נגישות

גיליון 46 – מחלות אוטואימוניות ותזונה – ספטמבר 2015

השפעת ויטמין D על התפרצות וחומרה של מחלות אוטואימוניות, שיר עזריאלנט

שיר עזריאלנט, המרכז האוטואימוני זבלדוביץ', מרכז רפואי שיבא, תל השומר

לויטמין D תפקיד חשוב ומכריע בשמירה על בריאות העצמות, ובוויסות מערכת החיסון.
חוסר בויטמין D נפוץ באוכלוסייה הכללית, אפילו במדינות שטופות שמש, כמו ישראל, ונפוץ אפילו יותר בקרב חולים במחלות אוטואימוניות שונות.
אפידמיולוגית, נראה כי חוסר זה מהווה גורם סיכון למגוון מחלות וביניהן: טרשת נפוצה, סוכרת סוג 1, מחלות מעי דלקתיות, ודלקת מפרקים שיגרונתית.
האם ממצאים אפידמיולוגיים אלה נתמכים במחקרים מולקולריים, קליניים והתערבותיים?

מחלות אוטואימוניות (מחלות חיסון עצמי) מתאפיינות בכך שתאי מערכת החיסון, אשר אמורים לתקוף פולשים זרים, תוקפים את התאים והרקמות של הגוף עצמו, ובשפה מקצועית – בשפעול מערכת החיסון על ידי אנטיגנים עצמיים, ופעילותה כנגדם. 
המחלות האוטואימוניות נבדלות ביניהן בתאי מערכת החיסון המשתתפים בכל מחלה, באנטיגן העצמי המזוהה על ידה, באברי המטרה הנפגעים, וכפועל יוצא מכך, גם בתסמיני המחלה. כיום ידועות לרפואה כ-80 מחלות אוטואימוניות, אשר שכיחותן באוכלוסייה הכללית מוערכת בכ-5 עד 20 אחוזים. הגורמים למחלות האוטואימוניות הם תורשתיים, חיסוניים, הורמונליים וסביבתיים.
ויטמין D הוא אחד הגורמים הסביבתיים שנחקרו לאורך השנים [1,2]. מטרת סקירה זו היא לבחון את הקשר שבין חוסר בויטמין D לבין התפרצות מחלות אוטואימוניות שונות וביטוייהן, ואת האפשרויות הטיפוליות הנגזרות מכך. 
ויטמין D הוא הורמון סטרואידי מסיס שומן, הנוצר בגוף האדם בעקבות חשיפתו לאור השמש ולקרינת על-סגול (UV – ultraviolet), או מתקבל מהמזון. מעטים המזונות המכילים ויטמין D, ותכולתו במזונות אלו לרוב מועטה. בין המזונות העשירים בויטמין D ניתן למצוא דגים שונים (בקלה, סלמון, סרדינים, מקרל), פטריות שיטאקי וחלמון ביצה, אך יש מזונות רבים המועשרים בוויטמין D, ובהם: דגני בוקר, חלב ומוצריו ואבקות חלב לתינוקות [3]. 
באופן מסורתי, נהוג לחשוב על ויטמין D כאחראי על וויסות משק הסידן והזרחן בגוף. הוויטמין מגביר את ספיגת הסידן והזרחן במעי, ומכאן חשיבותו הרבה בשמירה על בריאות מערכת השלד. חוסר בויטמין D בילדים גורם להתפתחות רככת – מחלת עצם הגורמת לגדילה לא תקינה ולעיוות של העצמות הארוכות. במבוגרים, חוסר בויטמין D גורם לאוסטאומלציה – מחלת עצם הגורמת לשברים פתולוגיים בעצמות, בשל ירידה במינרליזציה שלהן [4]. 
בשנים האחרונות מצטברות והולכות ראיות באשר למעורבותו של ויטמין D בשלל תהליכים במערכת החיסון [1,5]. כך לדוגמה התגלו קולטנים לויטמין D (VDR- vitamin D receptors) על תאים שונים במערכת החיסון: מאקרופגים, דנדריטים, תאי T ותאי B [1,6], וכן הודגמה פעילות ממתנת של הוויטמין על אותם תאים. 
החיים בעולם המודרני העבירו את עיקר פעילותם של בני האדם הרחק מאור השמש, ובכך חושפים אותם למיגוון מחלות אוטואימוניות, אשר שיעורן באוכלוסייה נמצא בעלייה מתמדת. בסקירה זו נתמקד בכמה מן המחלות שנמצאו קשורות לחוסר בויטמין D: טרשת נפוצה, סוכרת מסוג 1, מחלות מעי דלקתיות, ודלקת מפרקים שיגרונתית [1,7].

