נגישות
review 46

גיליון 46 – מחלות אוטואימוניות ותזונה – ספטמבר 2015

האם לסביבה יש השפעה על מחלות אוטואימוניות ? ד"ר עבדאללה ותד, ד"ר הווארד עמיטל, פרופ' יהודה שינפלד

1,2עבדאללה ותד, 1,2,3הווארד עמיטל,2,3,4 יהודה שיינפלד

1המחלקה לרפואה פנימית ב' מרכז רפואי שיבא, תל השומר.

2המכון למחלות אוטואימוניות זבלודוביץ

3הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטה ת"א

4חובה של אורה שוורץ-קיפ הקתדרה לחקר מחלות אוטואימוניות, הפקולטה לרפואת סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ישראל

 

מחלות אוטואימוניות כוללות יותר מ-80 הפרעות מורכבות, המתאפיינות בתגובות חיסוניות כלפי אנטיגנים עצמיים, כאשר נטייה תורשתית היא במידה רבה לא מספיקה להשרות מחלה אוטואימונית.
מהו חלקה של הסביבה, ואלו גורמים סביבתיים מצטרפים לפוטנציאל הגנטי, ומעלים את הסיכון להתפרצות מחלה אוטואימונית?

מחלות אוטואימוניות כוללות יותר מ-80 הפרעות מורכבות, המתאפיינות בתגובות חיסוניות כלפי אנטיגנים עצמיים, כאשר נטייה תורשתית היא במידה רבה לא מספיקה להשרות מחלה אוטואימונית [1]. לפני כ-26 שנה פורסם הספר "הפסיפס האוטואימוני". בספר הודגם הקשר בין מחלות אוטואימוניות לבין גורמים כמו תורשה וגורמים סביבתיים שונים [3]; כדי שמחלה אוטואימונית תתפתח, יש צורך במישלב של גורמים שיחברו יחדיו. במאמר זה נציג מספר גורמים סביבתיים, אשר עלולים להשרות מחלות אוטואימוניות.
גורמים סביבתיים יכולים להשפיע על ויסות גנים הפיגנטיים. נמצא קשר בין מתילציה של חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) של תאי T ו-B לבין חשיפה לגורמים סביבתיים, כולל עשן טבק לפני לידה, שימוש באלכוהול ומזהמים סביבתיים [1]. מקומה של החשיפה לגורם סביבתי במחקרים של מחלות אוטואימוניות נחקר במודלים של בעלי חיים [1]. צורות שונות של כספית אורגנית (HgCl2, אדים, תערובת) עלולים לגרום למחלה אוטואימונית מערכתית בחולדות ובעכברים, להחמיר או להאיץ את המחלה בעכברים עם נטייה לפתח זאבת (LUPUS) [1]. רכיבי שמן מינרלי ופחמימנים אחרים יכולים לגרום לדלקת מפרקים בחולדות. גורמים זיהומים שונים, נגיפים וחיידקים יכולים גם להשרות או להחמיר מחלות אוטואימוניות.

הקשר בין מחלה אוטואימונית וחיסון הוא קשר דו-צדדי כאשר מחד גיסא חיסון מונע מחלה זיהומית, ומאידך גיסא יכול לגרום בפרטים מסוימים להתפתחות מחלה אוטואימונית.

 

