נגישות

גיליון 38 – תזונה ודלקת, ינואר 2013

מחלות IBD -תזונה, דלקת ומה שביניהן, רוני ברוך

רוני ברוך M.Sc

דיאטנית היחידה לתזונה, היחידה למחלות תפקודיות של מערכת העיכול, המכון למחלות העיכול והכבד, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי.

 מחלות מעי דלקתיות הינן מחלות כרוניות אימונואינפלמטוריות מתישות עם אטיולוגיה לא ברורה, כאשר הטיפולים העדכניים הינם בעלי הצלחה חלקית ועם תופעות לוואי משמעותיות לטווח הארוך.

שכיחות הפנייה לרפואה משלימה בקרב חולי IBD  עומדת על 49.5%, לפיכך עולה החשיבות בקידום מעורבות תזונתית בצד וכחלק מהטיפול הכולל במחלות אלה.

ניתן להתרשם בשנים האחרונות ממגוון רחב של עבודות בנושא, אך עדיין רב הנסתר על הגלוי, ונדרשות עוד עבודות קליניות מבוקרות על מנת להגיע לתובנות ומסקנות באשר לפוטנציאל הטיפולי, במעורבותם של רכיבים ומרכיבים בתזונה ובמערך החיסוני האנושי, אך זה ללא ספק פותח חלון הזדמנויות נוסף.

 

 מערכת החיסון של המעי היא אחת מהמערכות המוכרות והנחקרות ביותר העומדת בעומס אנטיגני גדול הקיים בתוך המעי – חיידקים, הפרשות מערכת העיכול, אנטיגנים מהמזון ועוד.

מערכת זו מתוחכמת ופועלים בה מנגנונים ותאים ייחודיים, המשלבים בתוכם מאפיינים של מערכת החיסון המיידית (innate) – לה שייכים שכבת המוצין המצפה את תאי האפיתל, הקשרים ביניהם (tight junction) והרצפטורים הייחודיים ממשפחת ה-Toll-like receptors והמערכת המאוחרת-האדפטיבית (Adaptive), לה שייך ייצור נוגדנים ספציפים לאנטיגן ושיפעול לימפוציטים מסוג B ו-T. כל הנ"ל יחד משתלבים במטרה לאפשר למערכת החיסון להגיב באופן בררני, ולאתר ולסלק אנטיגנים ופתוגנים מזיקים. אולם כאשר יש הפרעה בתפקוד אחד או חלק מהמרכיבים עשויה להיגרם פתולוגיה משמעותית ובין המוכרות הן מחלות מעי דלקתיות (IBD Inflammatory Bowel Diseases) – קרוהן (CD) ומחלת מעי כיבית (UC).

 

הפרדיגמה הקיימת היא שפרה-דיספוזיציה  גנטית עם הפרעה בוויסות האינטראקציה בין המיקרוביוטה במעי ומערכת החיסון המוקוזלית הן הבסיס להופעת המחלות הנ"ל הנגרמות ע"י גורמים סביבתיים (1). תזונה הינה אחד המרכיבים הסביבתיים המשמעותיים שעולה במחקרים רבים בנושא.

 

הניסיון לזהות גורמים תזונתיים, המהווים גורם סיכון להתפתחות מחלות IBD, במחקרים אפידמיולוגיים ותצפיתיים לא הניב הוכחות ברורות עד כה. מטה אנליזה שבוצעה לאחרונה הצליחה להוכיח קשר חיובי בין צריכה גבוהה של שומן PUFA, חומצות שומן אומגה-6 ובשר עם סיכון לפתח מחלות IBD (2).

אספקט נוסף הוא דרך השפעתה של התזונה על המיקרוביוטה במעי,  אשר מהווה גם כן מרכיב המשפיע על היארעות המחלות (3). מחקרים רבים הראו כי קיים שוני במיקרוביוטה במעי בין אנשים בריאים לבין חולי IBD, ותזונה הוכרה ככלי אפשרי למניפולציה על הרכב המיקרוביוטה  (4,5).