חוסר בוויטמין D

הספרות הרפואית איננה אחידה בהגדרת חוסר בויטמין D. הגדרה מקובלת לחוסר היא ערך בנסיוב של 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D – הצורה בה נמדד הוויטמין בדם) מתחת ל-30-40 ng/mL, שכן מתחת לרמה זו מתחילה פעילות בלוטת הפרא-תירואיד הגוררת פגיעה בעצמות [4,8], וכן מתגבר הסיכון למחלות ממאירות, מחלות כלי דם ולב, ומחלות אוטואימוניות [9]. בחלק מן המאמרים קיים תת סיווג ל"חוסר חלקי" (21-29 ng/mL) ול"חוסר מלא" (מתחת ל- 20 ng/mL) [8,10–12], ויש המגדירים אף רמה הנמוכה מזו [4,13]. טרם נקבעה רמה מיטבית לתפקוד מערכת החיסון בתוך הטווח התקין של ריכוז ויטמין D בנסיוב [8].
מחקר שבוצע בישראל הראה כי, אפילו בארצנו שטופת השמש, 78% מהנבדקים לקו בחוסר בויטמין D, ביחוד בקרב האוכלוסייה המבוגרת. בקרב יהודים ממוצא אשכנזי נצפו רמות ממוצעות גבוהות יותר של ויטמין D בהשוואה למוצא ספרדי, ורמות הויטמין בקרב האחרונים היו גבוהות יותר בהשוואה לנבדקים מהמגזר הערבי [14]. גורמי הסיכון לחוסר בויטמין D כוללים חשיפה מועטה לשמש, גוון עור כהה, השמנת-יתר, מחלות תת-ספיגה, מחלות כליה, ונטילת תרופות נוגדות אפילפסיה ותרופות אנטי רטרו-נגיפיות [3].

