נגישות

גיליון 36 – רקמת השומן, מאי 12

רקמת השומן כאיבר אנדוקריני, ד"ר גלינה שנקרמן

ד"ר גלינה שנקרמן, מרפאה לטיפול בהשמנת יתר חולנית, מכון לאנדוקרינולוגיה, יתר לחץ דם ומטבוליזם

רקמת השומן נחשבה בעבר כאיבר לאגירת אנרגיה, אך בחמש עשרה השנים האחרונות התפתחה ההבנה כי היא איבר אנדוקריני, המייצר פפטידים ביו אקטיביים מרובים ואדיפוקינים, אשר לא רק משפיעים על תפקוד של תאי השומן, אלא גם משפיעים על מסלולים מטבוליים דרך מחזור הדם.

ירידה במסת השומן, וכתוצאה מכך ירידה באדיפוקינים, תמנע הופעת תסמונת מטבולית והפחתת טרשת עורקים.

אך למרות שפע של מחקרים וממצאים חדשים לגבי פעילות אדיפוקינים, חוקרים חוזרים להשמנת יתר כמטרה העיקרית בירידה של התפתחות תסמונת מטבולית, סוכרת מסוג 2 וסיבוכים קרדיווסקולריים.

 

רקמת השומן נחשבה בעבר כאיבר לאגירת אנרגיה, אך בחמש עשרה השנים האחרונות התפתחה ההבנה כי היא איבר אנדוקריני, המייצר פפטידים ביו אקטיביים מרובים ואדיפוקינים, אשר לא רק משפיעים על תפקוד של תאי השומן באופן אוטו-קריני – autocrine ו- פארה קריני –paracrine , אלא גם משפיעים על מסלולים מטבוליים דרך מחזור הדם. בעצם, תפיסת רקמת השומן הלבן כאיבר אנדוקריני החלה מאז גילוי הלפטין ותפקידיו הביולוגיים הרחבים בשנת 1995.

כדי לשמור על תפקודי גוף נורמליים כל תא שומן מפריש ציטוקינים שונים וחומרים ביו אקטיביים מרובים לסביבתו הקרובה. למרות, שכל תא שומן מפריש כמות קטנה של ציטוקינים ופפטידים, מכיוון שרקמת השומן היא איבר הכי גדול בגוף, הכמות הכוללת של החומרים האלו משפיעה על תפקידים של כל הגוף.

עד כה זוהו אדיפוקינים רבים,  עם השפעה המשלבת רקמות ואיברים שונים כמו שרירי השלד, בלוטת יותרת הכליה, המוח ומערכת העצבים הסימפטטית. הם משתתפים במאזן תיאבון ואנרגיה, רגישות לאינסולין, היווצרות כלי דם, לחץ דם, מטבוליזם של שומנים והומיאוסטזיס (ראה טבלה??).

בין הפפטידים המופרשים מרקמת השומן, הנחקר ביותר הוא לפטין.

    לפטין מופרש בעיקר על ידי רקמת שומן לבן. הרמות שלו מתואמות באופן חיובי עם כמות השומן בגוף. כמו הורמונים אחרים, הוא מופרש באופן פולסטיבי עם וריאציות שונות של רמת הלפטין במשך היום, כשרמות הלפטין גבוהות ביותר בשעות הערב ושעות הבוקר המוקדמות.

לפטין  Leptin

לפטין הוא תוצר של הגן לפטין הומני ומכיל 167 חומצות אמיניות. הוא התגלה לראשונה דרך Positional cloning  של עכברים מסוג  ob/ob. עכברים אלו נמצאו הומוזיגוטים למוטציה של הגן ללפטין, וכתוצאה מכך סובלים מחסר לפטין מוחלט, אשר בא לידי ביטוי ב- Hyperphagia, השמנת יתר קיצונית, סוכרת, הפרעות נוירו אנדוקריניות ועקרות (1).

לפטין מופרש בעיקר על ידי רקמת שומן לבן. הרמות שלו מתואמות באופן חיובי עם כמות השומן בגוף. כמו הורמונים אחרים, הוא מופרש באופן פולסטיבי עם וריאציות שונות של רמת הלפטין במשך היום (2), כשרמות הלפטין גבוהות ביותר בשעות הערב ושעות הבוקר המוקדמות.