 במחקר cohort  פרוספקטיבי הוצע שלאנשים להם ריכוז גבוה יותר של חומצה ארכידונית ברקמת שומן (המשקף את הצריכה התזונתית) יש סיכון גבוה משמעותית לחלות בUC- . עבודות מסיקות שלמעלה מ-30% ממקרי UC  ניתן לייחס לצריכה גבוהה של ח.לינולאית  ומודיפיקציות בצריכה התזונתית עשויות למנוע UC או להפחית סימפטומים

תזונה כגורם סביבתי

 

ניתן לייחד  3 אספקטים חשובים בתפקיד התזונה במחלות  :IBD

  1. מניעת מצבי תת-תזונה בחולים, בפרט בילדים

תת תזונה ומחסורים תזונתיים בעיקר ביסודות קורט וויטמינים נצפים לעיתים קרובות בחולי IBD, בעיקר בתקופות של שלשולים והקאות. מניעה והכרה של המצב תוך טיפול תזונתי בחסרים הינו במוקד טיפול תומך.

2.

  • הטיפול התזונתי – בהשראה ושמירה על רמיסיה

האפקטיביות של טיפול תזונתי ראשוני בהשראה ובשמירה על רמיסיה אינו ברור.

מחשבות על אי סבילות למזונות בעיקר גלוטן, מוצרי חלב ושמרים עליהם מדווח בדרך כלל, גישות הכוללות דיאטות הימנעות או דיאטות אלמנטליות, נותרו מפוקפקות (6).

3.

  • זיהוי רכיבים תזונתיים התורמים לסיכון בהתפתחות מחלות IBD

עבודות אפידמיולוגיות המנסות להסביר את תפקיד הדיאטה באטיולוגיה של IBD    אינן חד -משמעיות. מאידך במטה-אנליזה מ-2004  נמצא שהנקה מהווה גורם מגן מפני התפתחות של   UCו-CD  (7). חלב אם, בנוסף לרכיבים אנטימיקרוביאליים, אנטי-דלקתיים ואימונומודולטוריים מכיל גם אוליגוסכרידים – פרהביוטיקה המגנה מפני IBD  מאוחר יותר בחיים. יותר מכך, הנקה משפיעה על דפוסי הקולוניזציה במעי, והקשר בין קולוניזציה עם פתוגנים ספציפיים ומחלות דלקתיות  עשוי להתבטא אח"כ במצבים הקשורים לתופעות אלרגיות (8-10).

למרות שעדיין יש צורך לבסס את התשובה האם נוגדנים כנגד אנטיגנים מהמזון הינם גורם ראשוני  ב-IBD   או משני להיווצרות דלקת במעי, מספר מחקרים תומכים בקשר בין רכיבי מזון ודלקת על בסיס מולקולרי.

 חומצות שומן

רכיבי מזון אופיניים שנצפו כבעלי השפעה על IBD  בבני אדם ובמודלים של בע"ח, ומונח ביסודם מכניזם מולקולרי מתקבל על הדעת הן חומצות שומן. ח. שומן אומגה-6 כדוגמת ח.לינולאית שיכולה להפוך לח. ארכידונית, המהווה פרהקורסור ל"משפחת" רכיבים  וסיגנלים פרו-דלקתיים הקרואים איקוזנואידים.

מאידך ח. שומן אומגה-3 ובמיוחד Eicosapentaenoic acid EPA   ו-acid  Docosahexaenoic DHA  בעלות יכולת ליצור תהליך הפוך המדכא ציטוקינים דלקתיים, ויכולות להפחית את ביטויים של גנים פרו-דלקתיים.PUFA  כמרכיבי ממברנה יכולים לשנות מבנה ותפקוד תוך יצירת  ליפוקסינים ורזולבינים, המהווים מולקולות סיגנל המעורבות בעוצמת הדלקת וכמו כן מהוות קו-פקטור ברגולציה המפחיתה את ביטויו של NFkB ("שחקן" מרכזי בתהליך הדלקתי) (11,12).

בעבודות בעכברים IL-10 deficient גנטית וכאלה שהושרו כימית בקוליטיס, הצליחה דיאטה עשירה ב-EPA  לשפר תמונה היסטולוגית של המחלה ע"י downregulating של ביטוי ציטוקינים (13). במחקר נוסף בבע"ח ראו שדיאטה עשירה בשומן רווי וחד בלתי רווי העלתה את חדירות המעי ע"י ירידה בביטוי חלבוני ה-tight junction  באופן בלתי תלוי להיותם בעלי פנוטיפ של השמנה (14).

