נגישות

גיליון 38 – תזונה ודלקת, ינואר 2013

טרשת העורקים, דלקת ותזונה, ד"ר רפי ביצור

ד"ר רפי ביצור

מרכז הליפידים ע"ש שטרסבורגר, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר

 לדלקת יש חשיבות רבה בפתוגנזה של התהליך הטרשתי.

תזונה יכולה להשפיע על הסיכון ללקות במחלות לב וכלי-דם במנגנונים רבים, בין השאר באמצעות השפעתה על תהליכי דלקת שונים.

עם זאת, נראה כי להתערבויות תזונתיות נקודתיות, המתמקדות בהפחתה או תוספת של מרכיב תזונתי אחד בלבד, יש השפעה מוגבלת מאד. לעומת זאת, להתערבות תזונתית כוללת, המתייחסת לכלל מרכיבי המזון, ומהווה חלק מאימוץ אורח חיים בריא (הכולל גם פעילות גופנית, הפסקת עישון וכו'), יכולה להיות השפעה מיטיבה גדולה.

טרשת העורקים על סיבוכיה (מחלת לב כלילית, אירועים מוחיים וכו') הנה גורם התמותה העיקרי בעולם המערבי (1). במשך שנים רבות סברו כי הפתוגנזה של טרשת העורקים כרוכה בשקיעה פסיבית מתמשכת של כולסטרול בדופן העורק. בשלושת העשורים האחרונים הלכה והתבררה חשיבות הדלקת בשלבים השונים של התפתחות טרשת העורקים. מאמר זה יעסוק בחשיבות תהליכי דלקת בפתוגנזה של טרשת העורקים, ובהשפעות אפשריות של התזונה על תהליכים אלה.

 

חשיבות הדלקת בפתוגנזה של טרשת העורקים

ניתן לחלק את התפתחות טרשת העורקים לשני שלבים:

  1. הצטברות הרובד הטרשתי, הגורמת להיצרות העורק. היצרות זו גורמת לירידה באספקת הדם לאיברים השונים, ולתסמינים בהתאם לאיבר הנפגע (תעוקת חזה במאמץ במקרה של עורקים כליליים, צליעה לסירוגין במקרה של עורקי הרגליים וכו').
  2. קרע ברובד הטרשתי, הגורם להיווצרות פתאומית  של קריש דם, החוסם באופן מלא את העורק ומביא לנמק רקמתי (אוטם שריר הלב במקרה של עורקים כליליים, אוטם מוחי במקרה של עורקי התרדמה וכו').

תהליכים דלקתיים נוטלים חלק מהותי בכל אחד משלבים אלה.

טרשת העורקים מתחילה עוד בילדות, עם הופעת נגעים בדופן העורק הנקראים Fatty Streaks. נגעים אלה מכילים, בנוסף לכולסטרול, גם תאי דלקת: מקרופאגים ולימפוציטים מטיפוס T (2). עם התפתחות הנגע הטרשתי, נוצר רובד המכיל תוך שומני (Lipid Core) המורכב מתאי קצף, שהנם מקרופאגים מלאי כולסטרול, המוקפים בכיפה פיברוטית (Fibrous Cap), המורכבת מתאי שריר חלק, סיבי רקמת חיבור ותאי דלקת (מקרופאגים, לימפוציטים מטיפוס T ותאי פיטום – Mast Cells) (3). תאי הדלקת מצויים בעיקר באיזור "כתף" הרובד הטרשתי, ורבים מהם מראים סימני שפעול ומפרישים ציטוקינים שונים. תאי הדלקת מגיעים לאזור הנגע הטרשתי, ככל הנראה עקב שפעול תאי האנדותל ע"י חלקיקי LDL בדופן העורק, בעיקר חלקיקים שעברו חמצון. תאי האנדותל המשופעלים מבטאים מולקולות צימוד (Adhesion Molecules) הגורמות למונוציטים ולימפוציטים מטיפוס T להיצמד לאזור הרובד הטרשתי המתפתח ולחדור אל תוך דופן העורק. בתוך הדופן, הופכים המונוציטים למקרופאגים, הבולעים את חלקיקי ה- LDL המחומצן והופכים לתאי קצף. תאים אלה מפרישים ציטוקינים שונים, הגורמים לתאי דלקת נוספים להגיע לאזור, וחוזר חלילה (3).

