נגישות

גיליון 35 – מטבוליזם, ינו' 12

חלבונים מפרי צימוד (Uncoupling proteins) - המסע לגילוי משמעות, פרופ' נחום ויסמן ורונן סימן טוב

פרופ' נחום ויסמן, רונן סימן טוב*, היחידה לתזונה קלינית, מרכז רפואי ע"ש סוראסקי תל-אביב
* כחלק מעבודת M.Sc במסגרת מדעי הרפואה

מאז גילויים עוררו החלבונים מפרי הצימוד עניין רב עקב התפקיד הקריטי שהם משחקים במטבוליזם התאי העשוי להשתנות עד סדר גודל של 70%. 
UCP1 הוא החלבון הראשון שזוהה ב- 1985, הוא מתבטא בעיקר ברקמת שומן חום, האחראית ליצירת חום במכרסמים ובתינוקות, וכן להסתגלות לקור ושנת חורף ביונקים.
למרות ש 2UCP ו- 3 UCPלא אחראיים לתהליכים תרמורגולטורים הם יכולים להשפיע על התרמוגנזה דרך השפעתם על ייצור ROS וחימצון חומצות שומן חופשיות.תכונות אלה קשורות למחלות כרוניות כמו: השמנהאטרוסקלרוזיס, סוכרת והפרעות אימונולוגיות וניארודגנרטיביות. השפעות אלה הופכות את החמ"צ ליעד לפיתוח תרופות היכולות להשפיע על פעולות אלה.

המיטוכונדריה ותהליך ה Oxidative phosphorilation
המיטוכונדריה היא אברון שנמצא בציטופלסמה של כל התאים האאוקריוטיים ומעורב בעיקר ביצור אנרגיה באמצעות מעגל קרבס (Citric acid cycle) וזירחון חימצוני ((Oxidative phosphorylation. בנוסף מעורבת המיטוכונדריה בתהליכים קריטיים לפעילות התא והישרדותו כמו: הומאוסטזיס של סידן, פיקוח על תהליכי חימצון-חיזור, פרוליפרציה תאית, מוות תאי באמצעות נקרוזיס ואפופטוזיס, וגם בפתולוגיות רבות כגון: סרטן, השמנה, איסכמיה, ניוון עצבי וסוכרת. למיטוכונדריה שתי ממברנות: חיצונית ופנימית. החיצונית חדירה למטבוליטים קטנים כמו נוקליאוטידים, חלבונים ואנזימים שונים. לעומת זאת החדירות של הממברנה הפנימית שונה ומטרתה לשמר את המפל האלקטרו-כימי שנוצר במהלך שרשרת הנשימה והכרחי ליצירת ATP. המיטוכונדריה משתתפת בתהליך יצירת ATP בעזרת החימצון הזרחני (Oxidative phosphorilation). בתהליך זה מוצמדת העברת האלקטרונים בשרשרת האלקטרונים לפעולת משאבות הפרוטונים האקטיביות של יצירת ATP. התהליך הזה מורכב מ – 5 משאבות יונים הממוקמות בתוך הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה. משאבות 1,3,4 זורקות פרוטונים אל התווך הבין-ממברנלי ויוצרות פוטנציאל אלקטרו-כימי סביב הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה, משאבה 5 מחזירה את הפרוטונים למטריקס לשם יצירת ATP מ ADP (איור 1) (1,2). חלק מהפרוטונים יכולים לעבור למטריקס דרך משאבות אחרות, ולא דרך המשאבה ה 5 יוצרת ה ATP. משאבות אלו הן בעיקר חלבוני ה UCP's (Uncoupling proteins) אשר מחזירות פרוטונים מהחלל הבין ממברנלי חזרה אל המטריקס, ובכך מפרים את הצימוד הזה בין שרשרת הנשימה ליצירת ATP, כך שלבסוף חלק מהאנרגיה שמופקת מחמצון מטבולי תייצר חום במקום ATP (2). תהליך החימצון הזרחני מתבצע בשלשה שלבים: 1) חימצון סובסטרטים הקשור לתהליכי חימצון-חיזור של קו-אנזימים כמו NAD/NADH ו- FADH2. מתבצע על ידי שרשרת מעבר האלקטרונים 2) יצירת מפל ריכוזים לאורך הממברנה הפנימית על ידי הוצאת פרוטונים למרווח הבין ממברנלי ו-3) יצירת ATP מ ADP ו- Pi על ידי synthase ATP הכרוך בהחזרת פרוטונים למטריקס.