מוטציות הומוזיגוטיות של הגן המקדד ללפטין, הגורמות לחסר לפטין מוחלט נדירות ביותר  ומופיעות בבני אדם הסובלים מהשמנת יתר קיצונית. לרוב המכריע של בני אדם הסובלים מהשמנת יתר, יש רמות לפטין גבוהות בדם שעמידות, או שלא מספיק מגיבות, לאפקטים של שינוי של משקל הגוף (3).

מנגנונים היפותלמיים משוערים של תנגודת ללפטין (4)

א)    לקויים ב- downstream  של הקולטן ObRb

ב)    גיוס של מעכבי איתות הלפטין

ג)     הפרעות במעבר הלפטין דרך מחסום דם מוח – BBB.

נדרשים מחקרים נוספים כדי להבהיר את מסלולי הסיגנלים של לפטין Signaling pathway)) ואת המנגנונים של תנגודת ללפטין אצל בני אדם, שיכולה להוביל להתפתחות של אפשרויות טיפול חדשניות בהשמנת יתר ותסמונת מטבולית.

תפקיד הלפטין במאזן אנרגיה

רמת הלפטין בדם משמשת כמדד עבור עתודות האנרגיה, ומובילה את מערכת העצבים המרכזית להתאים את צריכת המזון ואת הוצאת אנרגיה.

אפקטים מיידיים של לפטין פועלים על המוח כדי לווסת את התיאבון. באמצעות קישור ל- ObRb, הקולטן ללפטין בהיפותלמוס מפעיל מעגלים עצביים מורכבים הכוללים anorexigenic (מפחיתים את התיאבון) ו orexigenic (מגרים את התיאבון) לוויסות צריכת המזון (5).

מחוץ להיפותלמוס, לפטין גורם לאינטראקציה עם מערכת הדופאמין, המעורבת במוטיבציה ובתגמול של האכילה, ואת nucleus of solitary tract של גזע המוח לגרימת שובע. בנוסף השפעות מיידיות, בטווח הארוך של מתן לפטין עשויות לגרום לעכברים להגברה של מספר סינפסות על נוירונים מפרישים Proopiomelanocortin (POMC) neuropeptide anorexigenic ולהוריד מספר סינפסות המפרישות orexigenic neuropeptide Neuropeptide Y (NPY) (6).

מבחינה רפואית חולים עם חסר מולד של לפטין עקב מוטציות בגן ללפטין, או תנגודת קיצונית ללפטין בשל מוטציות של הגן לקולטן לפטין, סובלים מהשמנת יתר בשל היפרפגיה ניכרת. עבור חולים עם חסר לפטין, מתן לפטין במינונים פרמקולוגיים מפחית את צריכת המזון באמצעות מעגלים עצביים לצמצום כמות המזון ושיפור בתגובה לאותות השובע (7), המובילים לנירמול של משקל הגוף (8). עם זאת, מתן לפטין במינונים פרמקולוגיים לרוב המכריע של בני אדם הסובלים מהשמנת יתר, שיש להם רמות גבוהות יחסית של לפטין והם עמידים בפני השפעתו, מביא לירידה מעטה, אם בכלל, במשקל. לפיכך, מצבירת הראיות עולה כי לפטין הוא אינדיקטור פיזיולוגי חשוב ביותר של חוסר אנרגיה ומתווך אפשרי של הסתגלות לרעב.

תפקיד הלפטין בוויסות תפקודים נוירו אנדוקריניים

בתגובה לצום, יורדות רמות הלפטין במהירות לפני, ומעבר לכל הפרופורציות לשינויים במסת השומן (9), וזה מפעיל את התגובה נוירואנדוקריניים למחסור באנרגיה חריפה (10).

בעכברים ובבני אדם, תגובה זו כוללת ירידה ברמות הורמון הרבייה, אשר מונעת הריון (תהליך הדורש אנרגיה), הפחתת רמות הורמון בלוטת התריס כי קצב חילוף החומרים איטי, הגברת רמת הורמון הגדילה שעשויה לגייס את מאגרי האנרגיה, והפחתת ברמה גורם הגדילה-1 (IGF-1).

יחסי הגומלין בין לפטין וצירים של הורמון גדילה ויותרת הכליה כנראה פחות חשובים אצל בני אדם מאשר במודלים של בעלי חיים, כי בחולים עם חסר לפטין צמיחה לינארית ותפקוד יותרת הכליה רגילים, בניגוד לעכברים (11).

