נגישות

גיליון 36 – רקמת השומן, מאי 12

מחלת ההשמנה כמחלה של רקמות ותאי שומן ולא של משקל, ד"ר דרור דיקר

ד"ר דרור דיקר, פנימית ד' והמרכז הרב תחומי לטיפול בעודף משקל, בית חולים השרון –מרכז רפואי רבין

למחלת השמנה פנים רבות, הבאות לידי ביטוי על רקע תפקוד רקמת ותאי השומן.אנו מתחילים להבין את החשיבות של פיזור רקמת השומן באזורים שונים, תוך הכרה כי גם רקמת השומן השטחית העמוקה, שנחשבה בעבר כרקמה פחות חולנית הינה בעלת תרומה לתחלואה קרדיו-מטבולית, ומתחילים להבין את תפקוד תאי השומן במצבי עודף או חוסר תזונתי ואת התקשורת בינם לבין תאי הדלקת.

לפיכך, הנגזרת של תובנות אלו צריכה להביא אותנו לטיפול מותאם אישית בכל נבדק המבטא השמנה, שכן יהיו נבדקים אשר השמנתם אינה מלווה באי ספיקת תאי שומן ובתפקוד תקין של רקמת השומן, ויהיו נבדקים שבהם משקלם התואם ילווה בתפקוד לקוי של רקמת השומן ותחלואה קרדיו-מטבולית. אשר על כן, הגישה להשמנה צריכה להיגזר מתקינות תפקוד רקמת השומן ולא משקל הגוף הנאמד ב- BMI.

 

עיצוב מחדש של רקמת השומן – תהליך בריא או חולי?

מזה שנים רבות תאי השומן נחשבו לתאים "לא פעילים" – אינרטים, שתפקידם הפיסיולוגי היה כעין מחסן: לאגור שומן במצבי שובע ולשחררו במצבי רעב.

היום ברור כי תאי השומן, מעבר לתפקידם בשמירה על המאזן האנרגטי של הגוף, הנם תאים אנדוקריניים פעילים המפרישים הורמונים, ציטוקינים, פקטורים ואזואקטיביים ופפטידים נוספים. לכן עליה באגירת שומן (ADIPOSITY) הנה בעלת השלכות על טווח רחב של גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים רבים כולל סוכרת.

רקמת השומן יכולה להגיב במהירות למצבי חסר או עודף תזונתיים על ידי היפרטרופיה או היפרפלזיה של תאי השומן, ובכך למלא את יעודה בשמירה על שיווי המשקל האנרגטי של הגוף.

עיצוב מחדש (REMODELING) של רקמת השומן הינו תהליך רציף, אשר מואץ באופן חולני במצב של השמנה ומוביל להפחתה בייצור של כלי דם חדשים, האצה של ייצור מטריקס חוץ תאי, הגברה בהסננת תאים המשתתפים בתגובה האימונית והאצת תהליכי דלקת. יחד עם זאת לא כל הגדלת רקמת שומן מלווה בתהליכים חולניים אלו כפי שמבוטא בנבדקים "שמנים בריאים מטבולית" אשר בהם הגדלת רקמת השומן אינה מבטאת עמידות לאינסולין או תהליכים דלקתיים אחרים הקשורים לרעילות השומן (1).

תובנות מחקריות רבות קושרות את הגדלת רקמת השומן המביאה להיפוקסיה, נמק, הסננת מאקרופאגים תאי דלקת ופיברוזיס כהסבר לתגובה חולנית של עיצוב רקמת שומן. תובנות אלו נסקרות מצוין במאמרו של  SHERER(2), ובקצרה אנו מתארים התרחבות בריאה של רקמת שומן על ידי גיוס תאי אב של תאי שומן, המתמיינים לתאי שומן קטנים יחד עם גיוס תאי משתית ביחס תואם ותקין לתאי השומן, תוך יצירת אספקת דם תואמת לרקמה השומן המתרחבת ותגובה דלקתית בעוצמה נמוכה.