זאבת אדמנתית מערכתית

זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic Lupus Erythematosus, להלן: “זאבת”) היא מחלה אוטואימונית רב-מערכתית. המחלה פוגעת בשלל מערכות בגוף האדם, ביניהן המפרקים, העור, הכליות, מערכת העצבים, כלי הדם והלב, ולכן תסמיני המחלה מאוד מגוונים, ומשתנים בין חולה לחולה, וכפועל יוצא מכך גם מידת חומרתה. המחלה שכיחה יותר בנשים מאשר בגברים, ביחס של 1:9, ושכיחה אצלן יותר בגיל הפוריות (15-35). 
במחקרים מולקולריים נמצא כי לויטמין D יש השפעה מווסתת על תפקוד תאים שונים במערכת החיסון הרלוונטיים לפתוגנזת המחלה, דוגמת נויטרופילים [15], דנדריטים [16] ותאי T רגולטוריים (Treg – regulatory) [17–19]. 
במחקרם של Schoindre וחב' נבדק הקשר בין רמות ויטמין D בנסיוב, לבין מידת פעילות המחלה והתלקחויותיה, אשר נמדדו בסולם SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index – סולם מקובל למדידת פעילות המחלה). החוקרים עקבו אחר 170 חולים במשך 7 חודשים, ומצאו מתאם בין רמות נמוכות של הויטמין לציון גבוה יותר בסולם זה, אך לא הצליחו להראות קשר לסיכון להתלקחויות, בששת החודשים שלאחר הבדיקה [13]. במחקר נוסף הדגימו את המסקנה המשלימה, כי רמות גבוהות של ויטמין D קשורות לציון נמוך יותר בסולם זה [20]. ממצאים דומים נצפו גם במחקרים שנערכו בהודו [21], במצרים [22], באוכלוסייה כהת עור בג'מייקה (בה יש חוסר משמעותי בויטמין D) [11], ובבני נוער [23], כפי שעולה גם מסקירות ספרות שנעשו לאחרונה בנושא [6,12,24].
מאידך, במחקרים אחרים, שהיו מצומצמים יותר בהיקפם, התקשו החוקרים להראות קשר בין חוסר בויטמין D לפעילות המחלה [10,25], ולא נמצא קשר בין רמות הוויטמין להתלקחויות, גם כשהוערכו על פי דיווח עצמי של החולים (self-reported flares) [26].
חולים במחלות ראומטיות בכלל, וחולי זאבת בפרט, נמצאים בסיכון מוגבר לחלות במחלות כלי דם ולב. במחקר עוקבה בינלאומי שכלל 890 נבדקים, הדגימו קשר בלתי תלוי בין רמות ויטמין D נמוכות לסיכוי ללקות ביתר לחץ דם ועודף שומנים בדם בחולי זאבת, אך לא נמצא קשר בין רמות הוויטמין לאירועים בלב, שאינו מתווך ע"י משתנים אלו. מחקר זה מציע, אפוא, כי הקשר בין אירועים בלב לחוסר בויטמין D בחולי זאבת, מתווך למעשה ע"י גורמי סיכון "מסורתיים" (כגון: עישון, השמנת-יתר, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, תנגודת אינסולין, סוכרת והתסמונת המטבולית) [20]. 
ההנחה באשר לקיום הקשר שבין ויטמין D למחלת הזאבת, שעלה בחלק מן המחקרים, הובילה לניסיונות לבחינת מהותו וכיוונו, באמצעות מחקרים התערבותיים שכללו תוספי ויטמין D. Petri וחב' ערכו מחקר עוקבה ארוך ורב משתתפים, במסגרתו ניתנו תוספי ויטמין D לכל נבדק עם רמות 25(OH)D נמוכות מ40ng/mL-. החוקרים הראו ירידה בהפרשת חלבון בשתן (מדד למחלה בכליות) ברמות 25(OH)D גבוהות יותר. כמו כן, נצפה מתאם בין מדדי פעילות המחלה, לבין השינוי בערכי 25(OH)D לאורך תקופת הניסוי. יצוין כי מתאם זה נצפה רק בחולים שלקו בחוסר בויטמין D בתחילת הניסוי. ברם, לא נמצאה השפעה על פעילות המחלה בעליית רמות הוויטמין מעל לערך הסף, 40ng/mL [27]. 
לעומת זאת, סקירת ספרות שנעשתה לאחרונה, במסגרתה נבחנו מאמרים בנושא מהשנים האחרונות, לרבות המחקר הנ"ל, לא הצליחה להגיע למסקנות חותכות לגבי יעילות מתן תוספי ויטמין D לחולים [8].
מכל מקום – כיום אין המלצה גורפת למתן תוספי ויטמין D לחולי זאבת, למעט באשר לחולים המטופלים בסטרואידים, להם מומלץ מתן מינון של 800-1,000 יחידות ליום [28].

במחקרם של Schoindre וחב' נבדק הקשר בין רמות ויטמין D בנסיוב, לבין מידת פעילות מחלת הזאבת והתלקחויותיה, אשר נמדדו בסולם SLEDAI. החוקרים עקבו אחר 170 חולים במשך 7 חודשים, ומצאו מתאם בין רמות נמוכות של הויטמין לציון גבוה יותר בסולם זה