גורמים זיהומיים
הגורם הזיהומי עדיין נחשב הגורם הסביבתי החשוב ביותר בתרומתו להתפתחות מחלה אוטואימונית [2]. למרות שזיהומים מסוימים יכולים להגן עלינו מפני מחלות אוטואימוניות ספציפיות, עדיין לזיהום תפקיד חשוב בהשראה של מחלה אוטואימונית [4]. 
אין מחלה אוטואימונית שלא דווח עליה שהושרתה על ידי זיהום מסוים או מזיהומים רבים [7,6]. זיהום ב-EBV מייצג את הקשר ההדוק שבין מחלה אוטואימונית לזיהום נגיפי. EBV וירוס אפשטיין בר הוא וירוס ממשפחת הוירוסים מחוללי ההרפס (herpesvirus). הווירוס נפוץ בכל רחבי העולם, והוא תוקף את מרבית בני האדם, בשלב זה או אחר במהלך חייהם. בארצות הברית למשל, 95% מן הבוגרים בגילאי 35–40 כבר נדבקו בווירוס בעבר. הקשר בין זיהום ב EBV בולט במחלת הזאבת (LUPUS). בין ההסברים להשראת זאבת על ידי EBV נמצא הדימיון המולקולרי בין אנטיגנים נגיפיים EBNA-1 לבין הנוגדנים שמאפיינים את מחלת הזאבתanti-La ,anti-dsDNA ,anti-Ro : [6]. EBV מוכר כיום כגורם למעלה מ-30 מחלות אוטואימוניות שונות ביניהן: Kawasaki disease, Sjögren's syndrome, Rheumatoid arthritis thyroiditis, Multiple sclerosis.
אחת הדוגמאות המקובלות להדגמת הקשר שבין זיהום בחיידקים למחלה אוטואימונית באה לידי ביטוי בקדחת השיגרון (Rheumatic fever), מחלה זו מתפתחת כ-3 שבועות לאחר זיהום בחיידק β-hemolytic Streptococcus. גם במחלה זו המנגנון מבוסס על דימיון מולקולרי בין מבנה החלבון החיידקי שנקרא M5 להחלבון myosin-α שנמצא באסטרוציטים, בתאי אנדותל של הלב, ובסינוביה של המפרקים. מהלך זה גורם לאיבוד הסבילות, וכך לייצור של נוגדנים נגד החלבון myosin-α באנשים שיש להם נטייה תורשתית (גנטית) לחלות במחלה אוטואימונית [7]. הסתמנות המחלה מתייצגת בדלקת מפרקים, נזק למסתמי הלב וכוריאה (Chorea – תסמין של פגיעה בעצבים שבאה לידי ביטוי בעוויתות ובתנועות בלתי-רצוניות).
בתיסמונת הנוגדנים האנטי-פוספוליפידיים קיימת הצלבה תגובתית בין נוגדנים עצמיים ונוגדנים מסוג IgMשנוצרים בעקבות זיהומים ב- ,CMV ,Heamophilus Influenzae, Niesserie Gonorrea, Rubella, Toxoplasma, Tetanus Toxoid [8].

לאחרונה דווח שצריכה גבוהה של מלח יכולה להשפיע על מערכת החיסון המולדת ( (Innate) ובעיקר על תפקודם של מאקרופג'ים

חיסונים, ממריצים (Adjuvants) ומחלות אוטואימוניות
החיסונים הינם מהפיתוחים המרשימים ברפואה. החיסונים תוארו לראשונה בשנת 1796 כאשר אדוארד ג'נר הזריק חומר שכלל נגיף פרות (Cow-pox) ל-12 אנשים למניעת זיהום בנגיף האבעבועות השחורות ((Small-pox. אין כל ספק שהשיטה הטובה והיעילה ביותר למניעת זיהומים היא על ידי חיסונים, שהובילו להכחדה של מספר נגיפים, ובכך שיפרה את ההישרדות ואיכות החיים של האנושות [6].
במרבית המקרים יש לחיסונים השפעות לוואי מתונות, החל מתגובה מקומית ועד תגובות מערכתיות כגון חום והפרעות במערכת העיכול. לאחרונה תוארה תיסמונת בשם אסיה-(Autoimmune/Auto inflammatory (ASIA) – Syndromes Induced by Adjuvants), הכוללת מגוון רחב של תסמינים אוטואימוניים, המופיעים לאחר חיסונים או השתלת סיליקון לשד; וכן ממצאי מעבדה שונים ואף מחלות אוטואימוניות מוגדרות, כאשר המכנה המשותף לכולם היא החשיפה לגורם ממריץ (Adjuvant).
המחלות והתסמונות שהוכללו בתסמונת ASIAהיו ידועות עוד קודם לגיבוש מאפייני התסמונת. הן כללו תסמונות קליניות וביטויים מעבדתיים שאינם מוגדרים באופן חד-משמעי, אשר הושרו בעקבות חיסונים שונים, וכן ביטויים קליניים ומעבדתיים שנגרמו עקב חשיפה לשתלי סיליקון (בשד), ולחומרים כימיים ממריצים אחרים (כגון שתלים בעצמות). חלק מתסמינים אלה כבר הוכללו בעבר בתסמונות שונות, ודוגמאות טיפוסיות ל-ASIA הן התסמונות שמתוארות בעקבות החשיפה לחיסונים, דוגמת התסמונת שכונתה Macrophage myofaciitis syndrome או זו שתוארה בחיילים ששבו ממלחמת המפרץ וכונתה [9] The Gulf War Syndrome.