התפקיד של לפטין בעמידות לאינסולין ותסמונת מטבולית

הן  ob/ob והן עכברים db/db, שיש להם מוטציה בקולטן ללפטין, וכן בני אדם עם חסר מולד של לפטין סובלים מתנגודת לאינסולין וממאפיינים אחרים של תסמונת מטבולית. הטיפול בלפטין בזן העכבר  ob/ob, משפר היפוגליקמיה והיפראינסולינמיה עוד לפני שמושגת ירידה במשקל (12).

טיפול בלפטין בבני אדם עם חסר מולד בלפטין, מוכח כמשפר לא רק היפראינסולינמיה אלא גם רמות של LDL, HDL כולסטרול, רמות של טריגליצרידים והסננה שומנית בכבד (11).

ממצא זה הוביל לניסויים בבני אדם עם סוגים שונים של lipoatrophy  עם הפרעות מטבוליות שונות. הטיפול בלפטין מחזיר את המחזור החודשי אצל נשים עם ליפואטרופי ותסמונת של שחלות פוליציסטיות. נכון לעכשיו, לפטין מאושר ע"י ה-FDA לחולות עם lipoatrophy מולדת.

חסר לפטין עם ירידה כללית של מסת שומן עקב  Exercise and diet induced hypothalamic amenorrhea.

אמנוראיה היפותלמית מוגדרת כהפסקת מחזור חודשי עקב תפקוד לקוי של ציר ההיפותלמו-פוטואיטרי-גונדלי בהיעדר מחלה אורגנית. היא מזוהה עם פעילות גופנית מואצת, מתח, צמצום בצריכת המזון כולל בחולים עם אנורקסיה נרבוזה, נשים ספורטאיות עם "שלישיה" ידועה של זמינות אנרגיה נמוכה עם או בלי הפרעות אכילה, אמנוריאה, הפרעות נוירואנדוקריניות, ואוסטאופורוזיס, ונשים עם משקל תקין והפרעות בביוץ.

בעקבות מחקרים תצפיתיים (13-15) של נשים עם אמנוראיה היפותלמית נמצאו רמות נמוכות של לפטין. טיפול תחליפי בלפטין נירמל רמות אסטרוגן, הורמוני תירואיד, IGF-1 ומה שהכי חשוב, חידש ביוץ, והעלה מרקרים של בניית העצם.

  מתן לפטין במינונים פרמקולוגיים לרוב המכריע של בני אדם הסובלים מהשמנת יתר, אשר להם רמות גבוהות יחסית של לפטין ואשר עמידים בפני השפעתו, מביא לירידה מעטה, אם בכלל, במשקל.

אדיפונקטין  Adiponectin

אדיפונקטין הוא אדיפוציטוקין חשוב, מיוצר אך ורק מתאי שומן בשלים ומווסת מאזן אנרגיה ורגישות לאינסולין.

הוא נמצא בתאים ובתוך מחזור הדם בצורות מולטימריות, multimeric: טרימרים, הקסמרים, high MW oligomers ו- full-length adiponectin multimers (fAd) (16). אוליגומרים של אדיפונקטין מפעילים שני קולטנים (AdipoR1 ו AdipoR2).

לאדיפונקטין יש מספר תפקידים מטבוליים בגוף (17-18):

1)    משפר פעילות אינסולין בכבד ומדכא זרם (influx) חומצות השומן לתוך הכבד

2)    משפר intake של הגלוקוז בכבד ובשרירי השלד.

3)    מגביר חימצון חומצות שומן

ההבדל העיקרי בין אדיפונקטין והורמוני שומן אחרים שהוא יורד עם השמנת יתר בניגוד לשאר ההורמונים שעולים (19).

במחקרים שונים הוכח, שרמת אדיפונקטין נמוכה יותר אצל אנשים שמנים לעומת רזים. כמו כן רמת אדיפונקטין בפלזמה יורדת בחולים עם סוכרת מסוג 2 בהשוואה לאנשים ללא סוכרת. מחקרים שונים הראו יחס הפוך בין רמות אדיפונקטין וטריגליצרידים בדם הן בצום והן לאחר הארוחות.

אדיפונקטין וטריגליצרידים בדם הן בצום והן לאחר הארוחות.

אדיפונקטין ודלקת

תפקודו של אדיפונקטין הוגדר כמועיל לגוף: 1) אנטי דלקתי, 2) מוריד הפעלה והתרבות של תאי T. 3) מדכא הפרשת ציטוקינים תלוית NFkB  וביטוי של TNF-a/IL-6. 4) מעלה רמת IL-10 (20-21).

