נגישות

גיליון 40 – סוכר, ספטמבר 2013

השפעות מטבוליות וקליניות של צריכת סוכרים, ד"ר שירה זלבר-שגיא

ד"ר שירה זלבר-שגיא, דיאטנית קלינית ואפידמיולוגית המכון למחלות דרכי העיכול והכבד המרכז הרפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי ובית הספר לבריאות הציבור, אוניברסיטת חיפה

לצריכה עודפת של סוכרים, ובעיקר פרוקטוז, השלכות מטבוליות נרחבות. צריכה מופרזת נובעת בעיקר מצריכת סוכר מוסף, ומעל לכל מצריכת משקאות מכילי סוכר או פרוקטוז. משקאות מתוקים נמצאו קשורים בעליית משקל, השמנה ונזקים מטבוליים באין ספור מחקרים אפידמיולוגים וניסויים קליניים, ונראה כי הקשר עצמאי מהשמנה ומאורחות חיים אחרים. מעבר לכך, נראה כי יש סוכר ויש סוכר – סקירה זו תדון בהשלכות המטבוליות המרובות של סוכר עם אבחנה בין סוגי סוכר שונים.

סוכר טבעי מול סוכר מוסף

צריכת סוכרים גבוהה הנה אחד הגורמים המשוערים למגיפת ההשמנה ברחבי העולם המערבי. הסוכרים נחלקים לסוכר "טבעי" שמצוי כרכיב טבעי במזון ו"לסוכר מוסף" אשר הוסף למזון במהלך הכנתו, עיבודו או בשולחן האוכל. הסוכר המוסף כולל גם סירופים של סוכר, בעיקר הכוונה לסירופ תירס עתיר פרוקטוז שנמצא בשימוש נפוץ בתעשיית המזון האמריקאית, עליו עוד נרחיב בהמשך, וכן דבש וסילאן. כמובן שדיאטה מאוזנת מכילה סוכרים טבעיים, כיוון שפרוקטוז (חד סוכר) וסוכרוז (מכיל 50% פרוקטוז ו- 50% גלוקוז וייקרא בשמו המקובל "סוכר") ולקטוז (דו-סוכר) מצויים בפירות, ירקות, מוצרי חלב ובדגנים מרובים והופכים את האכילה למהנה יותר (1). יחד עם זאת, ישנו גם "הצד האפל" של הסוכר, כאשר חששות לגבי הקשר בין צריכת סוכר ומחלות לב וגורמי סיכון מטבוליים הועלו כבר בשנת 1963 (2). סקירה זו תדון בהשלכות המטבוליות המרובות של סוכר עם אבחנה בין סוגי סוכר שונים. פרוקטוז – כיצד הפך "סוכר הפירות" ל"סוכר הרע"? פרוקטוז, המצוי באופן טבעי בפירות ובדבש, נחשב בעבר כממתיק האידיאלי, בעיקר לחולי סוכרת, כיוון שאינו מגרה הפרשת אינסולין (להבדיל מגלוקוז) ומעלה גלוקוז בסרום באופן מופחת. אולם, כיום מסתמן כי צריכתו קשורה למגיפה ההשמנה והסוכרת מסוג 2 (3). תעשיית המזון והמשקאות בארצות הברית משתמשת בסירופ תירס עתיר פרוקטוז בשל מחירו הזול (תירס זול וזמין בארצות הברית יותר מקנה סוכר) ונוחות הובלתו כנוזל למפעלים. סירופ תירס עתיר פרוקטוז מכיל 42-55% פרוקטוז והשאר גלוקוז ולכן דומה בהרכבו לסוכרוז (סוכר השולחן). מחקרי חתך רבים הדגימו קשר בין צריכת פרוקטוז מופרזת ותנגודת לאינסולין, השמנה, סוכרת, יתר לחץ דם ודיסליפידמיה (4-6). כמובן שצריכת הפרוקטוז המופרזת בחברה המערבית נובעת מהסוכר המוסף למזון ולמשקאות המתוקים ולא מאכילת פירות וירקות מופרזת. למעשה, בארה"ב 80% מהפרוקטוז בדיאטה מקורו בסוכר מוסף, ומשקאות מתוקים הנם המקור העיקרי לסוכר מוסף (7). הנושא מטריד במיוחד באוכלוסייה הישראלית, כיוון שעל פי סקר בינלאומי שנערך גם בישראל על ידי ד"ר הראל-פיש ועמיתיו מאוניברסיטת בר אילן (8) מצאו הראל ועמיתיו כי ילדים ובני נוער בישראל הנם מהמובילים בעולם בצריכת משקאות מתוקים על בסיס יומי, בהשוואה לרוב מדינות העולם ואף יותר מהצריכה הנראית בארה"ב. יש סוכר ויש סוכר סוכרים בדיאטה