רבים מגורמי הסיכון לטרשת העורקים תורמים לתהליך הדלקתי (4):

  • דיסליפידמיה: עודף ליפופרוטאינים מביא לשקיעה רבה יותר שלהם בדופן כלי הדם. ליפופרוטאינים שונים, בעיקר חלקיקי LDL, אך גם חלקיקי VLDL, בעוברם חימצון, מביאים לביטוי ושחרור של מולקולות צימוד, כמוקינים, ציטוקינים ומדיאטורים נוספים של דלקת בתאי האנדותל ובמקרופגים באזור הטרשת. מאידך, חלקיקי HDL, המגנים מפני טרשת העורקים, הנם בעלי תכונות נוגדות חמצון, המנטרלות את השפעת הליפידים המחומצנים.
  • יתר לחץ-דם: ליתר לחץ דם יכולות להיות השפעות פרו-אינפלמטוריות שונות. כך, למשל, עליה בלחץ הגזירה (Shear Stress) תורמת לביטוי מולקולות צימוד ומדיאטורים פרו-אינפלמטוריים שונים באזורים של התפצלות העורק, אותם אזורים בהם נוטה טרשת העורקים להתפתח. גם לאנגיוטנסין II, לו חשיבות גדולה בהתפתחות יתר לחץ-דם, יש השפעות פרו-אינפלמטוריות שונות.
  • סוכרת: עליית ריכוז הגלוקוז בגם גורמת לסכרור (Glycation) של מולקולות שונות. מולקולות אלה, קרויות בשם הקיבוצי Advance Glycation End products (AGE). מולקולות מסוכררות אלה, בהיקשרן לרצפטורים ייעודיים (RAGE) משפעלות את הייצור והשחרור של ציטוקינים שונים ומדיאטורים דלקתיים אחרים.
  • השמנת יתר: בשנים האחרונות התברר שרקמת השומן אינה מחסן אינרטי, אלא רקמה בעלת פעילות מטבולית רבה וחשובה. רקמת השומן, ובעיקר השומן התוך בטני (Visceral Fat) תורמת לתהליך הדלקתי במספר דרכים. ראשית, רקמת שומן זו, בייחוד בנוכחות תנגודת לאינסולין, משחררת כמות רבה של חומצות שומן חופשיות לזרם הדם. חומצות שומן אלה מגיעות לכבד, האורז אותן בחלקיקי VLDL המופרשים שוב לזרם הדם, שם הם תורמים להתקדמות הדלקת במנגנונים שתוארו. בנוסף, רקמת שומן זו מייצרת מדיאטורים דלקתיים שונים, ביניהם Tumor Necrosis Factor α (TNFα) ואינטרלאוקין 6 (IL-6). חומרים נוספים המופרשים ע"י רקמת השומן נקראים אדיפוקינים, וכוללים, בין השאר, לפטין, אדיפונקטין ורזיסטין, וגם לחומרים אלה השפעה גדולה על התהליך הדלקתי.

המערכת החיסונית העיקרית המשתתפת בתהליכים הגורמים לטרשת העורקים היא המערכת החיסונית המולדת (Innate Immune System). מערכת פרימיטיבית זו, המשותפת לכל האורגניזמים, כולל הקדומים והפרימיטיביים ביותר, נועדה לאפשר תגובה חיסונית לרבים מהמזהמים הקיימים בסביבה (5). המערכת החיסונית המולדת כוללת רצפטורים הקיימים מלידה, שנועדו לזהות תבניות מולקולאריות המשותפות לרבים מן המזהמים הנפוצים, והנקראות Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) (6). רצפטורים אלה, הנקראים Pattern Recognition Receptors (PRRs), כוללים נוגדנים הקיימים מלידה (שיצירתם אינה דורשת חשיפה מוקדמת לאנטיגן), Scavenger Receptors על גבי המקרופאגים, Toll-Like Receptors (TLRs), וחלבונים שונים (CRP, חלבוני מערכת המשלים, Serum Amyloid A ועוד). קשירה של אנטיגנים לרצפטורים אלה מביאה לתהליך שבסופו מופרשים ציטוקינים ומדיאטורים דלקתיים שונים. אנטיגנים המשותפים לרבים מהמזהמים המשפעלים את מערכת החיסון המולדת הם פוספוליפידים מחומצנים. מולקולות אלה נוצרות גם כתוצאה מחמצון פוספוליפידים בחלקיקי LDL הנמצאים בדופן העורק, וזהו, כנראה, אחד הקשרים שבין דיסליפידמיה, דלקת וטרשת העורקים: רמה גבוהה של LDL גורמת להצטברות חלקיקים אלה בדופן העורק. הפוספוליפידים שבחלקיקים אלה עוברים חמצון ע"י רדיקלים חופשיים, ובעקבות כך משפעלים את מערכת החיסון המולדת.