מצבים נוספים, אשר נכללים תחת תסמונת ASIA הם ה-Siliconosis, אותו מישלב של תסמינים המופיע לאחר השתלות סיליקון בשדיים, ואף מצבים אחרים כתסמונת העייפות הכרונית ( .(Chronic fatigue syndromeהקשר בין מחלה אוטואימונית וחיסון הוא קשר דו-צדדי כאשר מחד גיסא חיסון מונע מחלה זיהומית, ומאידך גיסא יכול לגרום בפרטים מסוימים להתפתחות מחלה אוטואימונית. אנשים אלה הם בעלי נטייה תורשתית (גנטית) לפתח מחלות אוטואימוניות, לכן יש להיות ערים לתופעות שכאלה.
הדוגמאות הקלסיות למחלות אוטואימוניות, היכולות להתפתח אחרי מתן חיסון הן התיסמונת Guillain-Barré, טרשת נפוצה ואחרות [8]. יש לציין שהקשר הנסיבתי בין חיסון ומחלה אוטואימונית הוא לא תמיד ברור, ובמקרים מסוימים תקופת הדגירה יכולה להיות ממושכת ואפילו לארוך שנים. אנו סבורים שתקופת הדגירה של מחלות אוטואימוניות היא ארוכה מאד, ועל כן אין זה נדיר כלל שהנוגדנים מתגלים שנים לפני ההסתמנות הקלינית של המחלה.

תזונה ומחלות אוטואימוניות
התזונה כיום שונה במידה ניכרת מזו שלפני שלושים שנה. יש להדגיש שבשנים אלה נצפתה עלייה משמעותית בשיעור המחלות האוטואימוניות כסוכרת מסוג 1, טרשת נפוצה ואחרות. לתזונה היא גורם סביבתי, המביא לעלייה בשיעור המחלות האוטואימוניות [8]. הקשר שבין תזונה למחלות שונות הוכר זה שנים, כדוגמת צריכת הגלוטן ומחלת הצליאק, צריכה המלח שגורמת לעלייה בלחץ הדם ולסיכון קרדיוואסקולרי. יש לציין שהמלח תואר גם כן כמי שיכול לגרום לליקוי במערכת החיסון [12]. רמות נמוכות של ויטמין D נקשרו לטרשת נפוצה, זאבת מערכתית, דלקת מפרקים שיגרונית ומחלות אוטואימוניות אחרות [11], ומחקרים שונים תומכים בעובדה שנטילת ויטמין D עלולה למנוע השראה של מחלות אוטואימוניות [12].
מלח ומחלות אוטואימוניות
כיום מקובל, שצריכת מלח גבוהה הווה גורם סיכון ליתר לחץ דם, מחלות לב איסכמית ואירועי שבץ מוחי [13]. נמצא שצריכת מלח נמוכה יותר במקומות בעלי רמה סוציואקונומית נמוכה, והן שיעור המחלות הקשורות לצריכה גבוהה של נתרן נמוך יותר במקומות אלו. תזונה עתירת נתרן יכולה להוביל לעלייה בריכוז הנתרן בדם, ובכך להשפיע על מנגנונים פיזיולוגיים בגוף. לאחרונה דווח שצריכה גבוהה של מלח יכולה להשפיע על מערכת החיסון המולדת ( (Innateובעיקר על תפקודם של מאקרופג'ים [14]. התברר שיש קשר ישיר בין צריכה גבוהה של מלח והפעלה של תאי Tמסייעים -ומחלות אוטואימוניות. העלאת הריכוז של הנתרן ב- 40-10 מילימול ( (mM הביאה להסטה של תאיnaïve CD4+ T לתאי T שמבטאיםIL-17A . תופעה זו תלויה בריכוז וברמת העלייה של הנתרן. נמצא שצריכת מלח גבוהה יכולה להאיץ נוירופתיה במודל חיות עם טרשת נפוצה.

