נגישות
review 43

גיליון 43 – המיקרוביום – ספטמבר 2014

פרוביוטיקה: אומנות היחסים עם "בעלי חיים קטנים", עדי זוסמן

עדי זוסמן RD BSc MBA דיאטנית קלינית ומאמנת בריאות

  לתזונה תפקיד מכריע בשימור ושיפור ההשפעה של הפרוביוטיקה. זנים שונים של חיידקים ניזונים ממזונות שונים. לרוב, החיידקים הידידותיים (כמו לקטובצילוסוביפידוס, למשל), זקוקים להתרבותם לסיבים תזונתיים. זני החיידקים, אשר יתאקלמו ויתרבו במעיים שלנו, תלויים במגוון גורמים התנהגותיים שלנו, ביניהם תכולת הסיבים הפרה-ביוטיים בתזונה במהלך החיים.  

מקרה א': ח' חולת קרוהן,יוצרת קשר עם שאלה בהולה: "יש לי כאבי בטן חדשים ולא מוכרים לי." לאחר תחקיר קצר מסתבר שהיא התחילה ליטול תכשיר פרוביוטיקה לפני 3 ימים. את ההמלצה לפרוביוטיקה קיבלה מבעל חנות הטבע המקומית. פרוביוטיקה טרם הוכחה כיעילה במחלת קרוהן (לעומת קוליטיס כיבית) לאחר הפסקת השימוש המיידית כאבי הבטן חלפו.

מקרה ב': ר' הגיע לטיפול תזונתי בהמלצתה של רופאת הגסטרו שלו, לאחר שאובחן עם קוליטיס כיבית ולא הצליח להתאזן בעזרת הטיפול התרופתי שקיבל. ר' סיפר שהבעיות שלו התחילו לאחר שחזר מטיול במזרח הרחוק, שם כנראה אכל משהו לא טרי. במקביל להמלצות התזונתיות המלצתי לר' ליטול פרוביוטיקה. התגובה הפתיעה גם אותי – הוא התקשר כמה ימים לאחר מכן וטען שהצלתי את חייו – הסימפטומים נעלמו כלא היו והוא הרגיש מצויין. לאחר בדיקת צואה שביצע, התברר שר' סבל מפרזיטים ולא מקוליטיס.

פרוביוטיקה מהי?

מיקרופלורה 

אורגניזמים חיים הנמצאים במערכת העיכול שלנו, על העור, מתחת לציפורניים ובשיער. רובם ככולם חיידקים החיוניים לחיים תקינים שלנו, המארחים שלהם (המאחסנים). גוף האדם מכיל טריליונים של מיקרו אורגניזמים – 1014 שהם 100,000,000,000,000 חיידקים ופטריות שונות. משקל סך כל המיקרופלורה בגופנו כ- 1.5 ק"ג. הם ממלאים יותר תפקידים מטבוליים וחיסוניים מאשר הכבד שלנו. אנחנו מכירים כיום 15 עד 36 אלף זנים Species  וכ-1,800 קבוצות Genera. למעשה אנו דנים כאן ב- Meta-Organism – גוף רב מערכתי המתקיים תוך סימביוזה בין התאים והמערכות ההומניות לבין אלה של המיקרו-ביוטה. פרויקט המיקרו-ביום (קידוד הגנים של החיידקים בדומה לקידוד הגנום האנושי) טוען שמספר הגנים המיקרוביאליים גדול פי מאות לעומת הגנים האנושים! נראה שאנחנו רק אורחים בעולם שלם, הניתן לזיהוי רק באמצעות המיקרוסקופ…

בין החיידקים לבינינו מתקיים  מעין סטטוס קוו – האיזון העדין

אנחנו, המארח, יכולים להשפיע על שמירה או הפרה של האיזון הזה. ישנן הרבה דרכים בהן האיזון יכול להיות מופר, ביניהם רחצה תכופה מדי, מזון לא מתאים, מצב נפשי של סטרס ולחצים ארוכי טווח, חוסר פעילות גופנית, תזונה לא מתאימה, נטילת תרופות כמו אנטיביוטיקה, סותרי חומצה, מדכאי מערכת החיסון ועוד.