עכברים בעלי יכולת גנטית ליצור אומגה-3 מאומגה-6 חלו בקוליטיס בעוצמה מתונה יותר בהשראת DSS  (dextran sodium sulfate  – משרה קוליטיס בעכברים) (15).

במחקר cohort  פרוספקטיבי הוצע שלאנשים להם ריכוז גבוה יותר של חומצה ארכידונית ברקמת שומן (המשקף את הצריכה התזונתית) יש סיכון גבוה משמעותית לחלות בUC-  (16).

לסיכום – עבודות אלה הסיקו שלמעלה מ-30% ממקרי UC  ניתן לייחס לצריכה גבוהה של ח.לינולאית  ומודיפיקציות בצריכה התזונתית עשויות למנוע UC   או להפחית סימפטומים (10).

 

עבודות נוספות בבע"ח מצביעות על כך שתוסף שלConjugated linoleic acid CLA    מדכא תהליך דלקתי במעי דרך אינדוקציה של γPPAR-  ) בעלת אפקט אנטי-דלקתי CLA .(מצויה במוצרי חלב ומיוצרת ע"י בקטריות מחומצה לינולאית במערכת העיכול האנושית, דוגמה לקשר נוסף בין דיאטה, מיקרוביוטה ומכניזם של דלקת הקשור לפתוגנזה של IBD (21-23).

 ברוך 1

סיבים תזונתיים

לסיבים תזונתיים מיוחסת השפעה חיובית, זאת ע"י מכניזם בו פרמנטציה שלהם ע"י המיקרוביוטה של המעי יוצרת ח.שומן קצרות שרשרת (SCFA) מסוג אצטט, פרופיונאט ובוטיראט, שהינן בעלות השפעה אנטי-דלקתית.

בוטיראט מהווה מקור אנרגיה עיקרי לקולונוציטים, בנוסף, מונעת שעתוק של ציטוקינים פרו-דלקתיים ע"י עיכוב NFkB , הפחתה בחדירות המעי והגברת פעילות שלPPAR-γ  (17).

השפעות אלה של SCFA  מתווכות ע"י רצפטורים GPR41 , GPR43, GPR109A שבאים לידי ביטוי באפיתל המעי (IEC) ובתאי מערכת החיסון דוגמת נאוטרופילים ואאוזינופילים.

ישנן עדויות ליעילות הטיפול ב-SCFA או בסיבים תזונתיים ממקור של נבטי שעורה שניתנו לחולי UC למשך 4 שבועות; טיפול זה העלה ריכוז ביפידובקטריה ואאובקטריה בצואה והוריד מדדים קליניים של המחלה (18).

בעבודת שפורסמה לאחרונה מובאת סקירה שעסקה בפעילות מווסתת דלקת של SCFA  ובה מגוון עבודות באשר להשפעת SCFA  ומחלות מעי דלקתיות (19).

כמו כן IBD קשורות לשינויים במיקרוביוטה ולירידה בו זמנית ב-SCFA, ושינויים אלה הינם בעלי חשיבות בהקשר שבין דלקת במעי המאופיינת בעליה בדרישה האנרגטית וקטבוליזם.

יש לציין שעדיין דרושות עבודות נוספות in vivo  בבני אדם ע"מ לבסס את הפוטנציאל הטיפולי ב-SCFA.

 

המיקרוביוטה

 

המיקרוביוטה במעי הינה בעלת תפקיד חיוני בפתוגנזה של מחלות IBD . הוכח בתצפיות שעכברים מהונדסים גנטית לפתח קוליטיס אינם חולים כאשר הם מוחזקים בסביבה germ -free; גם יצירת אילאוסטומי בחולי CD של מעי גס מונעת דלקת פעילה בקולון, וזו חוזרת כאשר מחזירים את פעילות הסגמנטים שנוטרלו תוך מעבר של צואה דרכם.

מניפולציה על ההרכב של המיקרוביוטה או שינוי בהרכב התזונתי לשינוי המטבוליזם שלה, עשויה להיות מטרה מבטיחה בטיפול ב IBD.