בהשמנה ריכוז של מתווכי דלקת כמו TNF-aו-IL-6 עולה. זה מוביל לירידה בשחרור וביטוי של אדיפונקטין. תפקוד העיקרי של אדיפונקטין הוא דרך NFkB הוא מדכא הפעלת תאיושיגשוגם המהיר.

אדיפונקטין ומערכת לב וכלי דם

אדיפונקטין נחשב כבעל השפעה מגנה על כלי הדם. במצבים כמו השמנת יתר רמת אדיפונקטין יורדת וזה גורם לעליה בסיכון למחלות לב. במחקרים שונים ניסו לייחס את האפקט לשינויים ברמות הליפופרוטאינים, אך ללא תוצאה (22).

אדיפונקטין ומערכת הכבד

במחקר יפני שנערך לאחרונה נמצא שרמת אדיפונקטין היתה נמוכה יותר בנבדקים עם עליה בטראנס-אמינזות. מה שיכול להצביע  על כך שירידה באדיפונקטין תורמת לעליה בפעילות טראנס-אמינזות. יתרה מכך רמות גבוהות של אדיפונקטין יכולות להגן מפני (23) steatohepatitis: ירידה ברמות אדיפונקטין גורמת לתנגודת לאינסולין ולהיפירליפידמיה וזו מביאה לכבד שומני. ירידה ברמות אדיפונקטין מביאות גם לעליה בכניסת חומצות שומן לכבד.

אדיפונקטין והעצם

במחקרים אחרונים נמצא שאדיפונקטין וקולטנים שלו מבוטאים גם באוסטאובלסטים. מחקרים אחרים מצביעים על כך שאדיפונקטין גורם לגדילה, שגשוג ומינרליזציה של אוסטאובלסטים באמצעות AdipoR1 ו-AMP kinase בדרך אוטוקרינית ופראקרינית (24). למרות מחקרים אינטנסיביים עדיין נשארים נושאים לא ברורים של זיהוי קולטן לאדיפונקטין בתאי עצם, והמנגנון המדויק של  השפעתו של אדיפונקטין.

אדיפוקינים נוספים

 רסיסטין  Resistin

שמו של חלבון זה קשור להגברת תנגודת לאינסולין. הוא מכיל 114 חומצות אמיניות. רמת רסיסטין עולה בדם של אנשים הסובלים מהשמנת יתר. הוא נחשב כמולקולה פרו-דלקתית (Pro-inflammatory). הוא מפעיל שחרור ציטוקינים תלוי NFkB ומעלה ביטוי של מולקולות כמו TNF-a ו-IL-6. הוא משחק תפקיד חשוב בפתוגנזה של סוכרת וסיבוכיה.

שחרורו של רסיסטין לעיתים קרובות קשור עם גירוי על ידי תהליך דלקתי, IL-6, היפרגליקמיה והורמונים כמו הורמון גדילה והורמוני מין. תפקידו של רסיסטין בהשמנת יתר ועמידות לאינסולין אצל בני אדם שנוי במחלוקת.

 TNF-a

ציטוקין multipotential עם מספר תפקידים אימוניים אשר תואר לראשונה כגורם  לנמק ספטי בבעלי חיים וקשור למצבים גורמי cachexia  כמו סרטן וזיהום. הוא מתבטא כחלבון טראנס ממברנלי 26-kD, עובר לצורה ביו אקטיבית של 17-kD.

בשנת 1993 הוא התגלה כרכיב הראשון של רקמת השומן, המקשר בין השמנה ותנגודת לאינסולין. ניטרול של TNF-α משפר עמידות לאינסולין בחולדות שמנות (27).

לפי היפותזה אלגנטית אחרונה הראו כי יצור של TNF-α בעכברים שמנים מהשומן שסביב העורקים הקטנים מדכא סינטזה של Nitric oxide המגורה על ידי אינסולין. המנגנון הזה נקרא 'vasocrine' signaling. ממצאים אלו מראים דמיון בין שומן ואזואקטיבי פריארטריאולרי (vasoactive periartriolar fat) לבין שומן ויסצרלי, עמידות לאינסולין ומחלות כלי דם.