חלבוני ה UCP's (Uncoupling proteins) מחזירים פרוטונים מהחלל הבין ממברנלי חזרה אל המטריקס, ובכך מפרים את הצימוד בין שרשרת הנשימה ליצירת ATP, כך שלבסוף חלק מהאנרגיה שמופקת מחמצון מטבולי תייצר חום במקום ATP

חלבונים מפרי צימוד – Uncoupling proteins
מערכת ה- Oxidative phosphorilationאינה יעילה באופן מוחלט וישנם מספר מנגנונים שבהם יש חוסר צימוד בין פוספורילציה ונשימה. המנגנון העיקרי הוא זליגה חוזרת של פרוטונים דרך הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה, תהליך הקרוי: Proton leak (3). בתהליך זה הפרוטונים עוקפים את synthase ATPוהופכים מיד את האנרגיה של המפל האלקטרוכימי לחום. החלבונים מפרי הצימוד מאפשרים תהליך זה. מאז גילויים עוררו החלבונים מפרי הצימוד עניין רב עקב התפקיד הקריטי שהם משחקים במטבוליזם התאי העשוי להשתנות עד סדר גודל של 70%. עד היום ידוע על חמישה איזופורמים ל- UCP's אשר ממוקמים בממברנה הפנימית של המיטוכונדריה ומשקלם כ 31-34 קילו דלתון. חלבונים אלה זוהו ברקמות שונות. החלבון המאפיין ביותר את תכונת הפרת הצימוד הוא UCP1 . זה גם החלבון הראשון שזוהה ב- 1985, חלבון המתבטא בעיקר ברקמת שומן חום האחראית ליצירת חום במכרסמים ובתינוקות, וכן להסתגלות לקור ושנת חורף ביונקים (4). ב 1997 זוהו שני חלבונים נוספים הומולוגיים ב 58% ל UCP1, חלבונים אלו הם UCP2 ו UCP3 אשר גם ביניהם קיימת הומולוגיה של 73% (5). ל- UCP4 ו- UCP5רק 30% הומולוגיה ל UCP1והם ממוקמים רחוק יותר מהאחרים (6(. התפיסה העכשווית על תפקיד חמ"צ כוללת: 1) ויסות תהליך יצור רדיקלים חופשיים במיטוכונדריה למניעת נזק חמצוני, 2) תפקיד תרמוגני בעיקר ל 1UCP ו לUCP3 – רק בתנאים מסוימים. 3) השתתפות בטיפול בחומצות שומן ובטרנספורט שלהם. תפקידים אחרים שעדיין לא הוכחו סופית כוללים: הוצאת חומצות שומן הידרופראוקסידיות מהמיטוכונדריה, הכנסת יוני סידן (Ca+2) אליה והשפעה על הפרשת אינסולין מתאי הבטא בלבלב (7).