תצפיות בעכברים הראו שדיאטה עשירה בשומן משפיעה על הרכב המיקרוביוטה ללא תלות בפנוטיפ להשמנה; סיבים תזונתיים או פרהביוטיקה משמשים קרקע מזון לחיידקים, אך גם מסוגלים לשנות את הרכב המיקרוביוטה, לדוגמה: שילוב של אינולין ואוליגופרוקטוז העלה את ההרכב היחסי של ביפידובקטריה אאובקטריה ולקטובצילי שמעניקים יתרונות בריאותיים (10).

 

במעי בריא, לחיידקים טווח נרחב של תפקידים הכולל מעורבות בספיגה, אחסון של רכיבי מזון והגנה מפני פתוגנים ע"י תחרות  על קרקע מזון; הפרשה של רכיבים אנטי-בקטריאליים, עידוד אנגיוגנזיס שהינו חשוב בהתפתחות האפיתל של המעי וחשוב להתפתחות ותפקוד אופטימלי של מערכת החיסון של המעי.

בעבודה שעסקה  בהרכב המיקרוביוטה נמצאו הבדלים בין חולי CD  לעומת בריאים, כאשר בחולים נמצא יותר סטרפטוקוקוס ברקמה דלקתית בהשוואה לרקמה לא דלקתית. בשתי קבוצות החולים  UC ו-CD  נמצאו רמות נמוכות יותר של ביפידובקטריה ברקמה דלקתית בהשוואה לרקמה לא דלקתית; ב-UC נמצאה קורלציה בין כמות החיידקים בתרבית רקמה דלקתית ובין חומרת המחלה. עוד נצפה שחולים סובלים מאובדן מגוון של חיידקים עם עליה יחסית בכמות הפטריות; ירידה זו ביציבות מגוון רחב של חיידקים בזמן מחלה אקטיבית תומך בהיפותזה שהתדרדרות המחלה, המתחוללת עקב פעילות יתר של מערכת החיסון, נובעת מתנודתיות זו של מגוון המיקרוביוטה במעי (24).

 

מספר תכשירים פרוביוטיים הראו השפעה מועילה בטיפול ב-IBD   במיוחד  התערובות VSL#3, Nissle 1917  E.coli  ומספר זני לקטובצילוס (25); אלה נמצאו יעילים בשמירה על רמיסיה בסימפטומים של IBD  ובפרט בחולי UC . בעבודה In vitro  ה- Nissle 1917 E.coli מנע פלישה של מס' חיידקים פתוגנים ביניהם      Salmonella Dublin ,Yersinia enterocolitica, Shigella flexneri, Listeria monocytogenes  שלהם השפעה המחלישה את מחסום המעי ופרוביוטיקה זו מצמצמת את השפעתם. לתאי אפיתל המעי   (EC) תפקוד כפול, מחסום וויסות של התגובה האימונית המיידית והמאוחרת. פרוביוטיקה סותרת את יכולת השריית האפופטוזיס שלEC , אותה יוצרות בקטריות פתוגניות ע"י הפרשת מרכיב מסיס במנגנון תלוי חלבוני הפאזה האקוטית.

ציטוקינים פרו-דלקתיים TNF-α ו- IFN-γ ידועים כמעלים את חדירות  התאים ומעכבים את ביטוי חלבוני הפאזה האקוטית hsp70  ו- hsp25  בעלי השפעה מגינה על התא, וכך מגבירים את הסיכון של תא אפיתל המעי לעבור בעתיד פגיעה ואפופטוזיס.

נמצא שLactobacillus rhamnosus GG-  מפריש 2 חלבונים p75  ו-p40  המעכבים את המסלול הפרואפופטוטי, המתווך ע"י TNF-α.

פרוביוטיקה מעורבת  בעליה בוויסות הפרשתם של דפנסין, מוצין, קלאודין ואוקלודין (מרכיבים המעורבים במחסום המוקוזלי וקשורים ל-tight junction )  וברגולציה של בטא-דפנסין-2 (26).