 היחסים מתחילים בינקות

חלב אם מכיל פחמימות להזנת התינוק. כ-20% מהן אינן מתעכלות ע"י מעי התינוק. הפחמימות הללו אינן מיועדות לאספקת אנרגיה לתינוק הגדל, אלא להזנה של זני חיידקים המתפתחים במעי של הרך. חיידקים אלה הם ביפידובקטריה Bifidobacterium, הבקטריה הראשונה שמתיישבת במעי התינוק, ומסייעת ביצירת הגנה חיסונית על גופו החשוף לזיהומים. התינוק עד רגע היוולדו הינו סטרילי. תוך כדי המעבר בתעלת הלידה ויציאתו לאוויר העולם הוא נחשף לחיידקים הראשוניים שלו. בהמשך, הוא מקבל חיידקים נוספים מהמגע עם הפטמה של האם. תוך כדי ההנקה התינוק מקבל את הפרה-ביוטיקה הראשונה שלו. פרה-ביוטיקה כוללת את אותם הפחמימות שלא מתעכלות ע"י מעי האדם והן משמשות כמצע גידול, כהזנה, לחיידקים הידידותיים השוכנים במעיים. בניסיון להשפיע ולהיטיב עם אוכלוסיית המיקרופלורה במעי, פותחו תכשירי הפרוביוטיקה, אשר מכילים אורגניזמים חיים, שעברו ייבוש בהקפאה עמוקה לצורך שימורם והארכת חיי המדף שלהם. מחקרים רבים מתקיימים בנושא בניסיון ללמוד את השפעת הפרוביוטיקה על תפקוד המערכת החיסונית, שיפור האלרגיות, שיפור תפקוד מערכת העיכול, הקטנת סיכון לסוגי סרטן ועוד. יש מחקרים על בעלי חיים שמצביעים על שיפור מאזן הגלוקוז, אינסולין, והורדת כולסטרול, אך מוקדם עוד לעשות השלכה מכאן על המלצות לבני האדם. נכון להיום, מוכחות השפעותיה המיטביות של פרוביוטיקה במספר מצבים, כולם כך או אחרת קשורים לבריאות מערכת העיכול. יחד עם זאת, אין להמליץ על שימוש בפרוביוטיקה באופן גורף.  לדוגמא, במחלת מעי דק דלקתית –Crohn's disease , לא הצליחו להוכיח עד כה את השפעתה של נטילת חיידקים חיים (ראה מקרה מתחילת המאמר). מצבים נוספים שנמצאים בשימוש הומני כיום הם לאחר או במקביל לנטילת אנטיביוטיקה, במקרים של שלשול חריף כתוצאה מזיהום בחיידק הקלוסטרידיום ועוד. הסובלים ממחלת מעי דלקתית אחרת, קוליטיס כיבית, דווקא יכולים ליהנות משיפור במצבם בעקבות נטילת פרוביוטיקה. הפרוביוטיקה הנפוצה והנחקרת ביותר במחלה זו היא מיקס בשם VSL#3, אשר הוכחה כיעילה גם לבעלי פאוץ' שמפתחים בו דלקת -פאוצ'יטיס (פאוץ' נוצר כתוצאה מניתוח לשיחזור של הרקטום לאחר כריתת המעי הגס). עם כל ההשפעה המוכחת של פרוביוטיקה, ההשפעה המיטבית מושגת בצורה משולבת. לדוגמא, שיפור בתסמינים של חולה צליאק לאחר שימוש בפרוביוטיקה, לא יחליף את הצורך של הימנעות מוחלטת מכל מוצר שמכיל גלוטן. טיפול משלים בילד הסובל משלשול חריף, יבוא במקביל לשתייה של תמיסה איזוטונית. שימוש במקרים של עצירות כרונית חייב להיות מלווה בהעשרת התפריט בסיבים תזונתיים והגברת כמות הנוזלים. יותר ויותר מחקרים מעלים סברה שלאוכלוסיית החיידקים במעי המאכסן יש השפעה על מסת הגוף שלנו. נראה שזה נכון גם לגבי התוצרים של החיידקים, כגון חומצות שומן קצרות השרשרת (SCFA) 2. רמות גבוהות יותר של SCFA נמצאו בצואה של אנשים בעלי מסת גוף גבוהה יותר המוגדרים ב"השמנה" לעומת קבוצת הביקורת של בעלי מסת גוף המוגדרת תקינה. יש המייחסים להן השפעה על המאזן האנרגטי של המאכסן וכן כבקרים של האכילה והתצרוכת הקלורית.