פיזור ברקמות
בהשוואה ל UCP1 אשר נפוץ בעיקר ברקמת שומן חום, UCP2 ו UCP3 מבוטאים בכמה רקמות הן במכרסמים והן בבני אדם (8). ביטוי UCP2 נפוץ כמעט בכל הרקמות בגוף, ונוכחותו גבוהה בעיקר בטחול, בבלוטת התימוס, בלב, בריאות, ברקמת שומן חום ולבן, בבטן, באשכים, במקרופאגים ובתאי בטא בלבלב. נוכחותו נמוכה יותר ברקמת המוח, כליות, כבד ושריר. למרות ש UCP2 mRNA מתבטא היטב בכמה רקמות, נראה שרמות חלבון UCP2 אינן פרופורציונאליות לרמות הUCP2 mRNA. בכמה רקמות בהן mRNA UCP2 מבוטא בקלות, החלבון כלל לא נמצא. ברקמת הלב, שריר השלד ושומן חום בהם נמצאו רמות UCP2 mRNA לא נמצאו רמות החלבון כלל. כמו כן, שינויים ברמות ביטוי UCP2 mRNA לא בהכרח מנבא שינויים ברמות החלבון UCP2 (9). חלבוני UCP3 נמצאו ברקמת שרירי שלד ובשריר הלב בקורלציה הדוקה עם רמות ה-UCP3 mRNA. לעומת זאת, ברקמת שומן חום נמצא רק UCP3 mRNA בעוד שזיהוי החלבון ברקמה זו עדיין שנוי במחלוקת. כדי לטעון לתפקיד ביוכימי או פיזיולוגי חשוב מאוד להראות את קיומם ונוכחותם של החלבונים UCP2 ו UCP3 במקביל לשינויים ברמות ה mRNA שלהם. 4 UCP ו -5 UCP (BMCP1-brain mitochondrial carrier protein -1) מבוטאים בעיקר במערכת העצבים המרכזית (6). הגן שזוהה כקשור ל UCP1 נמצאים על כרומוזום 4 ו UCP2 ו UCP3 על כרומוזום 11 במקטע הנקשר בד"כ להשמנה וסוכרת.
משך חיי החלבונים ) t1/2)
זמן מחצית החיים של UCP1 ברקמת השומן החום היא בסדר גודל של שעות עד ימים והוא מושפע ממתן נוראדרנלין הגורם להחשת הסינתזה. זמן מחצית החיים של UCP2 ו- UCP3 קצר משמעותית בסדר גודל אחד לפחות מזה של UCP1 . זמן מחצית החיים של UCP2 הוא 1 שעה ברקמות שונות, כולל במודל של תאי בטא. זמן מחצית החיים שלUCP3 נע בין 1-4 שעות. הסברה שהועלתה שזמן מחצית החיים הקצר יחסית של חלבונים אלה מאפשר תגובה מהירה לקצב כניסת מרכיבי מזון למיטוכונדריה.
אקטיבציה ועיכוב של ביטוי חמ"צ
עד היום זוהו מספר מנגנונים הגורמים להעלאת הביטוי של חמ"צ או לעיכובם. הגורמים הידועים כגורמים לאקטיבציה הם: חשיפה לקור, ריכוז של רדיקלים חופשיים (ROS) ועליה בריכוז חומצות שומן חופשיות ואילו העיכוב נגרם על ידי נוקליאוטידים פוריניים. מנגנונים אלה לא משותפים תמיד לכל החלבונים ואינם גם באותה עוצמה לכל סוגי ה- חמ"צ השונים.

אקטיבציה באמצעות רדיקלים חמצניים
רדיקלים חמצניים שמאקטבים UCP's מתחלקים ל 2: קבוצה אחת היא של רדיקלים ממקור חיצוני למיטוכונדריה, והקבוצה השנייה היא של הרדיקלים ממקור מיטוכונדריאלי. בקבוצה הראשונה נכללים רדיקלים ממקור חיצוני למיטוכונדריה, היכולים להיכנס למטריקס שלה ואילו בקבוצה השנייה נכללים רדיקלים חמצניים שמקורם במיטוכונדריה, הנוצרים במהלך פעילות שרשרת הנשימה. המנגנון המדויק בו רדיקלים חמצניים מאקטבים חלבונים אלו אינו ידוע (10).
עבודות שונות מצביעות על כך שיש הפחתת בייצור רדיקלים חופשיים כתוצאה מעליה בריכוז חמ"צ הגורם לשינוי המטבולי. נמצא שבמיטוכונדריות שברקמת השריר של עכברי נוקאאוט ל UCP3 יש עלייה בייצור נגזרות חמצן פעילות ועלייה ברמות הנזק החמצוני (11). גם במיטוכונדריות של תאי לבלב שבהן הושתקו חלבוני UCP2נצפתה עלייה משמעותית בפוטנציאל הממברנה, ברמות ה ATP , בייצור רדיקלים חופשיים, ובהפרשת אינסולין (12). כל אלו מספקים ראיות חזקות בדבר תפקידם של UCP2 ו- UCP3 בהפחתת ייצור רדיקלים חופשיים במיטוכונדריה ובהגנה מפני נזק חמצוני ברמת התא ובגוף החי.

חלבונים מפרי צמידות מורידים את פוטנציאל הממברנה הפנימית במיטוכונדריה על ידי זריקת פרוטונים לתוך המטריקס ובכך מאפשרים זרימה מהירה יותר של אלקטרונים וייצור מופחת של רדיקלים חופשיים (ROS).