סוכרת מסוג 1

סוכרת מסוג 1 (Type 1 diabetes mellitus, הידועה גם כסוכרת תלוית אינסולין), היא מחלה אוטואימונית, המתפרצת לרוב עד גיל 30, ומכאן כינויה -"סוכרת נעורים". המחלה נגרמת כתוצאה מתקיפת מערכת החיסון את תאי הבטא בלבלב והריסתם ההדרגתית. 
במחקר אפידמיולוגי ניסו לבחון את הקשר שבין רמות קרינת על-סגול מסוג B (ultraviolet B (UVB)), לבין תחלואה בסוכרת מסוג 1 במדינות שונות, מתוך הנחה כי רמות הקרינה משקפות באופן גס את רמות ויטמין D בנסיוב של האוכלוסייה. החוקרים גילו מתאם חיובי בין שיעור מקרי הסוכרת מסוג 1 באוכלוסייה לבין מרחקה מקו המשווה, הנמדד על פי קו רוחב גיאוגרפי (R2=0.25, p<0.001), כלומר, ששיעור המחלה עולה ככל שהמרחק מקו המשווה רב יותר [29].
במחקר עוקבה רב משתתפים שנערך בפינלנד, עקבו אחרי 10,366 ילודים במשך 31 שנים, החל משנות ה-60 של המאה הקודמת. החוקרים ביקשו לבחון את השפעת מתן תוספי ויטמין D, בשנה הראשונה לחיים, על התפתחות סוכרת מסוג 1 בהמשך חייהם. החוקרים הראו כי מתן תוספי ויטמין D באופן קבוע בשנה הראשונה לחיים (2,000 IU ליום), הפחית משמעותית את שיעור המחלה, בהשוואה לילודים שלא קיבלו תוספים אלו (0.12, 95% CI 0.03–0.51 RR). עוד עלה מן המחקר כי תינוקות, אשר נחשדו כחולי רככת בשנה הראשונה לחייהם, דהיינו, שעלה חשד כי הם לוקים בחוסר בויטמין D, היו בעלי סיכון מוגבר לפיתוח סוכרת בהמשך חייהם (RR 3.0, CI 1.0–9.0) [30]. בדומה לכך, במחקר נרחב, שכלל נתונים ממספר מרכזים רפואיים באירופה, הודגמה ירידה משמעותית בסיכון לחלות בסוכרת סוג 1 במדינות בהן נהוג לתת תוספי ויטמין D לתינוקות [31], ובמטא-אנליזה בנושא, בה נותחו ממצאי מחקרים תצפיתיים, הגיעו החוקרים למסקנה דומה [32]. במחקר אחר שנערך בנורבגיה מצאו החוקרים כי לנשים שלקו בחוסר בויטמין D במהלך ההריון היה סיכון מוגבר, יותר מכפול, ללדת צאצא שיחלה בסוכרת מסוג 1 [33].
מחקרים אלו מצביעים על חשיבותה של חשיפה מוקדמת לרמות מספקות של ויטמין D, ונראה אפוא כי לחוסר בו יש השלכות מרחיקות לכת.
מתן תוספי ויטמין D לילדים חולי סוכרת מסוג 1 אשר סבלו מחוסר בוויטמין זה, הביא לשיפור בשליטה הגליקמית במחלה, אשר נמדדה בערכי HbA1C (המוגלובין מסוכר, המהווה מדד מקובל לרמות הגלוקוז בדם לאורך זמן) [34]. רמות תקינות של ויטמין D נקשרו עם שכיחות נמוכה יותר של הפרשת חלבון בשתן, מאקרו-אלבומינוריה, המהווה סמן לנפרופתיה סוכרתית (סיבוך של המחלה). מאידך, לא נמצאה השפעה של רמות הוויטמין על סיבוכים אחרים של המחלה: רטינופתיה ומחלות לב וכלי דם [35]. 
במחקרים שנערכו בבעלי חיים תומכים החוקרים בקשר שבין מחלת הסוכרת לויטמין D, ואף הוכיחו השפעה ישירה של ויטמין D על תפקוד הלבלב. Zeitz וחב' הראו כי עכברים בעלי קולטן לויטמין D מוטנטי (שאינו מתפקד), לקו בהפרשת אינסולין מופחתת ורמות סוכר גבוהות יותר, בהשוואה לבעלי קולטן ויטמין D תקין [36].