חיטה ומחלות אוטואימוניות
חלבונים שונים של חיטה יכולים להוות חלק מהגורמים למחלה אוטואימונית [15-17]. חלבוני החיטה מהווים גורם למחלות אוטואימוניות ובעיקר חלבון הגלוטן [19]. אכילה של חלבוני החיטה עלולה לגרום להפרשה מרובה של ציטוקינים מתאי Th1. יש לציין, שמחלות שנגרמות על ידי איבוד הסבילות לגלוטן, מלוות בשיעור יותר גבוה של סוכרת מסוג I [18].
מחלת הצליאק שנגרמת על ידי איבוד הסבילות לגלוטן יכולה להיות מלווה בהסתמנויות מחוץ למעי, כגון מעורבות המפרקים, בלוטת התריס, הלב, העור, הכבד, הלבלב, העצמות ומערכת העצבים [9]. המנגנון למעורבות זו אינו ברור לחלוטין, אך קיימות הנחות לדמיון מולקולרי בין ה-gliadin ואנטיגנים דומים במבנם, שנמצאים ברקמות שונות בגוף, כולל מערכת העצבים [9]. לפפטיד של הצליאק יש הומולוגיה של יותר מ-30% עם הפפטיד טראנסגלוטמניאזה [18]. נוגדנים שנוצרו במעי נגד הטראנסגלוטמניאזה עלולים לקשור אנטיגנים ברקמות שונות, שדומים במיבנם לכבד, ללבלב, לקשריות לימפה, לשרירים, ללב ולמוח [18]. למרות שרוב המחקרים על מחלות אוטואימוניות, שנגרמות על ידי תזונה מתייחסים רק לחלבונים של החיטה, ראוי לחקור את אותו מנגנון בחלבונים שונים של מוצרי מזון אחרים, שיכולים להוות פוטנציאל להתפתחות מחלות אוטואימוניות.

עישון פעיל באדם הנושא גורמים תורשתיים סגוליים יכול להעלות את הסיכון להתפתחות מחלה אוטואימונית פי 21 ויותר בהשוואה לאנשים שאינם מעשנים וללא תורשה למחלות אוטואימוניות

לחץ נפשי ((Stress ומחלות אוטואימוניות
במחקרים רבים, שבוצעו הן בחיות והן בבני אדם נמצא, שלחץ נפשי יכול להוות גורם למחלות אוטואימוניות על ידי השפעתו השלילית על מערכת החיסון. יתר על כך במחקרים רטרוספקטיביים נמצא, שיותר מ-80% מהחולים דיווחו על אירוע לא שיגרתי של לחץ נפשי שקדם למחלתם האוטואימונית. בנוסף לכך תואר שלחץ נפשי הוא גורם שלא רק משתתף בהתפתחות מחלה אוטואימונית, אלא מהווה גם גורם העלול להחמיר את מהלכה [6].
מצבי לחץ פסיכולוגי מגרים הפרשת הורמונים כגון אפינפרין, נוראפיניפרין, אצטילכולין, substance-P, VIP, גלוקגון, אינסולין, הורמון הגדילה ואחרים, שעלולים להשרות מחלות אוטואימוניות [19].

