diminished energy requirements in reduced-obese patients. Metabolism 1984;33:164-70.
11. Leibel R, Chua S, et al. Obesity. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001:3965–4028.
12. Rosenbaum M, Hirsch J, et al. The effects of changes in body weight on carbohydrate metabolism, catecholamine excretion, and thyroid function. Am J Clin Nutr 2000;71:1421–32.
13. Weigle D, Brunzell J. Assessment of energy expenditure in ambulatory reduced-obese subjects by techniques of weight stabilization and exogenous weight replacement. Int J Obes 1990;14(suppl):69–77.
14. Jebb S, Goldberg G, et al. Effects of weight cycling caused by intermittent dieting on metabolic rate and body composition in obese women. Int J Obes 1991;15:367–74.
15. Geissler C, Miller D, et al. The daily metabolic rate of the post-obese and the lean. Am J Clin Nutr 1987;45:914–20.
16. De Boer J, van Es A, et al. Adaptation of energy metabolism of overweight women to low energy intake, studied with whole-body calorimeters. Am J Clin Nutr 1986;44:585–95.
17. Dulloo A, Jacquet J. Adaptive reduction in basal metabolic rate in response to food deprivation in humans: a role for feedback signals from fat stores. Am J Clin Nutr 1998;68:599–606.
18. Rosenbaum M, Hirch J. Long-term persistence of adaptive thermogenesis in subjects who have maintained a reduced body weight Am J Clin Nutr 2008;88:906-12.
19. Wing RR, Lang W, et al. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(7):1481-6.
20. Redman LM, Heilbronn LK. Metabolic and behavioral compensations in response to caloric restriction: implications for the maintenance of weight loss. PLoS One 2009;4(2):e4377.
21. Shetty P . Adaptation to low energy intakes: the responses and limits to intakes in infants, children, and adults. Eur J Clin Nutr 1999;53Suppl1:S14– S33.
22. Leibel RL, Rosenbaum M,et al. Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. N Engl J Med 1995;332:621-8.
23. Weyer C, Walford RL, et al. Energy metabolism after 2 y of energy restriction: the biosphere 2 experiment. Am J Clin Nutr 2000;72:946-53.
24. Froidevaux F, Schutz Y, et al. Energy expenditure in obese women before and during weight loss, after refeeding, and in the weight-relapse period. Am J Clin Nutr 1993;57:35–42
25. Van Gemert WG, Westerterp KR, et al. Energy, substrate and protein metabolism in morbid obesity before, during and after massive weight loss. Int J Obes 2000;24:711–18.
26. Dulloo AG, and Girardier L. Adaptive changes in energy expenditure during refeeding following low-calorie intake: evidence for a specific metabolic component favoring fat storage. Am J Clin Nutr 1990;52:415-20.
27. Melanson EL, Hill JO. Peripheral metabolic responses to prolonged weight reduction that promote rapid, efficient regain in obesity-prone rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006;290: R1577-88.
28. Heymsfield S, Harp J, et al. Why do obese patients not lose more weight when treated with low-calorie diets? A mechanistic perspective. Am J Clin Nutr 2007;85:346–54.
29. Astrup A, Gotzsche P, et al. Meta-analysis of resting metabolic rate in formerly obese subjects. Am J Clin Nutr 1999;69:1117–22.
30. Goldsmith R, Joanisse D, et al. Effects of experimental weight perturbation on skeletal muscle work efficiency, fuel utilization, and biochemistry in human subjects. Am J Physiol 2010;298:R79–88.
31. Weigle D. Contribution of decreased body mass to diminished thermic effect of exercise in reduced-obese men. Int J Obes 1988;12:567–78.
32. Weigle D, Sande K, et al. Weight loss leads to a marked decrease in nonresting energy expenditure in ambulatory human subjects. Metabolism 1988;37:930–6.
33. Rosenbaum M, Vandenborne K, et al. Effects of experimental weight perturbation on skeletal muscle work efficiency in human subjects. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;285:R183–92.
34. Goldsmith R, Joanisse D, et al. Effects of experimental weight perturbation on skeletal muscle work efficiency, fuel utilization, and biochemistry in human subjects. Am J Physiol. 2010;298:R79–88.