טרשת נפוצה

טרשת נפוצה (Multiple sclerosis) היא מחלה דלקתית, אשר פוגעת בחומר העוטף את סיבי העצבים – המיאלין, ובכך פוגעת בהולכה העצבית. המחלה מופיעה, לרוב, בהתקפים שאחריהם הפוגות, וגורמת לשלל תסמינים, כגון: נימול, חולשת גפיים, הפרעות ראיה, הפרעות שיווי משקל וקואורדינציה ועוויתות.
בסקירת ספרות שנערכה בשנת 2008 נמצא, כי הגורם הסביבתי המשמעותי ביותר לתחלואה בטרשת נפוצה היה קו הרוחב הגיאוגרפי (latitude) בו חי הנבדק, וכי הגירה ממדינה קרה, בה יש חשיפה מועטה לשמש (דוגמת בריטניה), למדינה שטופת שמש (דוגמת דרום אפריקה) הפחיתה את הסיכון לחלות בטרשת נפוצה [37]. 
Munger וחב' ניתחו נתונים משני מחקרי עוקבה מרובי משתתפות (מחקרי "בריאות האחיות", הראשון והשני). במסגרתו עקבו, מדי ארבע שנים, אחר תכולת ויטמין D בדיאטה של אחיות (שמקורו במזון ובתוספי ויטמין D). הם מצאו סיכון מופחת לחלות בטרשת נפוצה בקרב אחיות עם צריכת ויטמין D גבוהה, ביחס לצריכה מועטה (RR 0.67, 95% CI 0.40 – 1.12; = 0.03), וכן כי עצם נטילת תוספי ויטמין D הפחיתה סיכון זה. יש לציין כי לצריכת ויטמין D גבוהה בתזונה בלבד, בניכוי השפעת תוספי תזונה, לא הייתה השפעה דומה [38]. 
בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות, גם בטרשת נפוצה מתקיים מישלב תגובתי בין גורמים תורשתיים לסביבתיים. MHC class II היא מולקולה, אשר נמצאת על תאי מערכת החיסון, ומשפיעה על תפקודם. שונות אללית (גנטית) במולקולה זו, והשפעתה על תפקוד מערכת החיסון, נחקרה רבות בעבר, ונמצאה כגורם סיכון משמעותי למחלה, ובמיוחד אלל HLA-DRB1*15 הנפוץ בקרב האוכלוסייה האירופאית. במחקר מולקולרי שנעשה ע"י Ramagopalan וחב', חיפשו החוקרים מנגנון מולקולרי שעשוי להסביר את הקשר שבין תורשה לסביבה. החוקרים הצליחו למצוא השפעה ישירה של ויטמין D על ביטוי HLA-DRB1*15 בתאים לימפוציטים, השייכים למערכת החיסון [39]. 
התקדמות איטית יותר של טרשת נפוצה, ופעילות מחלה נמוכה יותר הודגמו בחולים אשר היו בעלי רמות גבוהות של ויטמין D בסמוך לאבחון מחלתם. עליה של 50-nmol/L ברמות הוויטמין בנסיוב בשנה, הייתה קשורה בירידה בשיעור ממצאים חדשים של המחלה בסריקת תהודה מגנטית ( MRI – magnetic resonance imaging), ירידה בהתקדמות ממצאים קיימים, ושיעור התקפים נמוך יותר [40–42]. 
במחקר התערבותי הדגימו החוקרים עליה ברמות ציטוקין אנטי-דלקתי, TGF-β1 (transforming growth factor), בתגובה למתן תוספי ויטמין D לחולי טרשת נפוצה במשך שישה חודשים [43].

במחקר עוקבה רב משתתפים שנערך בפינלנד, בו עקבו אחרי 10,366 ילודים במשך 31 שנים, נמצא, כי מתן תוספי ויטמין D באופן קבוע בשנה הראשונה לחיים (2,000 IU ליום), הפחית משמעותית את שיעור המחלה, בהשוואה לילודים שלא קיבלו תוספים אלו. עוד עלה מן המחקר כי תינוקות, אשר נחשדו כחולי רככת בשנה הראשונה לחייהם, דהיינו, שעלה חשד כי הם לוקים בחוסר בויטמין D, היו בעלי סיכון מוגבר לפיתוח סוכרת בהמשך חייהם