בניגוד לתהליך בריא זה, התרחבות חולנית של רקמת שומן מתבססת על התרחבות מהירה של הרקמה על ידי הגדלת תאי השומן הקיימים כבר ברקמה, הסננה מרובה של מאקרופאגים, התפתחות ירודה של כלי דם והיפוקסיה ופיברוזיס משמעותי של הרקמה. תהליך חולני זה מביא לתהליך דלקתי כרוני ולעמידות לאינסולין.

יחד עם תובנה זו וכהשלמה לה, מתבססת לאחרונה ההכרה כי מידת הקשר בין גורמי הסיכון לתחלואה קרדיו-מטבולית  וסוכרת אינה תלויה במידת אגירת שומן באופן כולל, אלא קשורה יותר לפיזור  ותפקוד תאי השומן ברקמות שונות. נגזרת של תובנה זו הינה הממצאים המפתיעים ממחקר ה SOS  שפורסם לאחרונה, המדגימים כי ההפחתה של כ 50% בתמותה הקרדיווסקולרית במעקב 18 שנה לאחר ניתוחים בריאטריים לא הייתה קשורה למידת מסת גוף (BMI) התחלתית או למידת הפחתת המשקל לאורך המעקב, אלא דווקא לרמות האינסולין. ממצא הבא לחזק  את ההנחה כי מחלת ההשמנה אינה קשורה למספר הקילוגרמים אלא לתפקוד  ולפיזור רקמת ותאי השומן (3-4).

ההפחתה של כ 50% בתמותה הקרדיווסקולרית במעקב 18 שנה לאחר ניתוחים בריאטריים לא הייתה קשורה למידת מסת גוף (BMI) התחלתית או למידת הפחתת המשקל לאורך המעקב, אלא דווקא לרמות האינסולין. ממצא הבא לחזק  את ההנחה כי מחלת ההשמנה אינה קשורה למספר הקילוגרמים אלא לתפקוד  ולפיזור רקמת ותאי השומן

רקמות השומן בגוף

מאז תיאורו של  VAGUE ב 1950 מספר חלוקות של מידת פיזור השומן הוצעו על מנת לקשר בין רקמת השומן לתחלואה, הנחקרת והמבוססת הינה החלוקה הראשונית בין רקמת השומן העמוקה הויסצרלית המקיפה את איברי הבטן ומוגבלת על ידי הפריטונאום ורקמת השומן השטחית התת עורית. קיים הבדל משמעותי מבחינה תפקודית בין שתי תת אוכלוסיות אלו של תאי השומן בגופנו (5). החדרה של טריגליצרידים לתוך תא השומן כמו גם זירוז פרוק השומן בתגובה לאותות ממערכת העצבים הסימפטטית הנם שני תהליכים הפעילים ביתר ברקמת השומן העמוקה לעומת רקמת השומן התת עורית. שני תהליכים מוגברים אלו משקפים חילוף חומרים פעיל יותר של פירוק והרכבה של שומנים (HIGH LIPID TURNOVER) ברקמת השומן העמוקה (6), נמצא כי תאי השומן העמוקים נוטים להיות עמידים יותר לאינסולין בהשוואה לתאי השומן התת עוריים, כאשר בוחנים את ההשפעה האנטי-ליפוליטית של האינסולין (6).

בנוסף קיימת שונות ברקמות אלו מבחינת יכולות הייצור של אדיפוקינים. רקמת השומן העמוקה מפרישה רמות גבוהות יותר של אדיפוקינים שביניהם אינטרלוקין 6 (IL-6) ו-PAI-1

(PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1) וככל הנראה אף רמות מופחתות של אדיפונקטין. אדיפוקינים אלו פעילים מאוד מבחינת תהליכים ביולוגיים בגוף ומשפיעים בעיקר על תהליכי חילוף החומרים של שומנים וסוכרים בגופנו. אדיפוקינים אחרים מפעילים את תאי האנדותל של כלי הדם וגורמים לחדירה פעילה של תאים מונוציטים דרך תאי האנדותל אל רקמת השומן (7). בצורה כזו ניתן להסביר את הקשר ההדוק הקיים בין עליה בכמות רקמת השומן לדלקתיות ותחלואה מוגברת בגוף.