ויסות על ידי חומצות שומן 
הדרך בה חומצות שומן משפעלות פעילות UCP2 ו UCP3 אינה דומה לשפעול של UCP1 במיטוכונדריות שבשומן החום. אקטיבציית UCP1 יכולה להתרחש על ידי חומצות שומן מחומצנות ללא צורך במטבוליטים נוספים משרשרת הרדיקלים החופשיים. בניגוד לכך, הפעלת חלבוני ה UCP2 ו הUCP3 אינה יכולה להתרחש ללא מטבוליט משרשרת הרדיקלים החמצניים, למרות המצאות רבה של חומצות שומן (13). במחקר שנערך לאחרונה נמצא שהפעלת UCP1 על ידי חומצות שומן ורדיקלים חמצניים מתקיימת בשני אזורים נפרדים וייחודיים. לעומת זאת הפעלת חלבוני UCP2 ו-UCP3 מתרחשת באזור אחד משותף לשני המאקטבים (14).
ויסות על ידי תזונה וטמפרטורה
צום, רמות גלוקוז ומתן 2-deoxy-glucose משפיעים בעיקר על התבטאות UCP2 אך גם על התבטאות UCP5 ,UCP4 ו-.UCP3 בעוצמה פחותה (6(15,1.
ויסות על ידי קור לאחרונה נמצא לא רק במכרסמים אלא גם בבני אדם (17)(
תפקידים פיזיולוגיים של חלבונים מפרי צמידות
למרות שלכל ה UCP's יש את היכולת להוריד את פוטנציאל הממברנה המיטכונדריאלית, יש הבדלים ברורים בתפקיד הפיזיולוגי של כל אחד מהחלבונים (18).UCP1 קשור בעיקר ליצור חום בעוד שלגבי UCP2 ו UCP3 ישנן מספר השערות הכוללות בין השאר: מנגנון להוצאת חומצות שומן מהמיטוכונדריה, הגנה מפני נגזרות חמצן פעילות וויסות הפרשת אינסולין בלבלב. בנוסף יש להם תפקיד משני ביצירת חום והוצאה אנרגטית בכמה רקמות בגוף. UCP4 ו- 5 UCP קשורים כנראה בהגנה ומניעת נזקים חימצוניים במערכת העצבים המרכזית וכן בתרמורגולציה במערכת זו ובאשכים (6).

ייצור חום
מיוחס בעיקר לUCP1 . עקב הדמיון בין UCP2 ו UCP3 לבין UCP1 והימצאותם בו זמנית ברקמות של יונקים סברו בתחילה שגם להם פעילות ביצירת חום ומעורבות בהוצאה אנרגטית ובשמירה של משקל הגוף. כיום ידוע שרמת ההתבטאות של חלבונים אלו נמוכה פי 1000 מרמת התבטאותו של UCP1, ולכן ניתן להסיק שגם חשיבותם ביצירת חום נמוכה יותר, אם כי עקב שכיחותו הגבוהה של UCP3 ברקמת שריר, רקמה בעלת מסה גדולה בגוף ומעורבות מטבולית משמעותית יתכן שהאפקט הכולל הוא משמעותי. עם זאת, במצבים ספציפיים, עדיין יש לחלבוני ה UCP2 ו UCP3 פוטנציאל ייצור חום19) ).