 

בעבודה שסקרה מחקרים שפורסמו עד סוף  2010  סיכמו הכותבים, שבחולי UC  עם מחלה mild to moderately שכשלו בטיפול סטנדרטי, נמצאה יעילות טובה במתן תוספת של פרוביוטיקה מסוג VSL#3  לפני הצורך במעבר לטיפול בסטרואידים ו/או טיפול אימונוסופרסיבי;  תוצאות דומות נצפו בילדים. פרוביוטיקה Nissle 1917 E.coli נמצאה כיעילה בשמירה על רמיסיה בחולי UC  (תוקף B ). VSL#3 נמצאה כיעילה בשמירה מפני פאוצ'יטיס בחולי UC  מנותחי פאוץ' (תוקף A), מאידך הנ"ל לא נמצאו יעילות בטיפול ובמניעה בחולי CD. ממצאים אלה מאשרים את ההנחה שהפתוגנזה של UC  ו-CD  שונה, במיוחד לגבי המעורבות שבין המיקרוביוטה והמאחסן (27).

 

בשנים האחרונות ניתנה תשומת לב למינרלים כמו ברזל ואלומיניום, רכיבים שמוספים ו/או מצויים בדיאטה. בעבודות מודל בבע"ח עם קוליטיס נמצאו ברזל ואלומיניום כמעודדי דלקת.

במודל בבע"ח לאילאיטיס ירידה לומינאלית ולא סיסטמית בברזל הייתה קשורה למניעת המחלה ולשינוי במיקרוביוטה של המעי (28-30).

 

לסיכום – השפעתה של הדיאטה אינה ישירה, אלא מתווכת  ע"י רכיבים  ומשתנים שונים בפעילותה המטבולית של המיקרוביוטה. בהתחשב בכך שכל פרט מכיל פרוביוטה ייחודית, עובדה זו עשויה להקשות בזיהוי רכיבי מזון שתורמים לאטיולוגיה של IBD (איור 1).

 

 

 בעבודה שעסקה  בהרכב המיקרוביוטה נמצאו הבדלים בין חולי CD  לעומת בריאים, כאשר בחולים נמצא יותר סטרפטוקוקוס ברקמה דלקתית בהשוואה לרקמה לא דלקתית. בשתי קבוצות החולים  UC ו-CD  נמצאו רמות נמוכות יותר של ביפידובקטריה ברקמה דלקתית בהשוואה לרקמה לא דלקתית; ב-UC נמצאה קורלציה בין כמות החיידקים בתרבית רקמה דלקתית ובין חומרת המחלה. עוד נצפה שחולים סובלים מאובדן מגוון של חיידקים עם עליה יחסית בכמות הפטריות;

ויטמין D

גורמי שעתוק המשופעלים ע"י רכיבי תזונה מייצגים את הממשק הקרוב ביותר של השפעה תזונתית על וויסות בטוי של גנים. אחת הדוגמאות הטובות לכך הוא ויטמין D  (10).

מכניזם אפשרי למחסור בויטמיןD  במחלות IBD  (31):

  1. ירידה בחשיפה לשמש
  2. ירידה בצריכה פומית של ויטמין D  בחולי IBD  בהשוואה לבריאים
  3. ניתוחי כריתה של אילאום – ירידה בספיגת ויטמינים מסיסי שומן
  4. ירידה בספיגת ויטמין D  במעי
  5. הפרעה במחזוריות הכבדית של מטבוליטים של ויטמין D
  6. עליה באובדן ויטמין D  במערכת העיכול כתוצאה מ-Protein – losing enteropathy

 

גילויו של הרצפטור לויטמין D = VDR  בתאי רקמות רבות ושונות הגבירה את התובנה לגבי תפקידו של ויטמין זה ומקומו במחלות כרוניות, כולל מחלות אוטואימוניות, וביניהן מחלות מעי דלקתיות. הצורה הפעילה של ויטמין D  פעילה במכניזם של מערכת החיסון  המיידית (innate) ע"י השראה  של ייצורathelicidin  והוא מעורב בתפקוד מערכת החיסון המאוחרת ((adaptive (איור 2).

נמצא בבע"ח שפולימורפיזם ברצפטורים של ויטמין D  קשור לרגישות יתר לפתח IBD, וטיפול בויטמין D שיפר פתוגנזה  לקוליטיס בעכברים (31-33).