מערכת החיסון האדפטיבית (Adaptive Immune System) הנה מפותחת יותר אבולוציונית, ודורשת חשיפה לאנטיגן על מנת ליצור תגובה חיסונית. תגובה זו הנה ספציפית לאנטיגן שעורר אותה (5). בשנים האחרונות הסתבר כי גם למערכת זו יש, ככל הנראה, תפקיד בפתוגנזה של טרשת העורקים. חלק מתאי הדלקת הנמצאים ברובד הטרשתי הם תאים דנדריטיים (Dendritic Cells), שתפקידם הוא להציג אנטיגנים שונים ללימפוציטים מסוג T ו- B, על מנת שייצרו נוגדנים ספציפיים לאנטיגנים אלה. ניתן לחלק את הלימפוציטים מסוג T לשני סוגים: Th1 ו- Th2. תת-הסוג Th1 נוטה לשפעל את התגובה החיסונית, בין השאר ע"י הפרשת ציטוקינים כגון אינטרפרון גמא, והוא זה המשתתף, ככל הנראה, בפתוגנזה של טרשת העורקים.

קרע של הרובד הטרשתי קורה, קרוב לודאי, כתוצאה של הפרשת אנזימים פרוטאוליטיים, מתאי הדלקת. אנזימים אלה מחלישים את הכיפה הפיברוטית, עד שזו נקרעת. קרע זה חושף את התוך השומני, שהינו תרומבוגני ביותר, לזרם הדם. כתוצאה מכך נצמדות טסיות הדם לאזור זה, ונוצר קריש דם העלול להביא לחסימה מלאה של העורק. תהליך זה נוטה לקרות לאו דווקא ברבדים טרשתיים גדולים הגורמים להיצרות קשה של העורק, אלא ברבדים קטנים יותר, בעלי כיפה פיברוטית דקה העשירה בתאי דלקת (3). ללימפוציטים מטיפוס Th1שהוזכרו קודם, יש תפקיד בהיחלשות הכיפה הפיברוטית: הם מפרישים אינטרלאוקין 1 (IL-1), הגורם הן להפחתת ייצור סיבי קולגן ע"י תאי השריר החלק ברובד הטרשתי, והן להפרשת אנזימים פרוטאוליטיים (Matrix Metallopriteinases – MMPs) מהמקרופגים ברובד הטרשתי, המפרקים את סיבי הקולגן הקיימים (7). לימפוציטים מסוג T מגבירים גם את התרומבוגניות של התוך השומני של הרובד הטרשתי: הם מבטאים CD40 ligand, הגורם למקרופגים ברובד הטרשתי ליצור Tissue Factor, שהיא המולקולה המשפעלת את מערכת הקרישה בצורה היעילה ביותר (7).

זיהוי הפעילות הדלקתית

אם כך, לדלקת יש חשיבות הן בשלבים הראשונים של התפתחות הרובד הטרשתי, והן בשלבים המאוחרים, המביאים לקרע ברובד זה ויצירת קריש דם. ניתן לזהות את הפעילות הדלקתית באמצעות סמנים סרולוגיים שונים, האופייניים לתהליכי דלקת. שני הסמנים העיקריים הנמצאים בשימוש קליני הם C Reactive Protein (CRP) ו- Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 (Lp-PLA2). CRP הנו חלבון המיוצר בכבד בעת שפעול התהליך הדלקתי (3). מאחר והתהליך הדלקתי הגורם לטרשת הנו "על אש קטנה", הבדיקות המקובלות לרמת CRP אינן רגישות מספיק על מנת לאבחן את השינויים הקטנים ברמת ה- CRP בנוכחות טרשת העורקים. לצורך כך פותחה בדיקה רגישה יותר – Highly Sensitive CRP Assay (hs-CRP). מחקרים רבים הראו כי רמה גבוהה של CRP בבדיקה זו מצביעה על סיכון מוגבר לטרשת העורקים וסיבוכיה, באופן שאינו תלוי בגורמי הסיכון הנוספים (8). Lp-PLA2 הנו אנזים המיוצר ע"י המקרופגים ברובד הטרשתי ורמתו בדם עולה ככל שכמות הרבדים הטרשתיים עולה. בדומה ל- CRP, מחקרים רבים הראו שרמה גבוהה של Lp-PLA2 מסייעת בניבוי הסיכון לאירועים כליליים ומוחיים באופן שאינו תלוי בגורמי הסיכון הנוספים (9).