השתתפות במטבוליזם של חומצות שומן חופשיות
ההשערה הרווחת היום היא שתפקידם העיקרי של UCP2 ו UCP3 קשור למטבוליזם של חומצות שומן. בעכברים עם ביטוי יתר של UCP3 נמצאה עלייה במטבוליזם, ובעקבות כך ירידה במשקל על אף העלאת ההכנסה הקלורית ( (20 נמצא של- UCP3, כמו ל- UCP2 תפקיד חשוב בהוצאת חומצות שומן אל מחוץ למיטוכונדריה (21) והועלתה האפשרות שתהליך זה מגן מפני האפקט הרעיל של חומצות שומן ארוכות שרשרת מחומצנות (LCFA‾) ואניונים של פרוקסידים שומנייםlipid peroxide anions) ) (22). כדי לאושש תיאוריה זו נעשו מחקרים אחדים שהראו עלייה ברמות חלבונים אלו במכרסמים ובבני אדם במצבים שבהם יש עלייה במטבוליזם של שומן כמו: מצבי הרעבה באנשים שמנים ורזים (15), בפעילות גופנית (23) ובעת מתן שומן (16). בנוסף, נמצא שבעכברים עם ביטוי יתר של UCP3 בשרירי השלד חלה עלייה בשיעור חמצון של חומצות שומן חופשיות וירידה באגירת טריגליצרידים (24). ניתן לשער שבמצבים בהם ניצול חומצות השומן גבוה כמו במצבי הרעבה, פעילות גופנית או אכילת שומן מופרזת, חלה עלייה ברמות UCP2-3 ככל הנראה במטרה להוציא חומצות שומן מחומצנות ואניונים פראוקסידים מחומצנים אל מחוץ למיטוכונדריה במטרה להגן עליה מפני האפקט הרעיל שלהם (12).

פעילות אנטי אוקסידנטית 
המיטוכונדריה מייצרת כמות גדולה של רדיקלים חופשיים הנוצרים במהלך זרימת האלקטרונים, עקב תגובה עם מולקולת חמצן המביאה ליצירת רדיקל חופשי. ייצור הרדיקלים תלוי אפוא בפוטנציאל הממברנה. חמ"צ מורידים את פוטנציאל הממברנה הפנימית במיטוכונדריה על ידי זריקת פרוטונים לתוך המטריקס ובכך מאפשרים זרימה מהירה יותר של אלקטרונים וייצור מופחת של רדיקלים חופשיים (ROS). רדיקלים אלו בנוסף לאלו שממקור חיצוני למיטוכונדריה, מאקטבים את חלבוני ה- UCP's לשחרר פרוטונים מהתווך הבין ממברנלי אל תוך המטריקס במנגנון שעדיין אינו ידוע (52), על ידי תהליך זה נוצר מעגל שליטה על ייצור רדיקלים חופשיים. תפיסה זו נתמכת על ידי מחקרים שמצאו עלייה בייצור רדיקלים חופשיים בעכברי נוקקאוט ל UCP2, במאקרופאגים ובתאי ביטא בלבלב (26).
הומיאוסטזיס של גלוקוז
לחלבוני UCP2 ו UCP3 יש כנראה תפקיד בוויסות הפרשת אינסולין מתאי בטא בלבלב. במחקרים שונים נמצאה נוכחותUCP2 בתאי בטא בלבלב, ועדויות בדבר תפקידו כמווסת הפרשת אינסולין מתאים אלה. רגישות תאי בטא לגלוקוז והפרשת האינסולין מהם, מתווכת על ידי עלייה ברמות ה ATP בתא. UCP2 בפעילותו כמפר צימוד שרשרת הנשימה ויצירת ATP פועל כמווסת שלילי להפרשת אינסולין בתגובה לגלוקוז. רמות גבוהות של UCP2 יגרמו לרמות נמוכות של ATP ולירידה בהפרשת אינסולין (27). במחקר על עכברי נוקאאוט ל UCP2, הבחינו בעלייה בהפרשת אינסולין וברמות נמוכות של גלוקוז בדם (28). במחקר שפורסם ב- 2002 בדקו את תפקיד UCP2 בפעילות תאי בטא בלבלב, ובהתפתחות סכרת סוג 2 בעכברים. בעכברי נוקקאוט ל UCP2 אשר צרכו מזון עתיר שומן נמצאו רמות נמוכות של גלוקוז בדם, רגישות גבוהה של תאי בטא לגלוקוז והפרשת האינסולין נשמרה תקינה וגבוהה. בהשוואה, בעכברים רגילים (wild type) אשר נחשפו לחומצה פלמיתית הגורמת לשפעול UCP2 התרחשה ירידה משמעותית. תוצאות אלו תומכות באפשרות ששפעול UCP2 ע"י חומצות שומן חופשיות יכול לגרום לפגיעה בהפרשת האינסולין (29).
בניגוד ל- UCP2קשה לקבוע מעורבות ישירה של UCP3 בהומיאוסטזיס של גלוקוז. בחלק מהמחקרים נמצא שביטוי יתר של UCP3 גרם לעלייה בחמצון גלוקוז (16), אך באחרים לא נמצא קשר זה. בנוסף, במחקרים בעכברים שעברו נוקאאוט ל- UCP3 לא נמצאו סימנים לירידה בצריכת גלוקוז בתאים או רמות חריגות של אינסולין (30). בהתבסס על ממצאים של עלייה בביטוי UCP2 וירידה בביטוי UCP3 באנשים עם היפרגליקמיה כרונית, הועלתה אפשרות של- UCP2 ול- UCP3 תפקיד שונה בוויסות פעולתם של תאי בטא ובהשפעה על הפרשת אינסולין בתגובה למתן גלוקוז. דיכוי ייצור UCP2 מחד או עליה ברמות UCP3 מאידך יכולים להוות פוטנציאל טיפולי בהפרשת אינסולין באנשים עם סכרת מסוג 2 (31).