חלב אם מכיל פחמימות להזנת התינוק. כ-20% מהן אינן מתעכלות ע"י מעי התינוק. הפחמימות הללו אינן מיועדות לאספקת אנרגיה לתינוק הגדל, אלא להזנה של זני חיידקים המתפתחים במעי של הרך.

השפעת התזונה על הרכב חיידקי המעי

לתזונה תפקיד מכריע בשימור ושיפור ההשפעה של הפרוביוטיקה. זנים שונים של חיידקים ניזונים ממזונות שונים. לרוב, החיידקים הידידותיים (כמו לקטובצילוסוביפידוס Lactobacillus, למשל), זקוקים להתרבותם לסיבים תזונתיים.

סיבים פרה-ביוטיים

אלה ה "פרה-ביוטיקה": מרכיבי תזונה לא נעכלים, אשר משפיעים לטובה על המאחסן (האדם) ע"י עידוד סלקטיבי של גדילה או פעילות של מספר זנים של החיידקים במעי הגס, וכך משפרים את בריאות האדם(Gibson&Roberfroid 1995) . אלה הם אותם חלקים במזון שלנו, לרוב פחמימות, שמערכת העיכול שלנו לא מסוגלת לפרק. הם נמצאים בפירות וירקות, דגנים מלאים וקטניות. הסיבים העיקריים שנחקרו והוגדרו כסיבים פרה-ביוטיים:

  • אינולין Inulin
  • פרוקטואוליגוסכרידים. FOS

מחקר רנדומלי אשר בדק את השפעת תוספת סיבי אינולין בתזונת נשים בעודף משקל ((BMI>30kg/m2, לעומת קבוצת ביקורת שקיבלה דקסטרוז, הראה שבקבוצת המחקר נמצאה רמה נמוכה יותר של חומצות השומן קצרות השרשרת לעומת קבוצת הביקורת 2. מחקרים בבעלי חיים מצאו שלאינולין השפעה מיטיבה על התרבות זנים ידידותיים של החיידקים, כמו ביפידובקטריום. בנוסף, הוא בעל השפעה על תחושת שובע וייצור של פפטידים של המעי. זני חיידקי הביפידובקטריום שגדלו בקבוצה שקבלה אינולין מקושרים למסת גוף נמוכה יותר ולאיזון רמות השומנים בדם, והחוקרים מציעים אפשרויות של מניפולציות עתידיות באמצעות סיבי אינולין להקטנת תסמינים של התסמונת המטבולית. העדויות של השפעת המזון על התרבות זני חיידקים ידידותיים מגיעות גם לגבי הסיבים מסוג Galacto-oligosaccharides (GOS). מתן תוספת של 2.5 גר', 3 פעמים ביום, במהלך נטילת אנטיביוטיקה מסוג אמוקסיציקלין ועד שבוע אחרי, הדגים שינוי במיקרופלורה של הנבדקים, וזאת אף ללא תוספת הפרוביוטיקה 3. השפעת סיבים מסוג פרוקטואוליגוסכרידים בטיפול בשלשול הנגרם אחרי נטילת אנטיביוטיקה הוכח במחקרים in vivo (בייחוד במניעת החיידק קלוסטרידיום דפיצילי). במחקר זה תוספת הסיב ניתנה לאנשים שנוטלים כבר אנטיביוטיקה, הידועה כבעלת השפעת לוואי של שלשולים ולמרות זאת – נפוצה עדיין בשימוש. המינון של הסיב GOS לא גרם לתופעות לוואי אפשריות (כגון נפיחות). רמות החיידקים מסוג ביפידובקטריה עלו בקבוצת GOS החל מהיום ה-8 ועד ה-12, אם כי באופן לא מובהק. יחד עם זאת, החוקרים מניחים שתוספת של GOS תרמה לשיקום של זני חיידקים נוספים, כנראה דרך הזנת החומצות הלקטית והאצטית. זני חיידקים נוספים, כמו   Eubacterium ו- Roseburia נצפו ברמה גבוהה יותר בקבוצת GOS מאשר בקבוצת הביקורת. זה תואם ממצאים של מחקרים אחרים המראים שיקום מיקרופלורה מהיר יותר בקבוצות תינוקות אשר הוזנו בתוספת אינולין לאחר סיום נטילת אנטיביוטיקה, ומרמז על התרומה של סיבים אלה לשיקום פלורת המעיים. מעניין לבחון גם השפעה של תוספי תזונה על אוכלוסיית חיידקי המעי. לדוגמא, קיימת סברה שתוספת ברזל פומי עלולה להעלות סיכון להתפתחות דלקת במעי 4. מחקר רנדומלי אשר בדק את השפעת תוסף ברזל פומי בקבוצות של ילדים בדרום אפריקה על רמות הקלפרוטקטין ( סמן, marker, המצוי בצואה אשר רמתו מצביעה על מידת הדלקת במעי), על אוכלוסיות של קבוצות חיידקים שונות ועל רמות הפרשת חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFA) בילדים. החוקרים הראו יעילות של תוסף הברזל לתיקון האנמיה ללא כל השפעה על אף אחד מהפרמטרים הנוספים.