הימצאות רצפטורים רגולטורים של הויטמין במגוון רחב של רכיבים במערכת החיסון (כמתואר באיור) שופכים אור על מידת השפעתו האוטואימונית (33).

תצפיות אלה מעלות את השאלה האם בקרב החולים במחלות מעי דלקתיות, להם שכיחות גבוהה יחסית במחסור בויטמין D , מחסור זה מעורב/תורם למחלה או הינו תוצאה שלה;

 

איור 2: ויטמין D במערכת החיסון במעי

 ברוך 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

כורכומין

 

דוגמה נוספת לקשר גן-תזונה נמצא במחקר עם תרכובות פוליפנוליות, שהנחקרת ביותר ביניהן – כורכומין, נמצאה מפחיתה משמעותית סימנים היסטולוגיים לדלקת בקולון, באמצעות עליה בוויסות מטבוליזם של קסנוביוטיק ואקטיבציה של γPPAR (34).

כורכומין הינה תרכובת ביואקטיבית מעכבת פעילות של ציקלואוקסיגנאז (COX-1, COX-2) ו- NF-kappaB שמעלה רגולציה של ציטוקינים פרו-דלקתיים, מכאן שהכורכום הינו בעל פוטנציאל טיפולי חדשני בטיפול בחולי IBD. נמצא שמתן כורכומין במינון של 360 מ"ג 3-4 פעמים ביום שיפר ממדי דלקת והישנות תסמינים קליניים של המחלה, מכאן שהשימוש הבטוח בתוסף ויכולתו האנטי-דלקתית מבססת את מעמדו כבעל פוטנציאל טיפולי חדשני בטיפול בחולי IBD  (35).

בעבודה שסקרה מחקרים שפורסמו עד סוף  2010  סיכמו הכותבים, שבחולי UC  עם מחלה mild to moderately שכשלו בטיפול סטנדרטי, נמצאה יעילות טובה במתן תוספת של פרוביוטיקה מסוג VSL#3  לפני הצורך במעבר לטיפול בסטרואידים ו/או טיפול אימונוסופרסיבי;  תוצאות דומות נצפו בילדים.

 

לסיכום

מחלות מעי דלקתיות הינן מחלות כרוניות אימונואינפלמטוריות מתישות עם אטיולוגיה לא ברורה, כאשר הטיפולים העדכניים הינם בעלי הצלחה חלקית ועם תופעות לוואי משמעותיות לטווח הארוך.

שכיחות הפנייה לרפואה משלימה בקרב חולי IBD  עומדת על 49.5%, לפיכך עולה החשיבות בקידום מעורבות תזונתית בצד וכחלק מהטיפול הכולל במחלות אלה (36).

ניתן להתרשם בשנים האחרונות ממגוון רחב של עבודות בנושא, אך עדיין רב הנסתר על הגלוי ונדרשות עוד עבודות קליניות מבוקרות על מנת להגיע לתובנות ומסקנות באשר לפוטנציאל הטיפולי, במעורבותם של רכיבים ומרכיבים בתזונה, במערך החיסוני האנושי, אך זה ללא ספק פותח חלון הזדמנויות נוסף.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  1.  Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature.2007;448:427-34.
  2. Hou JK, Abraham B, El-Serag H. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: asystematic review of the literature .

Am J Gastroenterol 2011;106:563-73.

  1. Sartor RB .Mechanisms of disease :pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3:390-407.
  2. Frank DN St, Amand AL, et al. Molecular-phylogenrtic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci USA .2007;104:13780-85.
  3. Manichanh C, Rigottier-Gois L, et al. Reduced diversity of feacal microbiota in Crohn's disease revealed by a metagenomic approach.

 Gut. 2006;55:205-11.

  1. Woolner J ,Parker T ,et al. The development and evaluation of a diet for maintaining  remission in Crohn's disease. J Hum Nutr Diet .1998;11:1-11.
  2. Klement E, Cohen RV, et al. Breast-feeding and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis.

Am J Clin Nutr 2004;80:1342-52.