הקשר של UCP2 ו UCP3 להשמנה וסוכרת
בעשור האחרון התחזקה ההנחה שסוכרת קשורה לתת פעילות מיטוכונדריאלית כמו תהליך ה- oxidative phosphorylation, ולירידה במספר המיטוכונדריות. בבדיקתmicroarray מביופסיות של שרירי שלד של חולי סוכרת ואנשים בריאים נמצא שגנים הקשורים במטבוליזם חימצוני כמו PGC-1a ו-1 NRF מתבטאים פחות בחולי סוכרת (32) ושלחולים אלה יש ירידה במטבוליזם החימצוני ובסינתזת ATP בתגובה לאינסולין וחימצון חומצות שומן (33). תת פעילות מיטוכונדריאלית ועליה בייצור ROS מעורבים בירידה ביצירת ATP המביאה לירידה בהפרשת אינסולין (32). עליה ביחס ADP/ATP הוא סמן חשוב להפרשת אינסולין מתאי בטא בלבלב. מכיוון ש 2UCP דרך השפעתו על proton leak מפחית יצירת ATP ממטבוליזם גלוקוז בתאי ביטא, הוא גם בהכרח עשוי להשפיע על הפרשת אינסולין. הקשר להשמנה מבוסס על כך שביטוי יתר של UCP2 יכול להוביל מצד אחד להפחתה במשקל עקב שימוש עודף בשומן כדי לעקוף את הירידה ביצירת ATP אך גם לירידה בהפרשת אינסולין. נמצא שבעכברים שעברו השתקה של חלבון זה, חל שיפור בהפרשת אינסולין (28).
הגנים ל UCP2 ו UCP3 ממוקמים במרחק של 8kb ביניהם על כרומוזום 11q13. דיווחים על הקשר בין שונות בגנים UCP2-UCP3 לבין השמנה וסוכרת, מדגישים את החשיבות במיקום שלהם בקביעת הסיכון לחלות במחלות אלו. ואמנם, מספר עבודות גנטיות מצביעות על קשר בין פולימורפיזם של UCP2 ו UCP3 וחלק ממאפייני הסינדרום המטבולי ובעיקר השמנה וסוכרת (34). במחקר שבדק לאורך 15 שנים את הסיכון עתידי לחלות בסוכרת והשמנה ופולימורפיזם של UCP3 ו UCP2 נמצא שהומוזיגוטיים UCP2 A/A וUCP3 T/T האיצו את הופעת הסוכרת, והעלו את הסיכוי לפתח סוכרת תוך 10 שנים בצורה משמעותית (35).
UCP3 מתבטא בלעדית כמעט ברקמת שרירי השלד התורמים כ- 30% מההוצאה האנרגטית במנוחה. ירידה בביטוי UCP3 עלולה לגרום להשמנה ולסוכרת. נמצא שעכברים עם ביטוי יתר של UCP3 רזים ומוגנים מסוכרת שנגרמת מהשמנה (36). למרות השונות ברמות mRNA UCP3 בחולי סוכרת סוג 2, יש ירידה של 50% בכמות החלבון בשריר של חולים סוכרתיים בהשוואה לקבוצת ביקורת בריאה (37). לגבי פולימורפיזם של הגן ל UCP3, נמצא שאלל 55T קשור לירידה בסיכון לסוכרת סוג 2 (38).