ולחץ דם השלכות מטבוליות שונות של סוכרים שונים הקשר בין סוכרים בדיאטה ללחץ דם ישנן ראיות מצטברות, אך לא חד משמעיות, על הקשר בין צריכה מוגברת של סוכרים מוספים כולל פרוקטוז ועליית לחץ דם במתבגרים (9, 10) ובבוגרים (6, 11). אולם, לא ידועות השלכותיה של צריכה כרונית של סוכרים על לחץ הדם (1). בניסוי קליני אקראי בן 10 שבועות הוספו לדיאטה של אנשים בעודף משקל מזונות ומשקאות מכילי סוכרוז (152 גרם ליום) לעומת אותן תוספות ממותקות בממתיק מלאכותי. כצפוי, הקבוצה שהועשרה בסוכרוז עלתה במשקלה (1.6 ק"ג) לעומת ירידה (1 ק"ג) בקבוצת הממתיק. לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי עלה בקבוצת הסוכרוז וירד בקבוצת הממתיק (פערים של כ- 5 mm Hg בין הקבוצות), ובניתוח רב משתני נראה, כי צריכת סוכרוז נשארה קשורה לשינוי בלחץ הדם ללא תלות בשינוי במשקל. הקשר בין סוכרוז ללחץ דם עשוי להעיד על השפעתו הישירה על מערכת העצבים הסימפטטית (12). במסגרת ניסוי קליני גדול (PREMIER Study) נראה כי הפחתה בצריכת משקאות מכילי סוכרים (כולל מיצי פירות) קשורה באופן מובהק עם הורדת לחץ דם (בתקנון לשינוי במשקל). קשר דומה לא נמצא עם משקאות דיאט או משקאות מכילי קפאין, דבר המחזק את התיאוריה כי הסוכרים הנם הנוטריאנטים אשר מסבירים את הקשר בין צריכת משקאות מתוקים לבין יתר לחץ דם (13). הקשר בין סוכרים בדיאטה וליפידים באופן עקבי הודגם כי דיאטות עשירות (מעל 20% מהקלוריות) בסוכרוז, גלוקוז ופרוקטוז מעלות רמות בצום של טריגליצרידים בפלסמה (4, 14). מחקרים קצרי טווח הראו כי לעומת פחמימות מורכבות, סוכרים ובעיקר סוכרוז ופרוקטוז, נוטים להעלות רמות טריגליצרידים בסרום בכ-60% (14). ההשפעה הליפמית של סוכרוז או פרוקטוז נראית משמעותית יותר באנשים לא פעילים ובעודף משקל או עם סינדרום מטבולי, ובקרב אלו שצורכים דיאטות דלות בסיבים (1, 14). ישנם כמה מנגנונים שמסבירים את השפעתו של הפרוקטוז על רמות טריגליצרידים בסרום בצום ולאחר ארוחה וכוללים: עלייה בליפוגנזה הכבדית וייצור טריגליצרידים שמיוצאים מן הכבד לסרום כ –VLDL ובמקביל יש ירידה בפעילות LPL-LIPOPROTEIN LIPASE באדיפוציטים, שגורמת לירידה בקצב פינוי הטריגליצרידים מהסרום על ידי רקמת השומן הפריפרי (14, 15). ההשפעה של סוכרוז או פרוקטוז על HDL או LDL בהשוואה לפחמימות מורכבות או גלוקוז אינה עקבית וברורה עדין (16, 17). במחקר חתך במתבגרים בארה"ב (NHANES) נמצא קשר הפוך בין צריכת סוכר מוסף ורמות HDL בסרום, ואילו קשר ישר הודגם עם רמות LDL וטריגליצרידים, הקשר נותר מובהק לאחר תקנון למשקל גוף (7). הקשר בין סוכרים בדיאטה ודלקת Advanced glycosylated products (AGEs) או תוצרי גליקציה מתקדמים מוכרים היטב מתחום הסוכרת – סוכר אנדוגני אשר נקשר לחלבון ויוצר את ההמוגלובין המסוכרר למשל, והם קשורים בנזק לרקמות שונות, כחלק מסיבוכי המחלה. AGEs יכולים להגיב עם חומצות אמינו, חלבונים, חומצות גרעין ופוספוליפידים ופוגעים בתפקודם. יש ראיות לכך שה- AGEs מעורבים בפתוגנזה של נזק לכלי דם, כליות, סיבוכי סוכרת, ואתרוסקלרוזיס. התחום הפחות מוכר הוא AGEs אקסוגניים הנוצרים במזון ונספגים לגוף. סוכרים מסוימים כמו גלוקוז ופרוקטוז במזון יכולים לעבור