 מחקרים רבים הראו כי ירידה במשקל גורמת לירידה בעצמת הדלקת, כפי שהיא נמדדת באמצעות ריכוזי סמנים סרולוגיים. כך, במחקרים רבים נצפה כי דיאטה היפו קלורית, שהביאה לירידה במשקל, גרמה לירידה בריכוזי מדיאטורים דלקתיים שונים, ביניהם CRPIL-6 ו- TNF אלפא

תזונה, דלקת וטרשת העורקים

אחת הדרכים המבטיחות לשליטה על התהליך הדלקתי ועל ידי כך לגרום להקטנת התהליך הטרשתי, הנה שימוש באמצעים תזונתיים שונים. ניתן לחלק את ההתערבויות התזונתיות לשני סוגים: התערבויות כוללניות (הפחתת משקל ותזונה ים תיכונית לדוגמא) והתערבויות ספציפיות (תוספת או הפחתה של מרכיב תזונתי ספציפי).

 התזונה הים תיכונית הנה גם בעלת השפעה אנטי-דלקתית. כך, למשל, היענות גבוהה לתזונה זו הביאה לירידה בסמני דלקת כגון CRP, אינטרלאוקין 6 (IL-6) וספירת התאים הלבנים

הפחתת משקל

עודף משקל והשמנת יתר מלווים בשפעול תהליכים דלקתיים. רקמת השומן נחשבה משך שנים רבות למעין "מחסן" אינרטי של אנרגיה. בשנים האחרונות הסתבר כי רקמה זו הנה בעלת פעילות מטבולית ערה, ויש לה, בין השאר, פעילות דלקתית (10).

רקמת השומן אינה מורכבת מתאי שומן בלבד, ויש בה גם תאי דלקת, ובעיקר מקרופאגים. גידול מהיר של רקמת השומן מביא לכך שנוצרים בה אזורים בהם קצב גידול אספקת הדם אינו מדביק את קצב גידול הרקמה, ובהם קיימים תנאים של מחסור בחמצן (היפוקסיה). כתוצאה מההיפוקסיה יש עליה בייצור Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), פקטור שעתוק המביא לשפעול גנים שונים, בין השאר של מדיאטורים דלקתיים, המביאים הן למשיכת מקרופאגים לרקמת השומן והן לשפעול התהליך הדלקתי הסיסטמי (11).

גורם נוסף בעל תפקיד חשוב בתהליך הדלקתי ברקמת השומן הן חומצות השומן החופשיות (Free Fatty Acids). חומצות שומן אלה נקשרות לרצפטורים מסוג Toll Like Receptors (TLRs), וע"י כך יכולות לשפעל את מערכת החיסון המולדת, כמפורט בפסקאות הקודמות. ככל שכמות רקמת השומן גדולה יותר, כך משוחררות לזרם הדם יותר חומצות שומן חופשיות, והמערכת הדלקתית משופעלת יותר.

חומרים נוספים המופרשים מרקמת השומן ושותפים לשפעול התהליך הדלקתי נקראים "אדיפוקינים" (Adipokines). השמנת יתר מביאה לעלייה בהפרשת חומרים אלה, בין השאר לפטין (Leptin), רזיסטין (Resistin), אינטרלאוקין 6 ו- TNF אלפא (12).

רקמת השומן בעלת הפעילות  הפרו-אנפלמטורית אינה דווקא זו התת-עורית, אלא רקמת השומן התוך בטנית (ויסצרלית). ההשערה המקובלת אומרת כי מאחר והניקוז הורידי של רקמת השומן הויסצרלית מתבצע דרך הכבד באמצעות המערכת הפורטלית, הרי שהכבד נחשף לריכוזים גבוהים של חומצות שומן חופשיות, אדיפוקינים ושאר המדיאטורים  הדלקתיים, דבר המגביר הן את התהליך הדלקתי הסיסטמי והן את התנגודת לאינסולין עם הדיסליפידמיה המלווה אותה (12).