ניתן לשער שבמצבים בהם ניצול חומצות השומן גבוה כמו במצבי הרעבה, פעילות גופנית או אכילת שומן מופרזת, חלה עלייה ברמות UCP2-3, ככל הנראה במטרה להוציא חומצות שומן מחומצנות ואניונים פראוקסידים מחומצנים אל מחוץ למיטוכונדריה במטרה להגן עליה מפני האפקט הרעיל שלהם

לסיכום
קיימים היום מחקרים רבים המצביעים על כך לחמ"צ יש תפקיד חשוב ברגולציה של חימצון שומן ויצירת רדיקלים חופשיים. רמת החלבונים ופעילותם נמצאת תחת רגולציה במספר צמתים. למרות ש 2UCP ו- 3 UCPלא אחראיים לתהליכים תרמורגולטורים הם יכולים להשפיע על התרמוגנזה דרך השפעתם על ייצור ROS וחימצון חומצות שומן חופשיות. תכונות אלה קשורות למחלות כרוניות כמו: השמנה, אטרוסקלרוזיס, סוכרת והפרעות אימונולוגיות וניארודגנרטיביות. השפעות אלה הופכות את החמ"צ ליעד לפיתוח תרופות היכולות להשפיע על פעולות אלה.

References
1. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism. Nature1961; 191:144-148. 2. Klingenberg, M.; Echtay, K. S. Uncoupling proteins: the issues from a biochemist point of view. Biochem. Biophys. Acta 2001;1504:128–143.
3. Rolfe DFS, Brand MD. The physiological significance of mitochondrial proton leak in animal cells and tissues. Biosci Rep1997;17:9-16.
4. Parker N, Crichton P, et al. Uncoupling protein-1 contributes to the basal proton conductance of brown adipose tissue mitochondria. J Bioenerg Biomembr 2009;4:335-342.
5. Krauss S, Zhang CY, et al. The mitochondrial uncoupling protein homologues. Nat Rev Mol Cell Biol 2005; 6:248-261.
6. Mao W, yu XX, et al. Characterization of novel UCP5/ BMCP1 isoforms and differential regulation of UCP4 and UCP5 expression through dietary or temperature manipulation. FASEB J 2000;14:1611-1618.
7. Cioffi F, Senese R, et al. Uncoupling proteins: a complex journey to function discovery. Biofactors 2009;35:417- 428.
8. Ricqier D, Alves –GuerraM, et al. The uncoupling protein homologues: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP and AtUCP. Biochem J 2000;345:161-179.
9. Pecqueur C, Alves-GuerraM, et al. Uncoupling protein 2, in-vivo distribution, induction upon oxidative stress and evidence for translational regulation. J Biol. Che. 2001;276:8705-8712.
10. Mailoux RJ, Harper ME. Uncoupling proteins and the control of mitochondrial reactive oxygen species production. Free Radic Biol Med 2011;15:1106-1115.
11. Brand MD, Pamplona R, et al. Oxidative damage and phospholipid fatty acyl composition in skeletal muscle mitochondria from mice underexpressing or overexpressing uncoupling protein 3. Biochem. J 2002;368: 597-603.
12. Krauss S, Zhang CY, et al. Superoxide-mediated activation of uncoupling protein 2 causes pancreatic beta cell dysfunction. J Clin Invest 2003;112:1831-1842.
13. Klingenberg M. Nucleotide binding to uncoupling protein: mechanism of control by protonation. Biochemistry 1988;27: 781-791.
14. Jimenez-Jimenez J, Ledesma A, et al. Fatty acid activation of the uncoupling proteins requires the presence of the central matrix loop from UCP1. Biochim. Biophys. Acta 2006;1757:1292-1296.
15. Echtay KS, Esteves TC, et al. A signaling role for 4-hydrxy-2-nonenal in regulation of mitochondrial uncoupling. EMBO J 2003;22:4103-4110.
16. Millet L, Vidal H, et al. Increased uncoupling protein -2 and -3 mRNA expression during fasting in obese and lean humans. J Clin. Invest. 1997;100:2665-2670.
17. Schrauwen P, Hoppeler H, et al. Fiber type dependent upregulation of human skeletal muscle UCP2 and UCP3 mRNA expression by high-fat diet. Int J Obes. Relat. Metab. Disord 2001;25:449-456.
18. Nedergaard J, Bengton T, et al. Unexpected evidence for active adipose tissue in adult human. Am J Phys. Endocrinol. Metab. 2007;293: E444-E452.