35. Goodpaster G, Katsiaris A, et al. Enhanced fat oxidation through physical activity is associated with improvements in insulin sensitivity in obesity. Diabetes 2003;52:2191–7.
36. Ranneries C, Bulow J, et al. Fat metabolism in formerly-obese women. Am J Physiol Endocrinol Metab 1998;274:E155–E61.
37. Weinsier Rl, Hunter GR, et al. Energy expenditure and free-living physical activity in black and white women: comparison and after weight loss. Am. J. Clin. Nutr. 2000;71:1138–46.
38. Acheson KJ, Schutz Y, et al. Carbohydrate metabolism and de novo lipogenesis in human obesity. Am J Clin Nutr 1987;45:78–85.
39. Jackman MR, Steig A, et al. Weight regain after sustained weight reduction is accompanied by suppressed oxidation of dietary fat and adipocyte hyperplasia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008;294(4):R1117-29.
40. Weyer C, Pratley RE, et al. Energy expenditure, fat oxidation, and body weight regulation: a study of metabolic adaptation to long-term weight change J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(3):1087-94.
41. Poynten A, Markovic T, et al. Fat oxidation, body composition and insulin sensitivity in diabetic and normoglycaemic obese adults 5 years after weight loss. Int J Obes 2003;27:1212–8.
42. Weyer C, Pratley R, et al. Energy expenditure, fat oxidation, and body weight regulation: a study of metabolic adaptation to long-term weight change. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1087–4.
43. Froidevaux F, Schutz Y, et al. Energy expenditure in obese women before and during weight loss, after refeeding, and in the weight-relapse period. Am J Clin Nutr 1993;57:35–42.
44. Bessesen DH, Rupp CL, and Eckel RH. Dietary fat is shunted away from oxidation, toward storage in obese Zucker rats. Obes Res 1995;3:179–89.
45. Flatt JP, Tremblay A. Energy expenditure and substrate oxidation. In: Handbook of Obesity, edited by Bray GA, Bouchard C and James WPT. New York: Decker, 1998;513–37.
46. Moir AM and Zammit VA. Monitoring of changes in hepatic fatty acid and glycerolipid metabolism during the starved-to-fed transition in vivo. Studies on awake, unrestrained rats. Biochem J 1993;289:49–55.
47. Moir AM and Zammit VA. Rapid switch of hepatic fatty acid metabolism from oxidation to esterification during diurnal feeding of meal-fed rats correlates with changes in the properties of acetyl-CoA carboxylase, but not of carnitine palmitoyltransferase I. Biochem J 1993;291:241–6.
48. Saha AK, Laybutt DR, et al Cytosolic citrate and malonyl-CoA regulation in rat muscle in vivo. Am J Physiol Endocrinol Metab 1999;276: E1030–E7.
49. Barclay C, Constable J, Gibbs C . Energetics of fast- and slow-twitch muscle fibers of the mouse. J Physiol 1993;472: 61–80.
50. Houdijk H, Bobbert M, et al . Evaluation of a Hill based muscle model for the energy cost and efficiency of muscular contraction. J Biomech 2006;39: 536–43.
51. Suzuki K, Jayasena CN. The gut hormones in appetite regulation. J Obes. 2011;2011:528401
52. Rosenbaum M, Goldsmith R, et al. Low dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. J Clin Invest 2005;115: 3579–86.
53. Sai Krupa Das, Roberts S et al. Long-term changes in energy expenditure and body composition after massive weight loss induced by gastric bypass surgery Am J Clin Nutr 2003;78: 22-30.
54. Heymsfield S, Harp J. Why do obese patients not lose more weight when treated with low-calorie diets? A mechanistic perspective Am J Clin Nutr 2007;85:346-54.
55. Wyatt HR, Grunwald GK, et al. Resting energy expenditure in reduced-obese subjects in the National Weight Control Registry. Am J Clin Nutr 1999;69:1189–93.
56. Tremblay A, Chaput JP. Adaptive reduction in thermogenesis and resistance to lose fat in obese men. Br J Nutr 2009;102:488–92.