שפעול הדלקת ע"י השמנת-יתר מתבטא ברמות גבוהות יותר של סמנים סרולוגיים, כגון hs-CRP, שהוזכר למעלה. מחקרים רבים הראו כי ירידה במשקל גורמת לירידה בעצמת הדלקת, כפי שהיא נמדדת באמצעות ריכוזי סמנים סרולוגיים אלה. כך, במחקרים רבים נצפה כי דיאטה היפוקלורית שהביאה לירידה במשקל גרמה לירידה בריכוזי מדיאטורים דלקתיים שונים, ביניהם CRP, IL-6 ו- TNF אלפא (13).

ירידה במשקל מביאה לשיפור במדדים שונים של סיכון למחלות לב וכלי דם, כגון ירידה בסיכון לפתח סוכרת, ירידה בלחץ הדם, ירידה ברמת הטריגליצרידים ועליה ברמת ה- HDL-כולסטרול (14).

למרות השפעות מיטיבות אלה של ירידה במשקל, קיים קושי להוכיח כי הפחתה במשקל מסייעת לירידה בתמותה, וזאת בשל "פרדוקס ההשמנה": בקרב חולים שכבר לקו במחלות לב וכלי דם, הרי שדווקא אלה הסובלים מעודף משקל נהנים מפרוגנוזה טובה יותר (14). עם זאת, כאשר בדקו את מרכיבי הירידה במשקל, נמצא כי בקרב אלה שירדו במשקל עקב איבוד מסת שומן (ולא Lean Body Mass) נצפתה ירידה בתמותה (14). בשנים האחרונות נבדקה גם השפעת ירידה במשקל המושגת באמצעות ניתוחים בריאטריים על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם. נמצא, כי במעקב של כ- 15 שנה, ניתוחים אלה הביאו לירידה של 43% בתחלואה ושל 53% בתמותה ממחלות לב וכלי דם (15).

תזונה ים-תיכונית

התזונה הים תיכונית מתאפיינת בצריכה גבוהה של פירות וירקות, שומנים חד-בלתי רוויים (בעיקר שמן זית) כמקור השומן העיקרי, צריכה מתונה של דגים, עוף ומוצרי חלב דלי שומן, צריכה נמוכה של בשר בקר וביצים, ושתיית כמות מתונה של יין. בתזונה זו השומן מהווה כ- 25-35% מסך הצריכה הקלורית, אך השומן הרווי מהווה כ- 8% בלבד מהצריכה הקלורית (16).

במחקר גדול שבוצע בארץ ע"י פרופ' איריס שי וחבריה, נמצא כי בהשוואה לתזונה דלת שומן, בעלת תכולה קלורית דומה, התזונה הים-תיכונית הביאה לירידה גדולה יותר במשקל וברמת הטריגליצרידים וה- LDL-כולסטרול, לירידה דומה בלחץ הדם  ולעליה דומה ברמת ה- HDL-כולסטרול. בהשוואה לתזונה דלת פחמימות, התזונה הים-תיכונית הביאה לירידה דומה במשקל וברמת הטריגליצרידים וה- LDL-כולסטרול, לירידה דומה בלחץ הדם  ולעליה דומה ברמת ה- HDL-כולסטרול (17).

התזונה הים תיכונית הנה גם בעלת השפעה אנטי-דלקתית. כך, למשל, היענות גבוהה לתזונה זו הביאה לירידה בסמני דלקת כגון CRP, אינטרלאוקין 6 (IL-6) וספירת התאים הלבנים (17,18).

מחקרים רבים הראו את התועלת שבתזונה ים-תיכונית במניעת מחלות לב וכלי דם (19). במטא-אנליזה של 18 מחקרים שכללו למעלה משני מיליון נבדקים (זמן מעקב 4-20 שנים), נמצא כי תזונה ים תיכונית היתה קשורה בירידה של 10% בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי-דם, ושל 8% בתמותה הכוללת (20).

תזונה דלת פחמימות

תזונה דלת פחמימות, ובמיוחד בפחמימות פשוטות בעלות ערך גליקמי גבוה, מתאימה במיוחד לאנשים עם סוכרת, מצבים קדם-סוכרתיים ורמה גבוהה של טריגליצרידים.