אצל בני אדם α-TNF מסונתז ומופרש על ידי תאי שומן ותאים Stromovascular. רמת   TNF-α mRNA ברקמת שומן נמצאת בקורלציה עם אינדקס מסת הגוף, אחוז השומן בגוף ועם היפראינסולינמיה. ירידה במשקל מפחיתה רמות TNF-α. עם זאת, עירוי של נוגדנים מנטרלים  TNF–α לחולי סוכרת מסוג 2 לא משנים את רמות הגלוקוז או הרגישות לאינסולין. TNF–α מרקמת שומן אשר לא מופרש למחזור הדם, פועל בצורה autocrine ו paracrine. מספר מנגנונים יכולים להסביר את ההשפעה של TNF–α על עמידות לאינסולין שקשורה להשמנת יתר – שחרור מוגבר של חומצות שומן על ידי תאי שומן, סינתזה מופחת של אדיפונקטין וליקוי באיתות של אינסולין (28).

Visfatin

Vistafin ידוע כ- pre-B cell colony-enhancing factor (PBEF) או Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) האנזים מגביל את הביוסינטזה של nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). Visfatin מבוטא בלויקוציטים, תאי שומן ותאי כבד. ברקמת השומן, לעומת זאת, הוא עשוי להיות בעיקר מוצר של מקרופאגים אינפילטרטיביים ולא של תאי שומן. ביטוי של Visfatin עולה בהשמנה בטנית ובסוכרת מסוג 2 (29). הוא נקשר לקולטנים של אינסולין ומחקה אינסולין בהורדת גלוקוז דרך הורדת הפרשת גלוקוז מתאי כבד ועידוד של ניצול גלוקוז ברקמות פריפריות. אך בעבודות של Revello et al זה לא הוכח (30), מה שדורש מחקרים נוספים.

אנגיוטנסינוגן Angiotensinogen

יתר לחץ דם – הגורם הסיכון עיקרי למחלות לב וכלי דם, קשור לעיתים קרובות להשמנת יתר ועמידות לאינסולין. מחקרים אפידמיולוגיים מדווחים על קשר חיובי מובהק בין לחץ דם ורמות של Angiotensinogen ( (AGEבדם וידוע כ- precursor of the vasoactive peptide angiotensin 2. למרות ש- AGE מיוצר בעיקר בכבד, רקמת השומן היא המקור העיקרי האקסטרה-הפאטי ל- AGE אשר יכול להגיע לרמות גבוהות אצל אנשים שמנים.

ב- עכברים מסוג wild type תוצאה של ביטוי יתר של AGE mRNA  היא עליה ברמתו בפלזמה, עליית ל"ד ועליה במסת השומן. בנוסף לכך עכברים AGE חסרי מוגנים באופן חלקי מפני השמנת יתר הנגרמת מדיאטה. יצור יתר מקומי של AGE יכול לתרום לגדילת מסת השומן עקב פעילותו כגורם טרופי להופעת תאי שומן חדשים.

11- Hydroxysteroid dehydrogenase

β-hydroxysteroid dehydrogenase 11 (11-β-HSDs) מזרז היפוך של קורטיזול פעיל לקורטיזון אינרטי. נכון להיום ידועים שני איזואנזימים שלכל אחד תכונות ייחודיות ותפקידים ביולוגיים רבי עוצמה.

11-β-HSD-1 משחזר קורטיזול פעיל מטבולי מקורטיזון אצל בני אדם (וגם corticosterone 2-dehydrocorticosterone בעכברים), והוא עולה ברקמת שומן באנשים עם השמנת יתר. בעכברים ob/ob, לעומת עכברים רזים, נמצאה פעילות ירודה של 11-β-HSD-1 בכבד, אך רמה גבוהה יותר של corticosterone בכבד בגלל רמות גבוהות של corticosterone בפלזמה.

בחולדות Zuker הפעילות של 11-β-HSD-1 יורדת בכבד אך עולה בשומן omental, בדומה לעכברים- ob/ob. עם זאת, פעילות של -11-β-HSD1 בכבד עולה במידה שולית אצל עכברים db/db. מספר מחקרים תצפיתיים מקשרים בין  פעילות של 11-β-HSD לבין השמנת יתר, עמידות לאינסולין וביטוים שונים אחרים של תסמונת מטבולית בקבוצות שונות של גברים ונשים. יחד עם זאת לא התגלה הבדל בפעילות של 11-β-HSD בין חולים שמנים עם סוכרת מסוג 2 לבין שמנים ללא סוכרת. הדבר כנראה מצביע על dysregulation של 11-β-HSD בהשמנה ולא קשור לפנוטיפ סוכרתי.