עישון ומחלות אוטואימוניות
עישון הוא אחד הגורמים הסביבתיים העיקריים, אשר עלולים לגרום למחלה אוטואימונית [6]. עישון יכול להוביל לשינויים במחלות דלקתיות ואוטואימוניות רבות, על ידי מנגנונים שכוללים וויסות מערכת החיסון עקב חשיפה לחומרים כימיים. הקשר בין עישון לבין דלקת מפרקים שיגרונית RA)) ממוסד וחזק. אנשים שמעשנים או שעישנו בעבר נמצאים בסיכון גדול פי 3.8-2.6 לעומת אנשים שלא עישנו אף פעם. ובנוסף, השפעת העישון על מחלה זו היא יותר משמעותית בקרב נשים ובחולים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית סרו-פוזיטיבית במיוחד [6]. העישון קשור גם למחלת הזאבת SLE)). במטאנאליזה משנת 2002-1966 תואר העישון כגורם סיכון למחלת הזאבת עם סיכון יחסי (O.R) של פי 1.5 באנשים מעשנים לעומת אנשים שלא עישנו אף פעם. בנוסף לכך נמצא, שחולי זאבת מעשנים הם בעלי סיכון יותר ללקות במעורבות נוירו-פסיכיאטרית, דלקת הצדר והצפקת, בהשוואה לחולי זאבת שאינם מעשנים [6].
עישון פעיל באדם הנושא גורמים תורשתיים סגוליים כמו אללים (Allels) מסוימים של HLA-DR יכול להעלות את הסיכון להתפתחות מחלה אוטואימונית פי 21 ויותר בהשוואה לאנשים שאינם מעשנים וללא תורשה למחלות אוטואימוניות. העישון מפחית את התגובה של מחלות אוטואימוניות לטיפולים ביולוגיים כמו מעכבי ה TNFα-[6] .

הורמונים ומחלות אוטואימוניות

ההשפעה של האסטרוגנים על מערכת החיסון היא רבת חשיבות, ולא מדובר רק בהורמונים טבעיים של הגוף אלא גם בטיפולים הורמונליים, אשר עלולים להוביל לאיבוד הסבילות כלפי אנטיגנים עצמיים. במחקרים שבוצעו בעכברים דווח, שמחלת הזאבת מושפעת מהורמוני המין, בעיקר האסטרוגן והפרולקטין שיכולים לפעול כזרזים להתפתחות מחלות אוטואימוניות, וכתוצאה מכך להוביל למותם של עכברי NZB/W F1 עם מחלת הזאבת [4]. תוצאה זו אינה מקרית, אלא כרוכה בהפרעה במנגנוני החיסול העצמי של תאי B אוטו-ריאקטיביים, וכך גורמים אסטרוגנים להישרדות של תאי B על ידי ההפעלה של תאי T באזור ההיקף. בנוסף לכך נמצא, שרמות גבוהות של אסטרוגנים יכולות לעזור בהבשלה ((Maturation של תאי B נאיביים ופתוגניים, ולעכב הבשלה של תאי Bמווסתים B-reg)) [6]. חשיפת מערכת החיסון להורמונים אלה יכולה להיות על ידי ייצור פנימי של הגוף, או דרך מתן תרופות הורמונליות. הטיפול השכיחים הם גלולות למניעת הריון עם ריכוז גבוה של אסטרוגן, טיפול הורמוני חלופי לאחר הפסקת מחזור הווסת, או גירוי השחלות בהורמונים למטרת הפריה חוץ-גופית IVF)). הורמונים אלה הם סיבה ידועה להחמרה של מחלות אוטואימוניות, ובעיקר מחלת הזאבת [6].

הריון ומחלות אוטואימוניות
בהריון חלים שינויים משמעותיים במערכת החיסון, שעיקר מטרתם להוביל למצב של סבילות של מערכת החיסון של האם כלפי אנטיגנים של העובר והאב [5]. אסטרוגנים מובילים להגברה בפעילות של מערכת החיסון. לעומת זאת הקורטיזול והאנדרוגנים, מביאים לדיכוי במערכת החיסון [01]. ריכוז האסטרוגן עולה במהלך ההריון ובמיוחד בתקופה של שלושת החודשים האחרונים של ההריון ויכולה להגיע לרמה של פי 3-8 יותר מהתקין [6].

במחקרים רטרוספקטיביים נמצא, שיותר מ-80% מהחולים דיווחו על אירוע לא שיגרתי של לחץ נפשי שקדם למחלתם האוטואימונית. בנוסף לכך תואר שלחץ נפשי הוא גורם שלא רק משתתף בהתפתחות מחלה אוטואימונית, אלא מהווה גם גורם העלול להחמיר את מהלכה

 