כאמור, תזונה דלת פחמימות מביאה לירידה במשקל, בלחץ הדם, ברמות הסוכר והטריגליצרידים ולעליה ברמת ה- HDL-כולסטרול, כמו גם לירידה במדדי דלקת כגון CRP (17). עם זאת, רוב המחקרים על תזונה דלת-פחמימות היו קצרי-טווח, ולא הוכחה השפעה כל שהיא של תזונה זו על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי-דם (19). כמו כן, הועלה החשש שתזונה עם כמות נמוכה של פחמימות, והקטוזיס המלווה אותה, עלולה לגרום לנזק בטווח הארוך.

במטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה, ושכללה נתונים על כ- 70,000 נבדקים ב- 20 מחקרים, לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן חומצות שומן מסוג אומגה 3 על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה

תזונה דלת שומן

הקשר המובהק בין רמת שומני הדם השונים לבין הסיכון ללקות במחלות לב וכלי דם הביא להמלצות שונות לתזונה דלת-שומן. כאמור, גם תזונה כזו מביאה לירידה במשקל ובשיפור גורמי הסיכון המטבוליים ובמדדי הדלקת, אם כי בחלק מהמחקרים ביעילות פחותה מאשר התזונה הים-תיכונית או דלת הפחמימות (17).

עם זאת, במחקר קטן אחד, הביאה תזונה דלה מאד בשומנים (דיאטת אורניש – תזונה צמחונית עם צריכת שומן של פחות מ- 10% מהתצרוכת הקלורית) לשיפור בתעוקה ולנסיגה בטרשת העורקים כפי שנמדדה בצנתור בחולים עם מחלת לב כלילית (21). חשוב לציין כי במחקר זה הייתה התזונה חלק אחד בלבד מהתערבות אינטנסיבית שכללה גם פעילות גופנית והפסקת עישון.

הגבלה בצריכת סוגים מסוימים של שומן עשויה להיות חשובה במיוחד:

  • כולסטרול: הורדת צריכת כולסטרול לפחות מ- 200 מ"ג ליום, ע"י הפחתה בצריכת מוצרים עתירי כולסטרול מן החי מביאה לירידה של כ- 5-10% ברמת ה- LDL-כולסטרול.
  • שומנים רוויים: גם להורדה של צריכת שומנים רוויים לפחות מ- 7% מצריכת הקלוריות הכוללת יש חשיבות בשיפור ערכי שומני הדם.
  • שומני טראנס: שומני טראנס, שהנם שומנים תעשייתיים שאינם קיימים בטבע, הנם מהשומנים המזיקים ביותר לבריאות. בנוסף לעליה ברמת ה- LDL-כולסטרול, גורמים שומנים אלה גם לעליה ברמת סמני דלקת שונים, כגון CRP ואינטרלאוקין-6 (22). מאחר ואין סף שמתחתיו צריכת שומני טראנס אינה מזיקה, מומלץ להפחית את כמותם בתזונה ככל האפשר, ולא לצרוך אותם מעבר ל- 1% מהצריכה הקלורית היומית.

תוספת מרכיבים תזונתיים – חומצות שומן מסוג אומגה 3

לחומצות שומן מסוג אומגה 3 השפעות מרובות בעלות פוטנציאל להגנה מפני מחלות לב וכלי דם: הורדת רמת טריגליצרידים, ייצוב ממברנות תאים ומניעת הפרעות קצב, השפעות נוגדות חמצון, נוגדות קרישה ונוגדות דלקת (23).

כמה מנגנונים יכולים להסביר השפעה נוגדת דלקת של חומצות שומן מסוג אומגה  3:

  • חומצות שומן נקשרות למס' רצפטורים גרעיניים וגורמי שעתוק המשתתפים ברגולציה של תהליכי דלקת. למשל, באמצעות שפעול רצפטורים גרעיניים מסוג PPAR-גמא, יכולות חומצות שומן מסוג אומגה 3 להפחית ייצור של ציטוקינים שונים (23).
  • חומצות שומן מסוג אומגה 3 מפחיתות את ייצור איקוזנואידים (Eicosanoids) שונים, כגון פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים ותרומבוקסנים, שלהם השפעה דלקתית, ולהגביר ייצור איקוזנואידים בעלי פעילות נוגדת דלקת (23).

מחקרים שבדקו את השפעת חומצות שומן מסוג אומגה 3 על רמתם בדם של סמני דלקת שונים (CRP, TNF-אלפא, אינטרלאוקין-1-ביתא ועוד) הראו תוצאות לא חד משמעיות: בחלק מהמחקרים נצפתה ירידה ברמתם, ובחלק לא נצפתה ירידה כזו. יש המשערים כי לחומצות שומן מסוג אומגה 3 יש השפעה נוגדת דלקת ברמה המקומית (למשל ברובד הטרשתי עצמו), שלא ניתן לגלותה באמצעות סמנים סרולוגיים (23).