57. Major GC, Doucet E, et al. Clinical significance of adaptive thermogenesis. Int J Obes 2007;31:204–12.
58. Anja BW, Kossel E, et al. Contribution of individual organ mass loss to weight loss-associated decline in resting energy expenditure Am J Clin Nutr 2009;90:4:993-1001.
59. Brehm BJ, Spang SE, et al. The role of energy expenditure in the differential weight loss in obese women on low-fat and low-carbohydrate diets. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1475–82.
60. Sai Krupa Das, Julio C. M. An Underfeeding Study in Healthy Men and Women Provides Further Evidence of Impaired Regulation of Energy Expenditure in Old Age. J. Nutr. 2001;131:1833-8.
61. Roberts S, Rosenberg I. Nutrition and Aging: Changes in the Regulation of Energy Metabolism With Aging. Physiol. Rev. 2006;86:651-67.
62. Luke A, Dugas L, et al. Ethnicity, energy expenditure and obesity: are the observed black/white differences meaningful? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007;14(5):370-3.
63. Sharp TA, Bell ML et al. Differences in resting metabolic rate between white and African-American young adults. Obes Res. 2002;10(8):726-32.
64. Miles CW, Wong NP, et al. Effect of circadian variation in energy expenditure, within-subject variation and weight reduction on thermic effect of food. Eur J Clin Nutr 1993;47(4):274-84.
65. Weigle DS, and Brunzell JD. Assessment of energy expenditure in ambulatory reduced-obese subjects by the techniques of weight stabilization and exogenous weight replacement. Int J Obes 1990;1:S69-77.
66. Golay A. Blunted glucose-induced thermogenesis: a factor contributing to relapse of obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1993;17:S23-7.
67. Gaal LF, Vansant GA, et al. Factors determining energy expenditure during very-low-calorie diets. Am J Clin Nutr 1992;56:224S-9S.
68. Faraj M, Jones P, et al. Enhanced dietary fat clearance in postobese women. J Lipid Res 2001;42:571–80.
69. Baldwin KM, Joanisse DR et al. Effects of weight loss and leptin on skeletal muscle in human subjects. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011;301(5):1259-66.
70. Acheson KJ, Schutz Y, et al. Carbohydrate metabolism and de novo lipogenesis in human obesity. Am J Clin Nutr 1987;45:78–85.
71. Arone LJ, Mackintosh R, et al. Autonomic nervous system activity in weight gain and weight loss. Am J Physiol 1995;269:R222-5.
72. Emdin M, Gastaldelli A. Hyperinsulinemia and Autonomic Nervous System Dysfunction in Obesity : Effects of Weight Loss. Circulation 2001;103:(4)513-9.
73. Lecoultre V, Ravussin E. The Fall in Leptin Concentration Is a major Determinant of the metabolic adaptation Induced by caloric restriction Independently of the changes in Leptin circadian Rhythms. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96:E1512-6.
74. Lofgren P, Hoffstedt J, et al. Prospective and controlled studies of the actions of insulin and catecholamine in fat cells of obese women following weight reduction. Diabetologia 2005;48:2334-42.
75. Leonie K, Heilbronn L. Effect of 6-Month Calorie Restriction on Biomarkers of Longevity, Metabolic Adaptation, and Oxidative Stress in Overweight Individuals JAMA. 2006;295(13):1539-48.
76. Rising R, Keys A, et al. Concomitant interindividual variation in body temperature and metabolic rate. Am J Physiol 1992;263:E730-E4.
77. Heikens MJ, Gorbach AM, et al. Core body temperature in obesity Am J Clin Nutr 2011;93(5):963-7.
78. MacLean PS. A peripheral perspective of weight regain Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;288(6):R1447-9.
79. Schwartz MW, Woods SC, et al. Central nervous system control of food intake. Nature 2000;404:661-71.
80. Idoia L, Francisco B. . Role of Baseline Leptin and Ghrelin Levels on Body Weight and Fat Mass Changes after an Energy-Restricted Diet Intervention in Obese Women: Effects on Energy Metabolism J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96: E996-E1000.