 

אדיפוקינים, חומצות שומן חופשיות וסיבוכי ההשמנה הבטנית

השמנה בטנית עמוקה נמצאת בקשר קליני לסוכרת סוג 2 ולמחלת כלי הדם הכליליים. לאחרונה מצטבר מידע רב בספרות הרפואית, המציע הסבר פתופיזיולוגי לקשר נסיבתי זה: ככל הנראה הפרשתם של אדיפוקינים וחומצות שומן חופשיות מרקמת השומן העמוקה הם הגורמים לתחלואות נלוות אלו.

דלקת הנה מרכיב חשוב בהתפתחות של סוכרת ומחלת כלי דם טרשתית (9). נמצא כי ייצורם והפרשתם של אדיפוקינים מעודדי דלקת שונים כגון IL-6 מוגברת בחולים הסובלים ממשקל יתר או השמנה (8) ולפיכך ישנה מחשבה כי עודף תאי שומן בטני עמוק מוביל להגברת תהליכי דלקת המובילים לסוכרת סוג 2 ומחלות לב וכלי דם.

תהליך פירוק תאי השומן המתרחש ברקמת השומן גורם לייצורם של טריגליצרידים וחומצות שומן חופשיות. השמנה בטנית עמוקה ידועה כתורמת בצורה משמעותית לרמות חומצות השומן החופשיות הנמדדות בדם הפורטלי (11). הקרבה האנטומית שבין רקמת השומן העמוקה לבין הכבד דרך הוריד הפורטלי גורמת לכבד להיות חשוף לרמות מוגברות של חומצות שומן חופשיות, אף מעבר לרמה הנמדדת בדם הפריפרי (12,13). מחקר שבוצע לאחרונה הדגים כי תרומתו של תהליך פירוק תאי השומן, המבוצע במערכת הניקוז הספלנכנית, לרמות חומצות השומן הכבדיות משתנה בין 10% ל- 50%. הרמה גבוהה יותר בנשים ובגברים, הסובלים מהשמנה בטנית עמוקה (14).

בכבד חומצות השומן החופשיות מפחיתות קישור לאינסולין ומפחיתות פירוק של אינסולין (15). תהליכים אלו גורמים לעליה בתנגודת לאינסולין, ולכן בהמשך לעליה ביצור הסוכר בכבד ולרמות אינסולין גבוהות (16).

עליה בכמות החומצות השומן החופשיות במחזור הדם הפריפרי הנה בעלת השפעה מרעה דומה על הלבלב. במצב נורמלי חשיפה מוגברת חדה של תאי הבטא  בלבלב לרמות מוגברות של חומצות שומן חופשיות גורמת לעליה בהפרשת אינסולין. חשיפה כרונית לרמות מוגברות של חומצות שומן חופשיות גורמת לאפקט ההפוך ולדיכוי הפרשתו של האינסולין (18,17).

בנוסף, חומצות השומן החופשיות משפיעות על תהליכי חילוף החומרים של השומן המתרחשים בכבד, על ידי עידוד ייצורו של החלקיק השומני העשיר בטריגליצרידים (VLDL) הגורם לעליה בריכוז ה- LDL בדם וירידה בריכוז HDL בדם (20,19,16).

לכך עליה בריכוזן של חומצות שומן חופשיות, בעיקר כאלו המיוצרות ברקמת השומן העמוקה, משפיעה בצורה משמעותית על הסיכון להתפתחות עמידות לאינסולין, סוכרת ומחלה קרדיו-מטבולית.