למרות ממצאים מבטיחים אלה, הרי שכמה מחקרים גדולים בהם נבדקה השפעת טיפול בחומצות שומן מסוג אומגה 3 על הסיכון ללקות במחלות לב וכלי דם הראו תוצאות מאכזבות. כך, במטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה, ושכללה נתונים על כ- 70,000 נבדקים ב- 20 מחקרים, לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן חומצות שומן מסוג אומגה 3 על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה (24).

תוספת מרכיבים תזונתיים – ויטמינים

לויטמינים שונים (ויטמין A, ויטמין B12, חומצה פולית, ויטמין B, ויטמין D, ויטמין E ועוד) יש השפעות נוגדות חמצון ודלקת. כמה מחקרים אף מצאו ירידה במדדים סרולוגיים של דלקת (כגון CRP ו- TNF-אלפא) בעקבות מתן ויטמינים שונים. מסיבה זו, נעשו ניסיונות רבים לתת תוספים של ויטמינים אלה בתקווה להקטין תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם. אלא שבכל המחקרים המבוקרים עד כה, לא נצפתה השפעה מיטיבה כלשהי של מתן תוספי ויטמינים על תוצאים קליניים. להלן רשימה חלקית של כמה ממחקרים אלה:

  • במחקר ה- Physicians' Health Study נבדקה השפעת מתן מולטי ויטמין (בהשוואה לפלצבו) על תחלואה ותמותה ממחלות לב בקרב למעלה מ- 14,000 נבדקים. במעקב של למעל מ- 11 שנים, לא נמצאה השפעה על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה (25). באותו מחקר לא נמצאה השפעה של מתן תוספים של ויטמין E ו- C על תוצאים אלה (26).
  • במטא-אנליזה שכללה נתונים על כ- 37,000 נבדקים ב- 8 מחקרים, לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן חומצה פולית או ויטמינים מקבוצה B על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה (27).
  • במטא-אנליזה שכללה נתונים על 51 מחקרים, לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן ויטמין D על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה (28).
  • במחקר ה- Heart Protection Study לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן שילוב של ויטמין C, ויטמין E וביתא-קרוטן על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה בקרב למעלה מ- 20,000 מטופלים בסיכון גבוה ללקות במחלות לב (29).

תוספת מרכיבים תזונתיים –  קואנזים Q10

לקואנזים Q10 יש תפקיד חשוב בתהליך הנשימה המיטוכונדריאלית ויש לו השפעות נוגדות חמצון. עדויות אפידמיולוגיות קושרות רמה נמוכה בסרום של קואנזים Q10 לסיכון לתמותה. בנוסף, יש הטוענים כי ירידה ברמת קואנזים Q10 היא הגורמת לכאבי שרירים כתוצאה מטיפול בסטטינים.

במספר מחקרים קטנים נמצא כי מתן קואנזים Q10 הביא לירידה ברמתם בסרום של סמני דלקת שונים, כגון CRP ואינטרלאוקין-6 (30). עם זאת, לא בוצעו מחקרים שבדקו את השפעת מתן תוסף קואנזים Q10 על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם, והמידע בדבר השפעת טיפול זה על כאבי שרירים כתוצאה מטיפול בסטטינים דל וברובו לא הראה תועלת (31).

תוספת מרכיבים תזונתיים – פיטוסטרולים

פיטוסטרולים הנם אנלוגים של כולסטרול ממקור צמחי. מתן תוספי פיטוסטרולים מביא לירידה בספיגת הכולסטרול מהמעי, ובעקבות זאת לירידה של כ- 10% ברמת ה- LDL-כולסטרול בדם. מודלים בבעלי חיים הראו השפעה של פיטוסטרולים על התהליך הדלקתי, אך מחקרים בבני אדם הראו תוצאות סותרות: חלקם הראו ירידה ברמת סמני דלקת (CRP, אינטרלאוקין-6) וחלקם לא הראו ירידה כזו (32). לא בוצעו מחקרים שבדקו את השפעת מתן פיטוסטרולים על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

אלכוהול

במחקרים אפידמיולוגיים נמצא קשר בין צריכה מתונה של אלכוהול, לבין שכיחות נמוכה של תחלואה ותמותה ממחלות לב. במטא-אנליזה של 84 מחקרים נמצא כי צריכה של 1-2 מנות אלכוהול ליום הייתה כרוכה בירידה של 29% בסיכון ללקות במחלת לב, ושל 25% בסיכון לתמותה ממחלות לב (33). מטא-אנליזה נוספת הראתה כי צריכת אלכוהול לא הייתה קשורה לירידה בריכוזם של סמני הדלקת CRP, אינטרלאוקין-6 ו- TNF-אלפא (34).