    במחקרים שונים הוכח, שרמת אדיפונקטין נמוכה יותר אצל אנשים שמנים לעומת רזים. כמו כן רמת אדיפונקטין בפלזמה יורדת בחולים עם סוכרת מסוג 2 בהשוואה לאנשים ללא סוכרת. מחקרים שונים הראו יחס הפוך בין רמות אדיפונקטין וטריגליצרידים בדם הן בצום והן לאחר הארוחות.

לסיכום

ההשפעות מולקולאריות של אדיפוקינים מאתגרות מבחינה מחקרית, והבנה מעמיקה של הפתופיזיולוגיה והפעילות מולקולארית, ללא ספק אמורה להביא לגילוי התערבויות טיפוליות אפקטיביות.

ירידה במסת השומן וכתוצאה מכך ירידה באדיפוקינים תמנע הופעת תסמונת מטבולית והפחתת טרשת עורקים.

למרות שפע של מחקרים וממצאים חדשים בתחום של פעילות אדיפוקינים, חוקרים חוזרים להשמנת יתר כמטרה העיקרית בירידה של התפתחות תסמונת מטבולית, סוכרת מסוג 2 וסיבוכים קרדיווסקולריים.

References:

1)     Zhang Y, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372(6505):425–32.

2)     Considine RV, et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 1996;334 (5):292–5.

3)     Licinio J, et al. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function. Nat Med 1997;3(5):575–9.

4)     Theodore Kelesidis, et al. Narrative Review: The Role of Leptin in Human Physiology: Emerging Clinical Applications. Ann Intern Med. 2010;152:93–100.

5)     Robertson SA, et al.. Molecular and neural mediators of leptin action. Physiol Behav 2008;94(5):637–42.

6)     Pinto S, et al. Rapid rewiring of arcuate nucleus feeding circuits by leptin. Science 2004;304(5667):110–5.

7)     Farooqi IS, et al. Leptin regulates striatal regions and human eating behavior. Science 2007;317 (5843):1355.

8)     Farooqi IS, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999;341(12):879–84.

9)     Chan JL, et al. Differential regulation of metabolic, neuroendocrine, and immune function by leptin in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(22).

10)Ahima RS, et al. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature 1996;382(6588):250–2.

11)Farooqi IS, et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest 2002;110(8):1093–103.

12)Harris RB, et al. A leptin dose-response study in obese (ob/ob) and lean (+/?) mice. Endocrinology 1998;139(1):8–19.

13)Audi L, et al. Leptin in relation to resumption of menses in women with anorexia nervosa. Mol Psychiatry 1998;3(6):544–7.

14). Jimerson DC, et al. Decreased serum leptin in bulimia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(12):4511–4.

15) Mantzoros C, et al. Cerebrospinal fluid leptin in anorexia nervosa: correlation with nutritional status and potential role in resistance to weight gain. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(6):1845–51.

16) Scherer PE, et al. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995; 270: 26746-49.

17)Yamauchi T, et al.. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase. Nat Med2002;8:1288-1295

18)Maeda N ,et al. PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes2001;50:2094-99.

19)Arita Y, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein,  adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999;257:79-83.

20)Yang WS, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab2001;86:3815-19.

21)Schober F, et al. Low molecular weight adiponectin negatively correlates with the waist circumference and monocytic IL-6 release. Biochem Biophys Res Commun 2007;361:968-73.  

22)Pischon T, et al.  Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 2004;291:1730-37.

23) Méndez-Sánchez N, et al. Adiponectin as a protective factor in hepatic steatosis. World J Gastroenterol 2005;11:1737-41.

24) Luo XH, et al . Adiponectin stimulates human osteoblasts proliferation and differentiation via the MAPK signaling pathway. Exp ll Res 2005;309:99-109.

25) Steppan CM, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001;409:307-12.

26)Hotamisligil ?, et al. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993;259:87–91.

27)Boyle, P.J. et al What are the effects of peroxisome proliferator activated receptor agonists on adiponectin, tumor necrosis factor-alpha, and other cytokines in insulin resistance? Clinical Cardiology 2004;27:1111–16.

28)Fukuhara A, et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science 2005;307:426-30.

29) Revollo JR. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab 2007;6:363-75.