לסיכום
ניתן לראות, כי קיימים גורמים סביבתיים מגוונים, אשר עלולים להשרות מחלות אוטואימוניות עקב הפעלת מנגנונים שונים, כגון ויסות גנים, ולבסוף לייצר נוגדנים כלפי רקמות שונות. השפעת גורמים סביבתיים והפעלת מנגנונים אלה, מאפשרת להסביר את מגוון המחלות האוטואימוניות השונות. יש הכרח בנטייה תורשתית במישלב עם גורמים סביבתיים מרובים, שיובילו לתהליכים דלקתיים עם ביטויים קליניים שונים. למרות, שזיהומים מסוימים עשויים להגן עלינו מפני מחלות אוטואימוניות, זיהום נחשב כגורם הסביבתי המרכזי ביותר להתפתחות מחלה אוטואימונית. לא ניתן להתעלם מתזונה, עישון והשמנה, המהווים גורמים סביבתיים חשובים, שעלולים להשרות מחלות אוטואימוניות שונות. במטרה למנוע מחלות אוטואימוניות, יש צורך לזהות גורמים סביבתיים ותורשתיים אלה ולהימנע מהם ככל האפשר [9,6].

מקורות

[1] Parks CG, Miller FW, Pollard KM & al. Expert panel workshop consensus statement on the role of the environment in the development of autoimmune disease. Int J Mol Sci. 2014 15:14269-97
[2] Munz C, Lunemann JD, Getts MT & al.Antiviral immune responses: triggers of or triggered by autoimmunity?. Nature Reviews Immunology 2009:246–228.
[3] Shoenfeld Y, Gilburd B, Abu-Shakra M & al. The Mosaic of Autoimmunity: Genetic Factors Involved in Autoimmune Diseases. IMAJ 2008;10:–7.

[4] Maiti AK, Nath SK. Gene network analysis of small molecules with autoimmune disease associated genes predicts a novel strategy for drug efficacy. Autoimmun Rev. 2013 12:510-22.
[5] Kivity S, NAgmon-Levin, M. Blank & al. Infections and autoimmunity—friends or foes?. Trends in Immunology2009: 409–414.
[6] Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G, Stojanovich L. & al. The Mosaic of Autoimmunity: Hormonal and Environmental Factors Involved in Autoimmune Diseases. IMAJ 2008:8-12.
[7] Blank M, Krause I, Fridkin M & al. “Bacterial induction of autoantibodies to

[8] Shoenfeld Y, Aron-Maor A. Vaccination and autoimmunity-'vaccinosis': a dangerous liaison?. J Autoimmun. 2000;14:1-10.
[9] Vojdani A. A Potential Link between Environmental Triggers and Autoimmunity.Autoimmune Diseases 2014.437231:18.
[10] Elliott E. Change in salt intake affects blood pressure of chimpanzees: implications for human populations. Circulation2007:1563–1568.
[11] Miller FW, Pollard KM, Parks CG & al. Criteria for environmentally associated autoimmune disease. Journal of Autoimmunity 2012;253–258. 
[12] Antico A, Tampoia M, Tozzoli R. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun Rev. 2012 12:127-36
[13] Xie JX, Sasaki S, Joossens JV & al. The relationship between urinary cations obtained from the INTERSALT study and cerebrovascular mortality. Journal of Human Hypertension1992:17–21.
[14] MacHnik A, Neuhofer W, Jantsch J & al. Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C-dependent buffering mechanism. Nature Medicine2009:545–552.
[15] Vojdani A, Campbell W, Anyanwu E & al. Antibodies to neuron-specific antigens in children with autism: possible cross-reaction with encephalitogenic proteins from milk, Chlamydia pneumoniae and Streptococcus group A. Journal of Neuroimmunology 2002:168–177.
[16] Vojdani A, Tarash I. Cross-reaction between gliadin and different food and tissue antigens. Food and Nutrition Sciences2013: 20–32.
[17] Stefferl A, Schubart A, Storch M & al. Butyrophilin, a milk protein, modulates the encephalitogenic T cell response to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune Encephalomyelitis. Journal of Immunology2000:2859–2865.
[18] Sumnik Z, Kolouskova S, Malcova H & al. High prevalence of coeliac disease in siblings of children with type 1 diabetes. European Journal of Pediatrics2005:9–12.

[19] de Carvalho JF, Pereira RM, Shoenfeld Y. The mosaic of autoimmunity: the role of environmental factors. Front Biosci 2009 1:501-9.