  1. Orrhage K, Nord CE . Factors controlling the bacterial colonization of the intestine in breastfed infants .Acta Paediatr Suppl. 1999;88:47-57.
  2. Penders J, Thijs C, et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestation in infancy : the KOALA Birth Cohort Study .Gut .2007;56:661-667.
  3. Gruber L, Lichti P, Rath E, Haller D. Nutrigenomics and Nutrigeneticstty  in inflammatory bowel disease .J Clin Gastroenterol .2012 ;46:735-47.
  4. Gil A. Polyunsaturated fatty acids and inflammatory diseases. Biomed Pharmacother. 2002;56:388-96.
  5. Shores DR, Binion DG ,et al. New insights into the role of fatty acids in the pathogenesis and resolution of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis .2011;17:2192-2204.
  6. Roy N, Barnett M, et al. Nutrigenomics applied to an animal model of inflammatory bowel deseases :transcriptomic analysis of the effects of eicosapentaenoic acid – and arachidonic acid-enriched diets.

 Mutat Res. 2007;622:103-16.

  1. Suzuki T, Hara H. Dietary fat and bile juice, but not obesity, are responsible for the increase in small intestinal permeability induced through the suppression of tight junction protein expression in LETO and OLETF rats. Nutr Metab (Lond) .2010;7:19.
  2. Hudert CA ,Weylandt KH, et al. Trangenic mice rich in endogenous omega-3 fatty acids are protected from colitis. Proc Natl Acad Sci USA.

2006;103:11276-81.

  1. de Sliva PS, Olsen A, et al. An association between dietary arachidonic acid ,measured in adipose tissue ,and ulcerative colitis.

Gastroenterology .2010;139:1912-17.

  1. Venkatraman A, Ramakrishna BS, et al. Amelioration of dextran sulfate colitis by butyrate:role of heat shock protein 70 and NF-kappaB.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003;285:G177-G184.

  1. Kanauchi O, et al. Treatment of ulcerative colitis by feeding with germinated barley foodstuff: first report of a multicenter open control trial. J Gastroenterology. 2002; 37:(Suppl XIV):67-72.
  2. Vinolo M, et al. Regulation of inflammation by short chain fatty acids.

2011. Nutrients;3:858-76.

  1. Roche HM, Reynolds C.M. Conjugated linoleic acid and inflammatory cell signalling. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids .2010. 82; issues 4-6: Ap-Jun 199-204.
  2. Hontecillas R, Wannemeulher MJ, et al. Nutritional regulation of porcine bacterial-induced  colitis by conjugated linoleic acid.

J Nutr .2002;132:2019-27,

  1. Bassaganya-Riera J, Renolds K, et al. Activation of PPAR gamma and delta by conjugated linoleic acid mediates protection from experimental inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2004; 127:777-91.
  2. Alonso L, Cuesta EP, Gilliland SE. Production of free conjugated linoleic acid by Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus casei of human intestinal origin. J Dairy Sci .2003; 86:1941-46.
  3. Reiff C, Kelly D. Inflammatory bowel disease, gut bacteria and probiotic therapy. Int J Med Microbiol 2010; 300:25-33.
  4. Hormannsperger G, Haller D. Molrcular crosstalk of probiotic bacteria with the intestinal immune system: clinical relevance in the context of inflammatory bowel disease. Int J Med Microbiol .2010;300:63-73.
  5. Neuman MG, Nanau RM. Inflammatory bowel disease: role of diet microbiota, life style. Translational Research. 2012;160:29-44.
  6. Bartolomeus JM, Levinus AD. Probiotics in the treatment of human inflammatory bowel diseases. J Clin Gastrornterol .2011;45:S139-S144.
  7. Lerner AE, S. Perl D. Bacterial-aluminum interactions. The role of aluminum in bacterial-induced colitis in IL-10 deficient mice (abstract). Gastroenterology. 2006;130:A362.
  8. Werner T, Wagner SJ, et al . Depletion of luminal iron alters the gut microbiota and prevents Crohn's disease- like ileitis. Gut. 2011;60:325-33.
  9. Lee TW, Kolber MR, et al. Iron replacement therapy in inflammatory bowel disease patients with iron deficiency anemia: a systematic review and meta-analysis. J Crohn's Colitis. 2012;6:267-75.
  10. Ulitsky A, Ananthakrishnan AN, et al. Vitamin D deficiency in patients

            with inflammatory bowel disease:association with disease activity

and quality of life. J Parenter Enteral Nutr. 2011;35:308-16.