מחלות מעי דלקתיות

מחלות מעי דלקתיות ((Inflammatory bowel diseases מאופיינות בדלקות נשנות של רקמת המעי, שאינן על רקע זיהומי, הנגרמות ככל הנראה מתגובה חיסונית לא תקינה לאנטיגנים מסוימים, אצל אנשים בעלי רקע גנטי מתאים. ביטויי המחלה הם, בין השאר: כאבי בטן, שלשולים (יתכנו אף דמיים), ירידה במשקל ואנמיה. מחלות המעי הדלקתיות מסווגות לשתיים עיקריות: מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית, אשר נבדלות זו מזו במאפיינים הקליניים, ההיסטולוגיים והאפידמיולוגיים שלהן. 
במחקר עוקבה רטרוספקטיבי בחולי מחלות מעי דלקתיות מצאו החוקרים חוסר בויטמין D ב-49.8% מהנבדקים, וחוסר משמעותי ב-10.9% מהם. עוד נמצא כי רמות נמוכות של ויטמין D היו קשורות בפעילות מחלה גבוהה יותר, ובחולים במחלת קרוהן (אך לא בחולי קוליטיס כיבית), אף נמצא ציון נמוך יותר במדד איכות חיים (שנמדד בשאלון Health-related quality of life (HRQOL)) [44]. יצוין כי אחד הגורמים שעשויים לתרום לחוסר ויטמין D בחולים אלו הוא מצב תת-ספיגה, הנגרם בעטיה של המחלה, ופוגע גם בספיגת הויטמין מהמזון. עם זאת, יש לזכור כי המקור העיקרי של ויטמין D בגוף האדם הוא אור השמש, ולא המזון, ולכן השפעת גורם זה מוגבלת. 
חוקרים מארצות הברית ביקשו לבחון את הקשר בין ויטמין D למחלות אלו, ואת כיוונו בבעלי חיים. החוקרים יצרו מודל המדמה מחלות מעי דלקתיות בעכברים, ע"י עכברים עם חוסר בציטוקין IL-10 (ציטוקין אנטי-דלקתי). עכברים אלו סווגו לשתי קבוצות ניסוי: ראשונה – בה היו עכברים עם חוסר בויטמין D, ושנייה – בה היו עכברים שהחלו את חייהם עם חוסר בויטמין, אך טופלו בתוספי ויטמין D במשך שבועיים. בקבוצה הראשונה פיתחו העכברים תסמיני מחלה קשים, בעוד שבשנייה הודגם שיפור משמעותי בתסמיניה [45]. חיזוק לקשר שבין ויטמין D לתסמיני מחלות מעי דלקתיות ניתן לראות בניסוי נוסף במודל זה, בו הדגימו החוקרים כי בעכברים עם חוסר IL-10, וכן חוסר בקולטן לויטמין D (KO, knockout) מתפתחת מחלת מעי קשה וסוערת [46]. 
מחלות מעי דלקתיות משפיעות לא רק על מערכת העיכול, אלא גם על בריאות העצם, והחולים בהן מועדים יותר לשברים ולאוסטאופורוזיס. בין ההסברים שהוצעו לתופעה זו ניתן למצוא ירידה בספיגת סידן מהמזון בשל תת-ספיגה, וכן הוצע כי מתווכים דלקתיים משפיעים על תפקוד תאים אוסטאובלסטים האחראיים על יצירת העצם [47]. מכאן שבמחלות מעי דלקתיות יש חשיבות כפולה לויטמין D, הן כמווסת של מערכת החיסון והן כשומר על בריאות העצם.

דלקת מפרקים שיגרונתית

דלקת מפרקים שיגרונתית (Rheumatoid arthritis) היא מחלה אוטואימונית רב-מערכתית, המאופיינת בדלקת רב-מפרקים סימטרית, העלולה לפגוע גם באברי מטרה נוספים כגון ריאות, לב ועיניים.
חוסר בויטמין D, מלא או חלקי, נמצא שכיח בגברים החולים בדלקת מפרקים שיגרונתית, ושכיח יותר בחולים שפיתחו נוגדנים כנגד anti-cyclic citrullinated peptide, המהווים סמן ספציפי, אך לא רגיש, למחלה [48]. 
במחקר, בו השוו מצב חולות דלקת מפרקים שיגרונתית בחלקים צפוניים ודרומיים של אירופה, הראו החוקרים קשר הפוך בין רמות הויטמין לפעילות המחלה (שנמדדה בסולם המקובל DAS28, המודד רגישות ונפיחות מפרקים), אך קשר זה נצפה רק בעונת הקיץ [49].
במחקר שעקב אחרי 29,368 נשים לאורך 11 שנים נמצא כי צריכת ויטמין D בתוספי תזונה נמצאה בקשר הפוך לסיכון לחלות בדלקת מפרקים שיגרונתית (p=0.03), וצריכת ויטמין D במזון הראתה קשר דומה, אך לא ברמת מובהקות מספקת (p=0.16) [50]. גם במחקר נוסף, שהתבסס על נתונים שנאספו במסגרת "מחקר בריאות האחיות", המוזכר לעיל, לא נמצא קשר בין צריכת ויטמין D בתזונה לבין התפרצות המחלה [51]. 
הנתונים הנ"ל דומים לאלו שהתקבלו במחקר בנושא טרשת נפוצה שאוזכר לעיל, ושלושת המחקרים מובילים למסקנה, כי קיים שוני מהותי בין נטילת ויטמין D מהמזון ומתוספי תזונה. יתכן כי ניתן להסביר שוני זה בקושי המתודולוגי בהערכת צריכת ויטמין D במזון, להבדיל מתוספי הויטמין (המדודים והמדויקים), שכן במחקרים הנ"ל נעשתה הערכה זו באמצעות שאלונים רטרוספקטיביים.