 

השמנה בטנית עמוקה – אדיפוקינים ודלקת

ייצור של סמנים דלקתיים כגון TNF-α ו- IL-6 מוגבר ברקמת השומן הבטני העמוק  בהשוואה לרקמת השומן התת עורי. גורמים  אלו, כמו גם גורמים מעוררי דלקת אחרים, כגוןC- REACTIVE PROTEIN (CRP) מצויים בקשר ישיר עם סוכרת סוג 2, מחלות לב וכלי דם ודלקת במחקרים מרובים (21).  נמצא קשר ישר בין רמות של CRP (ולעיתים אף IL-6 ו- TNF-α) ומדידות של עמידות לאינסולין, היקף מותנים ורמות טריגליצרידים בדם, בעוד שקשר הפוך נמצא בין סמנים דלקתיים לבין רמות כולסטרול ה- HDL (21). התפקיד החשוב של התהליך הדלקתי בפתופיזיולוגיה של התהליך הטרשתי נמצא במחקרים שהדגימו, כי מינון גבוה של טיפול באספירין יכול לשפר עמידות לסוכר (22).

בנוסף, רקמת השומן הוכחה כמפרישה אדיפונקטין. אדיפונקטין זוהה לראשונה באמצע שנות ה- 90 במהלך סקירה מולקולרית שמטרתה חיפוש חלבונים העולים בביטויים בזמן התמיינות רקמת השומן (ADYPOCYTE DIFFERENTIATION). בניגוד לאדיפוקינים אחרים, רמתו של אדיפונקטין מופחתת באנשים הסובלים מהשמנה, סוכרת סוג 2 ומחלות כלי הדם הכליליים (25-23). לאחרונה תואר כי האדיפונקטין משפיע דווקא לכיוון נוגד הטרשת על ידי הפחתת ביטוי מולקולות הצמתה על ידי אנדותל כלי הדם (23,25), הפחתת הפיכתם של המאקרופאגים לתאי קצף (26), והפחתה בשגשוג ובנדידה של תאי השריר החלק (27). אדיפונקטין מעלה את הרגישות לאינסולין במנגנון שמערב עליה בחמצון חומצות השומן החופשיות על ידי הכבד ושריר השלד (28-30), ירידה בייצור הסוכר על ידי הכבד (31) ועליה בצריכת הסוכר על ידי השריר (29,30). לפיכך, ככל שרמתו של אדיפונקטין גבוהה, כך רמת התחלואה הקרדיו-מטבולית נמוכה, מאידך השמנה בטנית עמוקה מפחיתה את רמת האדיפונקטין, וכך מאיצה את תהליכי החולי הקרדיו-מטבולי.

 

השמנה בטנית עמוקה, דיסליפידמיה ועמידות לאינסולין

קשרי הגומלין שבין השמנה בטנית עמוקה, הפרעות בשומני הדם ועמידות לאינסולין נחקרה לאחרונה במספר מחקרים קליניים. באחד ממחקרים אלו רמות הסוכר בדם נמצאו זהות בפרטים שסבלו מהשמנה, ללא קשר למידת ההשמנה הבטנית שלהם, אך רמות גבוהות יותר של אינסולין נדרשו בכדי לשמור על רמות הסוכר בדם (32). הנפח של רקמת השומן הבטנית העמוקה, אך לא תכולת השומן הכללית בגוף או כמות השומן התת עורי, היא שנמצאה כמשפיעה על מידת העמידות לאינסולין בגברים בריאים  (33). בגברים בריאים עם היקף מותניים מעל 100 ס"מ  נמדדו רמות מוגברות יותר של אינסולין בהשוואה לגברים בריאים עם היקף מותניים פחות מ- 100 ס"מ (34). הנוכחות של היקף מותניים מוגבר וגורמי סיכון נוספים למחלת לב כלילית מזהה תת אוכלוסייה עם סיכון מוגבר במיוחד לפתח מחלת לב כלילית בעתיד. מחקר על 185 גברים בריאים ניסה להדגים את הקשר שבין מדד היקף המותניים, רמות הטריגליצרידים בדם ונוכחות של הטריאדה הטרשתית: רמות אינסולין גבוהות, רמות מוגברות של APO-B ורמות מוגברות של LDL (34). בקרב גברים עם היקף מותניים מעל 90 ס"מ ומתחת ל- 100 ס"מ רק 12% מהנבדקים עם רמות טריגליצרידים מתחת ל- 177 מ"ג/דצ"ל סבלו מהטריאדה הטרשתית, בהשוואה ל- 83% מנחקרים עם רמות טריגליצרידים מעל 177 מ"ג/דצ"ל.