תהליך כימי Mailard Reaction (השחמה) המוביל ליצירת AGEs. המדובר בעיקר במזונות המכילים סוכר או פרוקטוז עם חלבון או שומן שעברו חימום בטמפרטורות גבוהות. כ- 10% מה- AGEs במזון נספגים לגוף, הפרשתם תלויה בפעילות כליתית תקינה, ופירוקם נעשה בכבד. במצב כלייתי תקין כ-30% מה- AGEs יופרשו מן הגוף. לכן, בחולי כליות או כבד הסיכון להצטברותם בגוף הינו גבוה יותר. נמצא כי פרוקטוז עובר גליקוזילציה בקצב מהיר פי 7 לעומת גלוקוז. לכן, צריכת פרוקטוז בכמות גדולה בדיאטה, בעיקר במזון תעשייתי שעבר חימום בטמפרטורות גבוהות, המזרזות את תגובת מיילרד, עלולה להיות פרו-דלקתית (18). במחקר בחולי סוכרת נתנו במשך שבועיים דיאטות זהות, אך עם כמות משתנה של AGEs (על ידי דרגות חימום שונות של המזון), רמות AGEsבסרום עלו באופן מובהק בדיאטה העשירה בהם, וכן חלה עלייה ברמות TNF-alpha ו- CRP הפרודלקתיים (19). אין די מחקר בבני אדם בתחום זה על מנת לצאת בהמלצות לגבי הפחתת צריכת AGEs במזון. הקשר בין הסוכרים בדיאטה וחומצה אורית היפראוריצמיה, המובילה לגאוט, הנה אחד מהמאפיינים הפחות מוכרים של הסינדרום המטבולי. פרוקטוז הינו הפחמימה היחידה שידועה ביכולתה להעלות את רמות החומצה האורית בסרום. בסקר הבריאות והתזונה האמריקאי (Third NHANES), בקרב כ- 15 אלף בוגרים, נמצא, כי צריכת משקאות מכילי סוכר ופרוקטוז (כולל מיצי פירות) קשורה ברמות גבוהות יותר של חומצה אורית בסרום בתקנון ל- גיל, מין, עישון, BMI, אלכוהול ומזונות ומשקאות אחרים. במשקאות דיאטטיים לא הודגם קשר לרמות חומצה אורית (20). הקשר בין סוכרים בדיאטה והשמנה מחקרים אפידמיולוגים רבים, וביניהם מחקרי קוהורט פרוספקטיביים גדולים, הראו קשר ברור בין צריכת משקאות ממותקים בסוכר לבין השמנה ועודף משקל. במחקר קוהורט גדול, שכלל עשרות אלפי גברים ונשים, נמצא כי השינוי בצריכת משקאות קלים הנו גורם מרכזי לעלייה במשקל במהלך המעקב. על כל עלייה במנת משקה אחת ביום חלה עלייה של כחצי ק"ג עד ק"ג במשקל במעקב של 4 שנים. במשקאות דיאטטיים לא נראה עלייה כזו, ואף היתה נטייה לירידת משקל (21). אחת השאלות המעניינות ביותר היא האם גלוקוז ופרוקטוז משפיעים באופן שונה על השמנה. בניסוי קליני, שכלל 32 אנשים בעודף משקל, נתנו משקאות המכילים גלוקוז או פרוקטוז (25% מהקלוריות) במשך 10 שבועות. שתי הקבוצות עלו במשקלן במידה שווה, אך השינוי שחל בהתפלגות רקמת השומן היה שונה בין הקבוצות: קבוצת הגלוקוז העלתה את אחוז השומן התת עורי בלבד בעוד קבוצת הפרוקטוז העלתה את אחוז השומן הויסצרלי (22). ומהצד של הטיפול, בניסוי קליני אקראי, שכלל כמאה מתבגרים שצורכים על בסיס קבוע שתייה מכילת סוכר, נשלחו לקבוצת הטיפול משקאות דיאטטיים לביתם במקום המשקאות מכילי הסוכר במשך 25 שבועות, פעולה שהובילה לירידת BMI אך ורק בקרב המתבגרים שהיו בעודף משקל (23). במטה אנליזה של ניסויים קליניים נראה, כי בהתערבות שכללה הוספת משקאות מתוקים לדיאטה (5 ניסויים) חלה עליית משקל בצורה ברורה של קשר מנה תגובה (סה"כ עליית BMI משוכללת של 0.6kg/m2 ), ואילו בהתערבות שכללה הפחתת צריכת משקאות מתוקים (4 ניסויים) חלה ירידה מובהקת במשקל (סה"כ ירידת BMI משוכללת של 0.4 kg/m2) (24). הקשר בין סוכרים