מזון מותסס

אם תוספת של סיבים תזונתיים מסויימים יכולה להשפיע על פלורת המעיים, אולי אפשר לייצר את החיידקים הרצויים מחוץ למעי ופשוט לצרוך אותם במזון? כנראה שזה אחד הכיוונים המתפתח בתעשייה: מחקרים רבים עוסקים במזון מותסס כדרך טבעית וקלה לשפר את פלורת המעיים. התעשיה עובדת על שימוש  במזונות מותססים כמו סויה וכרוב כבוש, ואף מיצוי של חיידקים מהצואה של תינוקות יונקים. כל זאת על מנת לזהות ולאפיין את החיידקים הללו ולהשתמש בהם בהמשך 5. כיוון נוסף שמסתמן בתעשיה הוא התססה של סויה וקינואה עם חיידק  פרוביוטי (Lactobacillus casei LC-1), עם תוספת של סיב פרה-ביוטי  מסוג FOS – פרוקטואוליגוסכרידים, לקבלת משקה סינביוטי 6. כיוון מעניין נוסף הציגה קבוצת חוקרים מברזיל, אשר בדקה את השפעת חלב מותסס על התסמונת המטבולית  בקרב נשים פוסט-מנופזואליות. לאחר 90 יום של שתיית 80 מ"ל/יום של חלב מותסס הודגמה ירידה ברמות הגלוקוז בצום ורמות הומוציסטאין, לעומת הקבוצה השניה שצרכה חלב בלתי מותסס7. החיידק איתו השתמשו בהכנת החלב המותסס היה L. plantarum, מקבוצת הלטקובצילוס. יחד עם זאת, השימוש במזון מותסס, אשר תופס תאוצה גם בתעשיה, דורש התייחסות ביקורתית מצדנו, אנשי הטיפול. לדוגמא, נמצא ששילוב של מזון מותסס מסויה (אקסון, מזון אתני הנפוץ בצפון מזרח הודו) העלה באופן משמעותי את הגדילה, ההגעה לגיל הפריון והפריון עצמו של עופות שקיבלו תוספת אקסון למזונם במינון של 5% בלבד 8. הבקטריה המרכזית במזון היתה Bacillus coagulans. החוקרים אמנם היו מרוצים וסיכמו את המחקר כהצלחה בשימוש במזון סינביוטי להעלאת הפריון והתפוקה של העופות, אך לאור העובדה שגיל ההתבגרות המינית בקרב אוכלוסיות מערביות הולך ויורד, כדאי להתייחס לממצאים כאלה בזהירות.

אנחנו, המארח, יכולים להשפיע על שמירה או הפרה של האיזון של אוכלוסיות החיידקים במערכת העיכול. ישנן הרבה דרכים בהן האיזון יכול להיות מופר, ביניהם רחצה תכופה מדי, מזון לא מתאים, סטרס נפשי ולחצים ארוכי טווח, חוסר פעילות גופנית, תזונה לא מתאימה, נטילת תרופות כמו אנטיביוטיקה, סותרי חומצה, מדכאי מערכת החיסון ועוד. 