עם זאת, כמה מחקרים הראו כי מבין המשקאות האלכוהוליים, יתכן וליין אדום יש השפעה מיטיבה במיוחד, אולי עקב תכונות נוגדות דלקת וחמצון של פוליפנולים הנמצאים בו (35). טרם בוצעו מחקרים פרוספקטיביים התערבותיים שבדקו את השפעת צריכת אלכוהול בכלל, ויין אדום בפרט, על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

שוקולד

שוקולד, ובמיוחד שוקולד כהה, הנו עשיר בפלבונואידים, להם יש תכונות נוגדות דלקת. במטא-אנליזה של מחקרים אפידמיולוגיים, נמצא כי צריכת שוקולד קשורה בסיכון מופחת למחלות לב של כ- 37%, ולשבץ מוחי של כ- 29% (36). טרם בוצעו מחקרים פרוספקטיביים התערבותיים שבדקו את השפעת צריכת שוקולד על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

לויטמינים שונים (ויטמין A, ויטמין B12, חומצה פולית, ויטמין B, ויטמין D, ויטמין E ועוד) יש השפעות נוגדות חמצון ודלקת. כמה מחקרים אף מצאו ירידה במדדים סרולוגיים של דלקת (כגון CRP ו- TNF-אלפא) בעקבות מתן ויטמינים שונים. מסיבה זו, נעשו ניסיונות רבים לתת תוספים של ויטמינים אלה בתקווה להקטין תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם, אלא שבכל המחקרים המבוקרים עד כה, לא נצפתה השפעה מיטיבה כלשהי של מתן תוספי ויטמינים על תוצאים קליניים.

 

לסיכום

לדלקת יש חשיבות רבה בפתוגנזה של התהליך הטרשתי. תזונה יכולה להשפיע על הסיכון ללקות במחלות לב וכלי-דם במנגנונים רבים, בין השאר באמצעות השפעתה על תהליכי דלקת שונים. עם זאת, נראה כי להתערבויות תזונתיות נקודתיות, המתמקדות בהפחתה או תוספת של מרכיב תזונתי אחד בלבד, יש השפעה מוגבלת מאד. לעומת זאת, להתערבות תזונתית כוללת, המתייחסת לכלל מרכיבי המזון ומהווה חלק מאימוץ אורח חיים בריא (הכולל גם פעילות גופנית, הפסקת עישון וכו') יכולה להיות השפעה מיטיבה גדולה.

 

Refereces:

  1. Rosamond W, Flegal K, et al. Heart disease and stroke statistics-2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007;115:e69-e171.
  2. Stary HC, Chandler AB, et al. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1994;89:2462-78.
  3. Hanson GK. Inflammation, Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005;352:1685-95.
  4. Libby P, Ridker PM, et al. Inflammation and Atherosclerosis. Circulation. 2002;105:1135-1143.
  5. Libby P, Ridker PM, et al. Inflammation in Atherosclerosis: From Pathophysiology to Practice. J Am Coll Cardiol 2009;54:2129–38.
  6. Hartvigsen KChou MY, et al. The role of innate immunity in atherogenesis. J Lipid Res. 2009;50 Suppl:S388-93.
  7. Libby P. Inflammation and cardiovascular disease mechanisms. Am J Clin Nutr 2006;83(suppl):456S– 60S.
  8. Ridker PM. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus. J Am Coll Cardiol 2007;49:2129–38.
  9. The Lp-PLA2 Studies Collaboration. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010; 375:1536–44.
  10. Lumeng CN, Saltiel AR. Inflammatory links between obesity and metabolic disease. J Clin Invest. 2011;121:2111-7.
  11. Sun K, Kusminski CM, et al. Adipose tissue remodeling and obesity. J Clin Invest. 2011;121:2094-101.
  12. O’Rourke RW. Inflammation in obesity-related diseases. Surgery. 2009;145:255-9.