בדיאטה וסוכרת במחקר קוהורט פרוספקטיבי, מחקר האחיות II, שכלל כ- 51 אלף נשים, נמצא קשר עצמאי בין צריכת משקאות קלים לבין היארעות סוכרת. לנשים שצרכו משקה מתוק אחד או יותר ביום היה סיכון מוגבר פי 2 לפתח סוכרת לעומת נשים שצרכו משקה מתוק (מוגז או מיץ פרי) פחות מפעם בחודש, באופן עצמאי מגורמי תזונה ואורח חיים אחרים ושאר גורמי סיכון ידועים לסוכרת. ממצאים דומים נראו גם כאשר נעשתה הפרדה בין משקאות מתוקים מוגזים ובין מיץ פירות. תקנון ל-BMI הפחית את הסיכון היחסי ל-1.4 אך הוא נותר מובהק (25). במטה אנליזה של מחקרי קוהורט פרוספקטיביים נמצא קשר עצמאי בין צריכת משקאות מתוקים וסיכון מוגבר לסוכרת ולסינדרום מטבולי עם עליה של כ- 30%-20 בסיכון. צריכת סוכרים בדיאטה והסיכון לסרטן הקשר בין צריכת סוכרים וסרטן אינו ברור דיו עדין. לאחרונה פורסם מחקר פרוספקטיבי שכלל כ- 440 אלף איש בני 50 עד 70 עליהם בוצע מעקב להיארעות סוגי סרטן שונים במשך 7 שנים ונבחן הקשר עם סך צריכת הסוכרים, סוכרוז ופרוקטוז. בגברים ונשים ביחד: לסוכר מוסף (סוכרוז) נמצא קשר עם סיכון מוגבר ב- 60% לאדנוקרצינומה של הושט, פרוקטוז מוסף נמצא כמגביר סיכון פי שניים לסרטן המעי הדק, ולכל סוגי הסוכר שנחקרו נמצא קשר עם סיכון מוגבר לסרטן מזוטליומה )סרטן קרום הראיה) לא נמצא קשר בין צריכת סוכר לסיכון לסרטן המעי הגס, וזאת בניגוד לפרסומים קודמים ממחקרי מקרה ביקורת. לעומת זאת, במחקרי קוהורט קודמים היו תוצאות סותרות, כאשר בחלק נראה סיכון מוגבר לסרטן מעי גס בצריכת סוכרוז ופרוקטוז ובאחרים לא מצאו קשר כזה (26, 27). בנשים, סוכר ופרוקטוז מוספים נמצאו קשורים בסיכון מוגבר ללוקמיה, וצריכת פרוקטוז נקשרה בסיכון מוגבר לסרטן בכיס המרה, אבל כל הסוכרים שנחקרו נמצאו דוקא קשורים בקשר הפוך עם סרטן השחלות (28). מספר מנגנונים יכולים להסביר את הקשר בין צריכת סוכרים וקרצינוגנזה והם כנראה תלויים בסוג הסרטן. דיאטה עתירת סוכר מוסף עשויה לעודד ייצור של אינסולין ו- IGF (פקטור גדילה), שעשויים לעודד פרוליפרציה של תאים ועיכוב מוות תאים APOPTISIS, עידוד יצירת הורמוני מין (29), ועידוד יצירת כלי דם שתומכים בגידול הסרטני (30). מנגנון אפשרי נוסף הוא הגברת עקה חמצונית עקב היפרגליקמיה פוסט-פרנדיאלית (31). כמו כן, פרוקטוז כאמור מעודד במיוחד ייצור של AGEs שעשויים להיות מעורבים בהתפתחות ובהתקדמות של גידולים סרטניים (32). פרוקטוז אף מעלה חומצה אורית שמעודדת בפני עצמה תנגודת לאינסולין והיפראינסולינמיה (33). כמובן שסוכרים מעודדים השמנה, והיא בפני עצמה מעודדת תנגודת לאינסולין ורמה מוגברת של IGF ולפטין, הורמוני מין וגורמים פרו-דלקתיים שמעלים סיכון לסוגי סרטן מסויימים. יחד עם זאת, במאמר המוזכר מעלה, לא נמצא כי BMI הינו גורם מתווך בקשר בין סוכרים וסרטן מה שמרמז כי סוכר בדיאטה הינו גורם סיכון עצמאי לסרטן (28). צריכת סוכרים בדיאטה וכבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD) הנזק של סוכר מוסף לכבד הוא אחד מהבולטים ביותר, והוא בעל השלכות כבדיות וחוץ כבדיות חשובות. NAFLD) Nonalcoholic Fatty Liver Disease) הנה גורם סיכון שכיח ומשמעותי להתפתחות נזק כבדי, החל מדלקת ופיברוזיס, מצב הנקרא