מכלל האמור לעייל מובן כי סוכרת סוג 2 מתרחשת כפועל יוצא של 2 תהליכיים חולניים:

 האחד כשל של תאי בטא בלבלב להפריש אינסולין והשני עמידות לאינסולין.

שני הכשלים עלולים לנבוע מאי ספיקת תאי השומן הבטני העמוק כפי שהוסבר לעיל, ולפיכך הצטברות חולנית של תאי שומן אלו והגדלת רקמה זו כתוצאה של צריכת קלוריות עודפות, עלולה להוביל להתפתחות סוכרת. מבסיס פתופיזיולוגי זה נקל להבין את הקשר האפידמיולוגי בין מגפת ההשמנה למגפת הסוכרת כמגפות תאומות.

לאחרונה התבססה ההבנה כי רקמת השומן התת עורית אינה אחידה ואף היא מחולקת לשני מדורים. האחד המכונה השכבה התת עורית השטחית (sSAT) והשני מכונה השכבה התת עורית העמוקה (dSAT). נמצא כי שתי השכבות שונות מבחינה אנטומית והיסטולוגית.

 

רקמת שומן תת עורית

בעוד שרקמת השומן העמוקה הוכרה במחקרים רבים כגורם סיכון עצמאי לתחלואה קרדיווסקולרית, הרי שהערכת הקשר בין הצטברות רקמת השומן התת עורית  לתחלואה תלוית השמנה אינו מבוסס דיו ואף נמצאו ממצאים סותרים במחקרים שונים. לאחרונה התבססה ההבנה כי רקמת השומן התת עורית אינה אחידה ואף היא מחולקת לשני מדורים. האחד מהעור ועד לפסיה ע"ש סקרפה והיא מכונה השכבה התת עורית השטחית (sSAT) והשניה מפסיה זו ועד השומן הפרהפריטונאלי ומכונה השכבה התת עורית העמוקה (dSAT) (40). נמצא כי שתי השכבות שונות מבחינה אנטומית והיסטולוגית.

מחקר היסטולוגי ראשוני שפורסם לאחרונה מצא, כי ניתן לאפיין 3 סוגים של רקמות שומן לבנות תת עוריות:

 DEPOSIT WHITE ADIPOSE TISSUE אשר נמצאת באזורים שסביב הטבור. תאי השומן הינם גדולים (כ- 95 מיקרומילימטר), צמודים זה לזה בצורה הדוקה עם רקמת קולגן מבודדת ודקה, ומיעוט כלי דם וסיבי קולגן.

STRUCTURAL WHITE ADIPOSE TISSUE נמצאת באזורים מוגבלים יותר כגון ירכיים, זרועות, טרוכנטרים וסופראפוביים. גודל התאים הממוצע קטן יותר (כ-81 מיקרומילימטר). בשכבה זו נמצא מבנה דמוי "סל", הבנוי מסיבי קולגן העוטף את תאי השומן. שכבה זו עשירה יותר בסיבי קולגן וכלי הדם בה מפותחים יותר. בשכבה זו נמצאו מספר מאקרופאגים.