19. Brand MD, Esteves TC. Physiological functions of the mitochondrial uncoupling proteins UCP2 and UCP3. Cell Metab 2005;2:85-93.
20. Mills E, Banks ML, et al. Pharmacology: uncoupling the agony from ecstasy. Nature 2003;426:403-404.
21. Cadenas S, Echtay KS, et al. The basal proton conductance of skeletal muscle mitochondria from transgenic mice overexpressing or lacking uncoupling protein 3. J Biol. Chem 2002;277:2773-2778.
22. Himms-Hagen J, Harper ME. Physiological role of UCP3 may be export of fatty acids from mitochondria when fatty acid oxidation predominates: a hypothesis. Exp Biol. Med 2001:226:78-84.
23. Schrauwen P, Hesselink MK. The role of uncoupling protein 3 in fatty acid metabolism: protection against lipotoxicity? Proc Nutr Soc 2004;63:287-292.
24. Tsuboyama-Kasaoka N, et al. Upregulation of incoupling protein 3 mRNA by exercise training and down-regulation of UCP3 by denervation in skeletal muscle. Biochem. Biophys. Res Cummun 1998;247:498-503.
25. Wang S, Subramanian A, et al. Increased fatty acid oxidation in transgenic mice overexpressing UCP3 in skeletal muscle. Diabetes Obes. Metab. 2003; 5: 295-301.
26. Mattiasson G, Sullivan PG. The emerging functions of UCP2 in health, disease and therapeutics. Antioxid. Redox Signal 2006;8:1-38.
27. Krauss S, Zhang CY, et al. Superoxide-mediated activation of uncoupling protein 2 causes pancreatic beta cell dysfunction. J Clin Invest 2003;112:1831-1842.
28. Chan CB, MacDonald PE et al. Overexpression of uncoupling protein 2 inhibits glucose-stimulated insulin secretion from rat islets. Diabetes 1999;48:1482-1486.
29. Zhang CY, Baffy G, et al. Uncoupling protein 2 negatively regulates insulin secretion and is a major link betweenobesity, beta cell dysfunction and type 2 diabetes. Cell 2001;105:745-755.
30. Joseph JW, Koshkin V, et al. Uncoupling protein 2 knockout muce have enhanced insulin secretory capacity after high-fat diet. Diabetes 2002;51:3211-3219.
31. Gong DW, Monemdjou S, et al. Lack of obesity and normal response to fasting and thyroid hormone in mice lacking uncoupling protein 3. J Biol. Chem 2000;275:16251-16257.
32. Li Y, Maedler K, et al. UCP2 and UCP3 proteins are differentially regulated in pancreatic beta-cells. PlosOne 2008;3:e1387.
33. Wang C, Wang C, et al. Mitochondrial dysfunction in insulin insensitivity: implication of mitochondrial role in type 2 diabetes. Ann NY Acad Sci 2010;1201: 157-165.
34. Petersen K, Dufour S, et al. Decreased insulin-stimulated ATP synthesis and phosphate transport in muscle of insulin-resistent offspring of type 2 parents. Plos Med 2005;2:e233.
35. de Souza BM, Assmann TS, et al. The role of uncoupling protein 2 on the development of type 2 diabetes mellitus and its chronic complications. Arq Bras Endocrinol Metab 2011;55:239-248.
36. David R, Gable JW, et al. Variation in the UCP2-UCP3 Gene cluster predicts the development of type 2 diabetes in healthy middle-aged men. Diabetes 2006;55:1504-1511.
37. Clapham JC, Arch JRS, et al. Mice overexpressing human uncoupling protein 3 in skeletal muscle are hyperphagic and lean. Nature 2000;406:415-418.
38. Schrauwen P, Hesselink MK, et al. Uncoupling protein 3 content is decreased in skeletal muscle of patients with type 2 diabetes. Diabetes 2001;50:2870-1873.
39. Meirhaeghe A, Amouyel P, et al. An uncoupling protein 3 gene polymorphism associated with a lower risk of developing type 2 diabetes and wuth atherogenic lipid profile in a French cohort. Diabetologia 2000;43:1424-1428