דהיינו Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) ועד שחמת, אי ספיקה כבדית והפטומה. NAFLD מוכרת כיום כמחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם המערבי, עם המצאות מוערכת באוכלוסיה בוגרת של 20-30% ברוב המחקרים (34), ולאחרונה דווח אף על 46% בארה"ב (35). המצאות NAFLD בקרב הסובלים מהשמנה מגיעה ל- 70-80% (34) ול- 74%- 50% בחולי סוכרת מסוג 2 (35). בשנים האחרונות, הודגם כי כבד שומני קשור באירועים קרדיווסקולריים, ובמטה אנליזה נמצא כמגביר את הסיכון למחלת לב פי 2 (95% רווח בר סמך 1.8-2.3) (36). בנוסף, הודגם במטה אנליזה כי NAFLD מגביר את הסיכון לסוכרת פי 3.5 (95% רווח בר סמך 2.3-5.4) באופן עצמאי מגורמי סיכון ידועים אחרים (36). הצטברות שומן בתוך תאי הכבד נקראתHepatic steatosis , וכאשר היא עולה על 5% ממשקל הכבד מוגדרת התופעה ככבד שומני (Fatty liver). Hepatic steatosis נובע מצירוף של פגמים מרובים במטבוליזם שומן: עודף ליפוגנזה (ייצור חומצות שומן בכבד (de novo, העברה מוגברת מרקמת שומן פריפרי ותזונה עתירת שומן, ובמקביל פינוי לא מספק של השומן מהכבד. הודגם, כי ייצור חומצות שומן בכבד גדול פי 5 בחולי כבד שומני לעומת ביקורות בריאות (37). פגמים אלו בחולי כבד שומני, עשויים להפחית את הסבילות לנוטריאנטים שעוברים מטבוליזם לשומן ובראשם הסוכרים. פרוקטוז וגלוקוז משפיעים באופן שונה על הכבד, כאשר ברור כיום כי לפרוקטוז השפעה מזיקה יותר. הסיבה לכך היא כי מטבוליזם גלוקוז בכבד מווסת על ידי האנזים phosphofructokinase שמעוכב כאשר סטטוס האנרגיה בכבד גבוה, ובכך מגביל כניסת גלוקוז מן הדיאטה לכבד והפיכתו לחומצות שומן (ליפוגנזה). לעומת זאת, המטבוליזם של פרוקטוז מהדיאטה הינו עצמאי מסטטוס האנרגיה בכבד, ולכן פרוקטוז נכנס לכבד ועובר למסלול של ליפוגנזה באופן לא מבוקר (22). מעבר להצטברות שומן בכבד וכבד שומני, הליפוגנזה הכבדית המוגברת מובילה לייצור וייצוא מוגבר של VLDL לסרום שמעודד דיסליפידמיה, עליית ברקמת שומן ויסצרלי והצטברות שומן בשריר השלד, שמובילים ביחד לתנגודת לאינסולין וסינדרום מטבולי (38). בעבודה שנערכה בישראל נמצא, כי חולי NAFLD צורכים באופן מובהק כמות גדולה יותר של משקאות קלים הממותקים בסוכר (39). במספר עבודות הודגם כי חולים עם כבד שומני במשקל תקין צורכים יותר משקאות ממותקים לעומת ביקורות במשקל תקין, וכי הקשר עצמאי מ- BMI (39, 40). בהתבסס על הקשר בין צריכה גבוהה של פרוקטוז עם השמנה וסוכרת וכן ההשפעה על הגברת הליפוגנזה הכבדית שיש לדיאטות עתירות פרוקטוז נראה, כי חולי NAFLD צריכים להגביל צריכת פרוקטוז או סירופ תירס עתיר פרוקטוז ((High fructose corn syrup. לכן כדאי להגביל צריכת משקאות קלים, מיצי פירות, גם אם טבעיים, ומזון עשיר בסוכרוז. במחקר רחב היקף שכלל 341 חולי NAFLD שעברו ביופסית כבד נראה, כי צריכה יומית של משקאות מכילי פרוקטוז קשורה בסיכון מוגבר (פי 2.5) לפיברוזיס גם לאחר תקנון לגורמי סיכון אחרים כמו BMI, תנגודת לאינסולין, סך צריכה קלורית ורמות ליפידים וחומצה אורית בסרום. מכאן שלפרוקטוז, מעבר להשפעה הליפוגנית הידועה שלו, עשויה להיות גם השפעה פרו-פיברוגנית (41). צריכת סוכרים ושובע פרוקטוז ידוע כסוכר שמקנה