לסיכום

לסיבים פרה-ביוטיים מיוחסת השפעה מיטיבה על בריאות כללית ושל מערכת העיכול בפרט. נוכחות סיבים אלה הודגמה כמעלה את ייצור חומצות השומן קצרות השרשרת (SCFA), בייחוד חומצה אצטית, פרופיונית ובוטירית, וכן חומצה לקטית, המורידות את PH הקולון.  בנוסף, לסיבים אלה מיוחסות השפעה מיטיבה על פלורת המעיים, תגובה חיסונית טובה יותר של מוקוזת המעי ושל מערכת החיסון בכלל. מחקרים בחיות מעבדה ואף מחקרים קליניים הדגימו את היעילות של סיבים פרה-ביוטיים במניעה של התלקחות מחלות מעי דלקתיות, בייחוד הקוליטיס הכיבית 9. אינולין הודגם כמעקב התרבות של קלוסטרידיום דפיצילי, in vitro. בנוסף לממצאים אלה, המחקר ממשיך לחפש עוד דרכים בטוחות ויעילות למניפולציות של פלורת המעיים, במטרה להביא מזור לסובלים ממחלות מעי דלקתיות. בין החומרים שנחקרים כעת במחקרים מעבדתיים חומצה לינולאית Conjugated Linoleic acid-, דרך מנגנון העיכוב של ציטוקינים מעודדי דלקת כמו TNF אלפא ו-NFkappa B, בעודה מעודדת ייצור של ציטוקין נוגד דלקת מסוג TGF- בטא1 9. לאחרונה סיב פרה-ביוטי חדש נכנס לשימוש – enzyme-resistant dextrin, או בשמו המסחרי- הנוטריוז, שנראה בעל השפעה דומה לזו של אינולין. מופק מתפוחי אדמה.  מופיע בתכשיר של תוסף סיבים 10. הסיבים הפרה-ביוטיים מוספים כיום לתכשירי פרוביוטיקה או ניתנים לרכישה בתוספת נפרדת. על התוויות של התכשירים הם מצויינים כ- FOS. התזונה שלנו, שמכילה כמות זו או אחרת של הסיבים, תקבע רבות את סוג הזנים של החיידקים שייתפסו ויתרבו במעיים שלנו. ברשת מופיעים מידי פעם סיפורים  אנקדוטיים,  אך מעניינים, כמו  סיפורו של ר. אנדרסון,  אשר טוען שהביא את עצמו לרמיסיה ממחלת קרוהן באמצעות שימוש בלחם עם עובש. עוד חומר למחשבה11.

References: 

 

1. Probiotics and prebiotics in diseases of gastrointestinal tract. Prana Essentials ltd, literature screening. 2012.

2. Salazar N et al. Inulin-type fructans modulate intestinal Bifidobacterium species populations and decrease fecal short-chain fatty acids in obese women. Clin Nutr. 2014 Jun 11. pii: S0261-5614(14)00159-9. doi: 10.1016/j.clnu.2014.06.001.

3. Ladirat SE et al. Exploring the effects of galacto-oligosaccharides on the gut microbiota of healthy adults receiving amoxicillin treatment. Br J Nutr. 2014 Jun 13:1-11. [Epub ahead of print]

4. Dostal A et al. Effects of iron supplementation on dominant bacterial groups in the gut, faecal SCFA and gutinflammation: a randomised, placebo-controlled intervention trial in South African children. Br J Nutr. 2014 Jun 11:1-10. [Epub ahead of print]

5. Wang CY et al. Probiotic properties of Lactobacillus strains isolated from the feces of breast-fed infants and Taiwanese pickled cabbage. Anaerobe. 2010 Dec;16(6):578-85. doi: 10.1016/j.anaerobe.2010.10.003. Epub 2010 Oct 15 

6. Bianchi F et al. Potentially synbiotic fermented beverage with aqueous extracts of quinoa (Chenopodium quinoa Willd) and soy. Food Sci Technol Int. 2014 Jun 23. pii: 1082013214540672. [Epub ahead of print]

7. Barreto FM et al. Beneficial effects of Lactobacillus plantarum on glycemia and homocysteine levels in postmenopausal women with metabolic syndrome. Nutrition. 2014 Jul-Aug;30(7-8):939-42. doi: 10.1016/j.nut.2013.12.004. Epub 2013 Dec 14. 

8. Singh BR1, Singh RK. Axone, an ethnic probiotic containing food, reduces age of sexual maturity and increases poultry production. Probiotics Antimicrob Proteins. 2014 Jun;6(2):88-94. doi: 10.1007/s12602-014-9160-8.

9. Viladomiu M et al. Nutritional protective mechanisms against gut inflammation. J Nutr Biochem. 2013 June ; 24(6): 929–939. doi:10.1016/j.jnutbio.2013.01.006.

10. Sliżewska K. The citric acid-modified, enzyme-resistant dextrin from potato starch as a potential prebiotic. Acta Biochim Pol. 2013;60(4):671-5. 

11. http://www.mirror.co.uk/news/real-life-stories/ive-cured-myself-crohns-disease-3726075