81. Sumithran P, Prendergast LA, et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. N Engl J Med. 2011;27;365(17):1597-604
82. Rosenbaum M, Kissileff HR, et al. Energy intake in weight-reduced humans. Brain Res. 2010;1350:95-102.
83. Geldszus R, Mayr B, et al. Serum leptin and weight reduction in female obesity. Eur J Endocrinol 1996;135:659-62.
84. Jequier E. Leptin signaling, adiposity, and energy balance. Annals of the New York Academy of Sciences 2002;967: 379-88.
85. Lofgren P, Andersson I, et al. Long-term prospective and controlled studies demonstrate adipose tissue hypercellularity and relative leptin deficiency in the postobese state. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6207-13.
86. MacLean PS, Higgins JA, et al. Peripheral metabolic responses to prolonged weight reduction that promote rapid, efficient regain in obesity-prone rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006;290:R1577-88.
87. Svensson PA, Gabrielsson BG, et al. Regulation of human aldoketoreductase 1C3 (AKR1C3) gene expression in the adipose tissue. Cell Mol Biol Lett 2008;13:599-613.
88. Figlewicz DP, Benoit SC. Insulin, leptin, and food reward: update 2008. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;296(1):R9-R19.
89. Baskin DG, Figlewicz LD, et al. Insulin and leptin: dual adiposity signals to the brain for the regulation of food intake and body weight. Brain Res 1999;848:114-23.
90. Benoit SC, Clegg DJ, et al. Insulin and leptin as adiposity signals. Recent Prog Horm Res 2004;59:267-85.
91. James AP, Watts GF, et al. Effect of weight loss on postprandial lipemia and low-density lipoprotein receptor binding in overweight men. Metabolism 2003;52:136-41.
92. Cummings DE, Weigle DS, et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N Engl J Med 2002;346:1623-30.
93. Essah PA, Levy JR, et al. Effect of weight loss by a low-fat diet and a low-carbohydrate diet on peptide YY levels. Int J Obes 2010;34:1239-42.
94. Chearskul S, Delbridge E, et al. Effect of weight loss and ketosis on postprandial cholecystokinin and free fatty acid oncentrations. Am J Clin Nutr 2008;87:1238-46.
95. Atterham RL, Le Roux CW, et al. Pancreatic polypeptide reduces appetite and food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3989-92.
96. Reinehr T, Enriori PJ, et al. Pancreatic polypeptide in obese children before and after weight loss. Int J Obes 2006;30:1476-81.
97. Yukiyoshi O, Kishida k et al. Changes in Serum Adiponectin Concentrations Correlate With Changes in BMI, Waist Circumference, and Estimated Visceral Fat Area in Middle-Aged General Population Diabetes Care 2009;32:e122.
98. Hotta K, Funahashi T, et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1595–9.
99. Yang WS, Lee WJ, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3815–9.
100. Ng TW, Watts GF, et al. Effect of weight loss on LDL and HDL kinetics in the metabolic syndrome: associations with changes in plasma retinol-binding protein-4 and adiponectin levels. Diabetes Care 2007;30:2945–50.
101. Rosenbaum M, Sy M, et al. Leptin reverses weight loss–induced changes in regional neural activity responses to visual food stimuli. J Clin Invest. 2008;118:2583–91.
102. DelParigi A, Chen K, et al. Persistence of abnormal neural response to a meal in postobese individuals. Int J Obes. 2004;28:370–7.
103. DelParigi A, Chen K, et al. Successful dieters have increased neural activity in cortical areas involved in the control of behavior. Int J Obes. 2007;31:440–8.
104. Wang G, Volkow N, et al. Exposure to appetitive food stimuli markedly activates the human brain. Neuroimag. 2004;21:1790–7.
105. Keim NL, Stern JS, et al. Relation between circulating leptin concentrations and appetite during a prolonged, moderate energy deficit in women. Am J Clin Nutr 1998;68:794-801.
106. Cornier M, Grunwald G, et al. Effects of short-term overfeeding on hunger, satiety, and energy intake in thin and reduced-obese individuals. Appetite 2004;43:253-9.
107. Ravussin Y, Gutman R, et al. Effects of chronic weight perturbation on energy homeostasis and brain structure in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011;300(6):R1352-62.
108. Doucet E, Imbeault P, et al. Appetite after weight loss by energy restriction and a low-fat diet-exercise follow-up. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24:906-14