פחות תחושת שובע מגלוקוז. פרוקטוז אינו מגרה הפרשת אינסולין מתאי בטא בלבלב, כנראה בגלל רמות נמוכות של הטרנספורטר של פרוקטוז Glut-5 בתאי בטא. הפרשה נמוכה של אינסולין מובילה להפרשה נמוכה של לפטין, ומאחר שלפטין מקנה שובע ומעכב צריכת מזון, פרוקטוז יוביל לתחושת שובע פחותה בהשוואה לגלוקוז. בנוסף, לפרוקטוז בניגוד לגלוקוז, כניסה מוגבלת למוח, ולכן מספק במוח פחות סיגנלים של שובע. Ghrelin הינו הורמון המצוי בקיבה והפרשתו מעוררת תחושת רעב ויורדת בעקבות אכילה. נמצא כי אכילת פרוקטוז פחות מדכאת הפרשת גרלין ביחס לגלוקוז, ולכן פרוקטוז מקנה פחות שובע (42) (איור 1). איור 1: מנגנון בקרת השובע כתגובה לגלוקוז או לפרוקטוז בניסוי Cross-over 15 איש בריאים קיבלו 450 קלוריות מסוכר במשך 4 שבועות, פעם משתייה מתוקה ופעם מסוכריות ג'לי, ונמצא כי בזמן שצרכו את הסוכר בצורה של נוזל לא נעשה קיזוז של 450 קלוריות מצריכת המזון האחר שלהם, בעוד שאכילת הסוכריות כן הובילה לקיזוז כזה. מכאן שמשקאות מתוקים מעלים את הסיכון למאזן אנרגיה חיובי ונקודה זו יכולה להסביר את הקשר שלהם להשמנה (43). בניסוי קליני Cross-over אחר נבדקה השפעת צריכת משקאות מתוקים (כליטר ביום) מכילי סירופ תירס עתיר פרוקטוז לעומת ממתיק מלאכותי (אספרטם) על משקל גוף באנשים בעלי משקל תקין. צריכת משקה דיאטטי במשך שלושה שבועות הובילה לירידה בצריכה הקלורית בעוד שזו עם הסוכר העלתה, ובמקביל חלה ירידה או עליה במשקל של כחצי ק"ג בהתאמה (44). לסיכום לצריכה עודפת של סוכרים, ובעיקר פרוקטוז, השלכות מטבוליות נרחבות. צריכה מופרזת נובעת בעיקר מצריכת סוכר מוסף ומעל לכל מצריכת משקאות מכילי סוכר או פרוקטוז. משקאות מתוקים נמצאו קשורים בעליית משקל, השמנה ונזקים מטבוליים באין ספור מחקרים אפידמיולוגים וניסויים קליניים, ונראה כי הקשר עצמאי מהשמנה ומאורחות חיים אחרים. נראה כי צריכת משקאות קלים נפוצה מאוד בקרב בני נוער בישראל וזו התנהגות תזונתית מדאיגה שיש לתת עליה את הדעת ולנקוט בפעולות מניעה באמצעות חינוך, העלאת מודעות ההורים והילדים, וצמצום חשיפה למשקאות קלים בבתי ספר ומסגרות אחרות ובפרסומות. איגוד הלב האמריקאי מציע להגביל צריכת סוכר מוסף לפחות מ- 140 קלוריות ליום לגבר ועד 100 קלוריות ביום לאישה. כמות זו מקבילה לכפחית אחת של משקה ממותק ואף פחות, אך כמובן שאז אין לצרוך שום סוכר מוסף אחר על מנת לעמוד בהמלצה, דרישה שאינה הגיונית כל כך, ולכן נראה נכון יותר להמנע או להמעיט מאוד בשתייה המתוקה.   לידים • העליה במשקל היתה דומה אך, התפלגות העליה ברקמת השומן היתה שונה בין הקבוצות: קבוצת הגלוקוז העלתה את אחוז השומן התת עורי בלבד בעוד שקבוצת הפרוקטוז העלתה את אחוז השומן הויסצרלי • דיאטה עתירת סוכר מוסף עשויה לעודד ייצור של אינסולין ו- IGF (פקטור גדילה), שעשויים לעודד פרוליפרציה של תאים ועיכוב מוות תאים APOPTISIS, עידוד יצירת הורמוני מין, ועידוד יצירת כלי דם שתומכים בגידול הסרטני • פרוקטוז וגלוקוז משפיעים באופן שונה על הכבד, כאשר ברור כיום כי לפרוקטוז השפעה מזיקה יותר. המטבוליזם של פרוקטוז מהדיאטה הינו עצמאי מסטטוס האנרגיה בכבד, ולכן פרוקטוז נכנס לכבד ועובר למסלול של ליפוגנזה באופן לא מבוקר •