FIBROUS WHITE ADIPOSE TISSUE נמצאת באזורים בהם מופעל מתח מכני רב. תאי השומן קטנים ועטופים ברקמת משתית (STROMA) עבה (41).

הסברים אנטומיים והיסטולוגיים אלו נותנים בסיס להשערה, כי לרקמת השומן התת עורית העמוקה יש תפקיד במחלת ההשמנה, עמידות לאינסולין והגברת הליפוליזה (42-43).

הוכחה נוספת לתפקיד ולתרומת החולי השונה של שתי רקמות אלו פורסם בימים אלו ע"י גולן, רודיך שי וחבריהם במחקר זה נמצא כי פיזור שומן רב יותר בשכבה התת עורית השטחית בחולים סוכרתיים, הוביל לרמות נמוכות יותר של המוגלובין מסוכרר, רמה נמוכה יותר של ערכי לחץ דם במשך היום ורמה מוגברת של HDL. לעומת ממצאים אלו פיזור רב יותר של שומן בשכבה  התת עורית העמוקה הוביל לרמה מוגברת של המוגלובין מסוכרר ושונות ירודה יותר בדופק הלב (44).

מכלול עובדות אלו מביא להכרה בקיום שונות ברקמות השומן התת עורית עם תרומת חולי גבוהה יותר לשכבה התת עורית העמוקה. בכך ניתן אולי להסביר את התוצאות הסותרות שהתקבלו במחקרים מוקדמים יותר שלא לקחו בחשבון שונות זאת.

 

לסיכום

מכלול עובדות אלו מוביל להבנה כי למחלת השמנה פנים רבות הבאות לידי ביטוי על רקע תפקוד רקמת ותאי השומן. אנו מתחילים להבין את החשיבות של פיזור רקמת השומן באזורים שונים, תוך הכרה כי גם רקמת השומן השטחית העמוקה שנחשבה בעבר כרקמה פחות חולנית הינה בעלת תרומה לתחלואה קרדיו-מטבולית. אנו מתחילים להבין את תפקוד תאי השומן במצבי עודף או חוסר תזונתי ואת התקשורת בינם לבין תאי הדלקת.

לפיכך, הנגזרת של תובנות אלו צריכה להביא אותנו לטיפול מותאם אישית בכל נבדק המבטא השמנה, שכן יהיו נבדקים אשר השמנתם אינה מלווה באי ספיקת תאי שומן ובתפקוד תקין של רקמת השומן, ויהיו נבדקים שבהם משקלם התואם ילווה בתפקוד לקוי של רקמת השומן ותחלואה קרדיו-מטבולית. אשר על כן, הגישה להשמנה צריכה להיגזר מתקינות תפקוד רקמת השומן ולא משקל הגוף הנאמד ב- BMI.

 

References

1 Ruderman NB, Schneider SH, Berchtold P. The “metabolically-obese,” normal-weight individual. Am J Clin Nutr. 1981;34(8):1617-21.

2. Sun K, Kusminski CM, Scherer PE. Adipose tissue remodeling and obesity. J Clin Invest. 2011;121(6):2094-2101.

3. Sjöström LPeltonen M, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events.JAMA. 2012 ;307(1):56-65.

4. Livingston EH. Inadequacy of BMI as an indicator for bariatric surgery. JAMA. 2012 ;307(1):88-9.

5. Montague CT, O’Rahilly S. The perils of portliness: causes and consequences of visceral adiposity. Diabetes 2000;49: 883-8.

6. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev 2000;21:697-738.

7. Curat CA, et al. From blood monocytes to adipose tissue-resident macrophages: induction of diapedesis by human mature adipocytes. Diabetes 2004; 53:1285-92.

8. Engeli S, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese woman. Diabetes 2003;52:942-47.

9. Barzilay J, et al. Inflammation and its association with glucose disorders and cardiovascular disease. Treat Endocrinol 2003;2:85-94.