רשימת מקורות:

1. Johnson RK, Appel LJ, Brands M, Howard BV, Lefevre M, Lustig RH, et al. Dietary sugars intake and cardiovascular health: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2009;120(11):1011-20. Epub 2009/08/26.

2. Yudkin J. Dietary Carbohydrate and Ischemic Heart Disease. American heart journal. 1963;66:835-6. Epub 1963/12/01.

3. Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y, Nakagawa T, Feig DI, Kang DH, et al. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease. The American journal of clinical nutrition. 2007;86(4):899-906. Epub 2007/10/09.

4. Le KA, Tappy L. Metabolic effects of fructose. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. 2006;9(4):469-75. Epub 2006/06/17.

5. Elliott SS, Keim NL, Stern JS, Teff K, Havel PJ. Fructose, weight gain, and the insulin resistance syndrome. The American journal of clinical nutrition. 2002;76(5):911-22. Epub 2002/10/26.

6. Dhingra R, Sullivan L, Jacques PF, Wang TJ, Fox CS, Meigs JB, et al. Soft drink consumption and risk of developing cardiometabolic risk factors and the metabolic syndrome in middle-aged adults in the community. Circulation. 2007;116(5):480-8. Epub 2007/07/25.

7. Welsh JA, Sharma A, Cunningham SA, Vos MB. Consumption of added sugars and indicators of cardiovascular disease risk among US adolescents. Circulation. 2011;123(3):249-57. Epub 2011/01/12.

8. Roberts C, Freeman J, Samdal O, Schnohr CW, de Looze ME, Nic Gabhainn S, et al. The Health Behaviour in School-aged Children (HBSC) study: methodological developments and current tensions. International journal of public health. 2009;54 Suppl 2:140-50. Epub 2009/07/30.

9. Nguyen S, Choi HK, Lustig RH, Hsu CY. Sugar-sweetened beverages, serum uric acid, and blood pressure in adolescents. The Journal of pediatrics. 2009;154(6):807-13. Epub 2009/04/21.

10. Bremer AA, Auinger P, Byrd RS. Relationship between insulin resistance-associated metabolic parameters and anthropometric measurements with sugar-sweetened beverage intake and physical activity levels in US adolescents: findings from the 1999-2004 National Health and Nutrition Examination Survey. Archives of pediatrics & adolescent medicine. 2009;163(4):328-35. Epub 2009/04/08.

11. Van der Schaaf MR, Koomans HA, Joles JA. Dietary sucrose does not increase twenty-four-hour ambulatory blood pressure in patients with either essential hypertension or polycystic kidney disease. Journal of hypertension. 1999;17(3):453-4. Epub 1999/04/01.

12. Raben A, Vasilaras TH, Moller AC, Astrup A. Sucrose compared with artificial sweeteners: different effects on ad libitum food intake and body weight after 10 wk of supplementation in overweight subjects. The American journal of clinical nutrition. 2002;76(4):721-9. Epub 2002/09/27.

13. Chen L, Caballero B, Mitchell DC, Loria C, Lin PH, Champagne CM, et al. Reducing consumption of sugar-sweetened beverages is associated with reduced blood pressure: a prospective study among United States adults. Circulation. 2010;121(22):2398-406. Epub 2010/05/26.

14. Fried SK, Rao SP. Sugars, hypertriglyceridemia, and cardiovascular disease. The American journal of clinical nutrition. 2003;78(4):873S-80S. Epub 2003/10/03.

15. Chong MF, Fielding BA, Frayn KN. Mechanisms for the acute effect of fructose on postprandial lipemia. The American journal of clinical nutrition. 2007;85(6):1511-20. Epub 2007/06/09.

16. Black RN, Spence M, McMahon RO, Cuskelly GJ, Ennis CN, McCance DR, et al. Effect of eucaloric high- and low-sucrose diets with identical macronutrient profile on insulin resistance and vascular risk: a randomized controlled trial. Diabetes. 2006;55(12):3566-72. Epub 2006/11/30.

17. Marckmann P, Raben A, Astrup A. Ad libitum intake of low-fat diets rich in either starchy foods or sucrose: effects on blood lipids, factor VII coagulant activity, and fibrinogen. Metabolism: clinical and experimental. 2000;49(6):731-5. Epub 2000/07/06.

18. Gaby AR. Adverse effects of dietary fructose. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic. 2005;10(4):294-306. Epub 2005/12/22.

19. Vlassara H, Cai W, Crandall J, Goldberg T, Oberstein R, Dardaine V, et al. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2002;99(24):15596-601. Epub 2002/11/14.

20. Choi JW, Ford ES, Gao X, Choi HK. Sugar-sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis and rheumatism. 2008;59(1):109-16. Epub 2008/01/01.

21. Mozaffarian D, Hao T, Rimm EB, Willett WC, Hu FB. Changes in diet and lifestyle and long-term weight gain in women and men. The New England journal of medicine. 2011;364(25):2392-404. Epub 2011/06/24.

22. Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, Griffen SC, Bremer AA, Graham JL, et al. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans. The Journal of clinical investigation. 2009;119(5):1322-34. Epub 2009/04/22.

23. Ebbeling CB, Feldman HA, Osganian SK, Chomitz VR, Ellenbogen SJ, Ludwig DS. Effects of decreasing sugar-sweetened beverage consumption on body weight in adolescents: a randomized, controlled pilot study. Pediatrics. 2006;117(3):673-80. Epub 2006/03/03.

24. Mattes RD, Shikany JM, Kaiser KA, Allison DB. Nutritively sweetened beverage consumption and body weight: a systematic review and meta-analysis of randomized experiments. Obesity reviews : an official journal of the International Association for the Study of Obesity. 2011;12(5):346-65. Epub 2010/06/08.

25. Schulze MB, Manson JE, Ludwig DS, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, et al. Sugar-sweetened beverages, weight gain, and incidence of type 2 diabetes in young and middle-aged women. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2004;292(8):927-34. Epub 2004/08/26.

26. Kabat GC, Shikany JM, Beresford SA, Caan B, Neuhouser ML, Tinker LF, et al. Dietary carbohydrate, glycemic index, and glycemic load in relation to colorectal cancer risk in the Women's Health Initiative. Cancer causes & control : CCC. 2008;19(10):1291-8. Epub 2008/07/12.

27. Terry PD, Jain M, Miller AB, Howe GR, Rohan TE. Glycemic load, carbohydrate intake, and risk of colorectal cancer in women: a prospective cohort study. Journal of the National Cancer Institute. 2003;95(12):914-6. Epub 2003/06/19.

28. Tasevska N, Jiao L, Cross AJ, Kipnis V, Subar AF, Hollenbeck A, et al. Sugars in diet and risk of cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study. International journal of cancer Journal international du cancer. 2012;130(1):159-69. Epub 2011/02/18.

29. Kaaks R, Lukanova A. Energy balance and cancer: the role of insulin and insulin-like growth factor-I. The Proceedings of the Nutrition Society. 2001;60(1):91-106. Epub 2001/04/20.

30. Bustin SA, Jenkins PJ. The growth hormone-insulin-like growth factor-I axis and colorectal cancer. Trends in molecular medicine. 2001;7(10):447-54. Epub 2001/10/13.

31. Ceriello A, Bortolotti N, Motz E, Pieri C, Marra M, Tonutti L, et al. Meal-induced oxidative stress and low-density lipoprotein oxidation in diabetes: the possible role of hyperglycemia. Metabolism: clinical and experimental. 1999;48(12):1503-8. Epub 1999/12/22.

32. Abe R, Yamagishi S. AGE-RAGE system and carcinogenesis. Current pharmaceutical design. 2008;14(10):940-5. Epub 2008/05/14.

33. Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, Tuttle KR, Short RA, Glushakova O, et al. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. American journal of physiology Renal physiology. 2006;290(3):F625-31. Epub 2005/10/20.

34. Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Halpern Z, Oren R. Prevalence of primary non-alcoholic fatty liver disease in a population-based study and its association with biochemical and anthropometric measures. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2006;26(7):856-63. Epub 2006/08/17.

35. Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology. 2011;140(1):124-31. Epub 2010/09/23.

36. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med. 2011;43(8):617-49. Epub 2010/11/03.

37. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. The Journal of clinical investigation. 2005;115(5):1343-51. Epub 2005/05/03.

38. Tappy L, Le KA, Tran C, Paquot N. Fructose and metabolic diseases: new findings, new questions. Nutrition. 2010;26(11-12):1044-9. Epub 2010/05/18.

39. Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, Webb M, Blendis L, Halpern Z, et al. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study. Journal of hepatology. 2007;47(5):711-7. Epub 2007/09/14.

40. Assy N, Nasser G, Kamayse I, Nseir W, Beniashvili Z, Djibre A, et al. Soft drink consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors. Can J Gastroenterol. 2008;22(10):811-6. Epub 2008/10/18.

41. Abdelmalek MF, Suzuki A, Guy C, Unalp-Arida A, Colvin R, Johnson RJ, et al. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;51(6):1961-71. Epub 2010/03/20.

42. Melanson KJ, Angelopoulos TJ, Nguyen V, Zukley L, Lowndes J, Rippe JM. High-fructose corn syrup, energy intake, and appetite regulation. The American journal of clinical nutrition. 2008;88(6):1738S-44S. Epub 2008/12/10.

43. DiMeglio DP, Mattes RD. Liquid versus solid carbohydrate: effects on food intake and body weight. International journal of obesity and related metabolic disorders : journal of the International Association for the Study of Obesity. 2000;24(6):794-800. Epub 2000/07/06.

44. Tordoff MG, Alleva AM. Effect of drinking soda sweetened with aspartame or high-fructose corn syrup on food intake and body weight. The American journal of clinical nutrition. 1990;51(6):963-9. Epub 1990/06/01.