10. Tomas E, et al. Metabolic and hormonal interactions between muscle and adipose tissue. Proc Nutr Soc 2004;63:381-85.

11. Bjorntorp P. Metabolic implication of body fat distribution. Diabetes Care 1991;14:1132-43.

12. Kissebah AH, et al. Biology of regional body fat distribution: relationship to non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1989;5:83-109.

13. Bjorntrop P. “Portal” adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis 1990;10:493-6.

14. Nielsen S, et al. Splanchnic lipolysis in human obesity. J Clin Invest 2004;113:1582-8.

15. Svedberg J, et al. Free- fatty acid inhibition of insulin binding, degradation, and action in isolated rats hepatocytes. Diabetes 1990;39:570-4.

16. Lam TK?, et al. Mechanisms of free fatty acid-induced increase in hepatic glucose production. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E863-E873.

17. Haber EP, et al. Pleiotrophic effects of fatty acids on pancreatic beta cells. J Cell Physiol 2003;194:1-12.

18. Zraika S, et al. Effects of free fatty acids on insulin secretion in obesity. Obes Rev 2002;3:103-12.

19. Carr MC, et al. Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J Clin Enocrinol Metab 2004;89:2601-7.

20. Eckel RH, et al. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415-28.

21. Pickup JC. Inflammation and activated innate immunity in  the pathogenesis of type ii diabetes. Diabetes Care 2004;27:813-23.

22. Hundal RS, et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type ii diabetes. J Clin Invest 2002;109:1321-6.

23. Ouchi N et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999;100:2473-6.

24. Arita Y, et al. Paradoxical decrease of an adipose specific protein, adiponectin in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999;257:79-83.

25. Hotta K, et al. Plasma concentration of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type ii diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1959-9.

26. Ouchi N, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class a scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation 2001;103:1057-63.

27. Matsuda M, et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis. J Biol Chem 2002;277:37487-91.

28. Gil-Campos M, et al. The missing link in insulin resistance and obesity. Clin Nutr 2004;23:963-74.

29. Fruebis J, et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natr Acad Sci USA 2001;98:2005-10.

30. Yamauchi T, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med 2002;8:1288-95.

31. Berg AH, et al. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001;7:947-53.

32. Pouliot MC, et al. Visceral obesity in men. Association with glucose tolerance, plasma insulin, and lipoprotein levels. Diabetes 1992;41:826-34.

33. Banerji MA, et al. Body composition, visceral fat, leptin, and insulin resistance in Asian Indian men. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:137-44.

34. Lemieux I, et al. Hypertriglyderidemia waist: A marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation 2000;102:179-84.

35. Despres JP, et al. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ 2001;322:716-20.

36. Castelli WP. Epidimiology of coronary heart disease: The Framingham study. Am J Med 1984;76:4-12.

37. Taskinen MR. Type ii diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med 2005;5:297-308.

38. Adiels M, et al. Overproduction of VLDL1 driven by hyperglycemia is a dominant feature of diabetes dyslipidemia. Thrombo Vascu Biol 2005.

39. Norris SL, et al. Long-term non- pharmacological weight loss interventions for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005:1-65.

40. Alexander HG, Dugdale AE. Fascial planes within subcutaneous

fat in humans. Eur J Clin Nutr. 1992;46:903-6.

41. Sbarbati A, Accorsi D, et al. Subcutaneous adipose tissue classification. European Journal of Histochemistry 2010;54e48:226-30.

42. Kelley DE, Thaete FL, et al. Subdivisions of subcutaneous abdominal adipose tissue and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;278: E941-8.

43. Smith SR, Lovejoy JC, et al. Contributions of total body fat, abdominal subcutaneous adipose tissue compartments, and visceral adipose tissue to the metabolic complications of obesity. Metabolism. 2001;50:425-35. .

44. Golan R, et al. Abdominal superficial subcutaneous fat: a putative distinct protective fat sub depot in type 2 diabetes.Diabetes Care. 2012 ;35(3):640-7.