במחקר עוקבה רטרוספקטיבי בחולי מחלות מעי דלקתיות מצאו החוקרים חוסר בויטמין D ב-49.8% מהנבדקים, וחוסר משמעותי ב-10.9% מהם. עוד נמצא, כי רמות נמוכות של ויטמין D היו קשורות בפעילות גבוהה יותר של המחלה

לסיכום

לויטמין D תפקיד חשוב ומכריע בשמירה על בריאות העצמות, ובוויסות מערכת החיסון.
חוסר בויטמין D נפוץ באוכלוסייה הכללית, אפילו במדינות שטופות שמש, כמו ישראל, ונפוץ אפילו יותר בקרב חולים במחלות אוטואימוניות שונות. אפידמיולוגית, נראה כי חוסר זה מהווה גורם סיכון למגוון מחלות וביניהן: טרשת נפוצה, סוכרת סוג 1, מחלות מעי דלקתיות, ודלקת מפרקים שיגרונתית.
מחקרים מולקולריים רבים הראו כי לויטמין D השפעה ממתנת על תאי מערכת החיסון, בשלל מנגנונים, אך טרם הובהרה האינטראקציה בין המנגנונים השונים, והאופן בו הם גורמים להתפתחות המחלה. נראה, אפוא, כי מצויים בידי החוקרים שלל הוכחות לקיום הקשר, אך חסרים חלקים "להשלמת הפאזל".
ברמה הקלינית נראה, כי חוסר בויטמין D משפיע על פעילותן של שלל מחלות אוטואימוניות: פגיעה באברי מטרה בזאבת (שנמדדת בסולם SLEDAI); שליטה גליקמית בחולי סוכרת מסוג 1; ממצאים בסריקות תהודה מגנטית ותדירות ההתקפים בחולי טרשת נפוצה; פעילות המחלה ואיכות חייהם של חולי מחלות מעי דלקתיות; פעילות המחלה וסמניה הסרולוגיים של דלקת מפרקים שיגרונתית. 
מאידך, במחקרים התערבותיים, שבוצעו בעיקר בחולי זאבת, החוקרים לא הגיעו למסקנות חותכות באשר לטיפול במחלה בעזרת תוספי ויטמין D. קביעת יעילותו ובטיחותו של ויטמין D, כאמצעי טיפול במחלות אוטואימוניות שונות, וקביעת המינונים המדויקים הדרושים לכך, מחייבת עריכת מחקרים התערבותיים רחבי היקף נוספים. על מחקרים אלו לשים דגש ולנטרל משתנים רבים, אשר עלולים להתערב בקשר זה ולהטות את תוצאותיהם, כגון: רמות התחלתיות וסופיות של הויטמין, גנטיקת VDR, חשיפה לשמש ועוד. ברם, מאחר ולויטמין D, במינונים הטיפוליים המקובלים, כמעט ואין תופעות לוואי, יש לשקול המלצת טיפול בו גם על סמך הממצאים הקיימים. 
בסיכומו של דבר, מתוך ממצאי סקירה זו עולה, כי יש לשאוף לרמות תקינות של ויטמין D באוכלוסייה בכלל, ובחולים במחלות אוטואימוניות בפרט, וכי יש לשים דגש על רמות תקינות של ויטמין D בפעוטות, שכן הוכח כי חוסר בויטמין D בשנת החיים הראשונה עלול להיות בעל השלכות חמורות בעתיד.

מקורות

1 Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis 2007;66:1137–42. doi:10.1136/ard.2007.069831
2 Cutolo M, Otsa K, Uprus M, et al. Vitamin D in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2007;7:59–64. doi:10.1016/j.autrev.2007.07.001
3 Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari H a, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1911–30. doi:10.1210/jc.2011-0385
4 Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266–81. doi:10.1056/NEJMra070553
5 Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases , cancers , and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2004;80:1678–88.
6 Mok CC. Vitamin D and systemic lupus erythematosus: an update. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:453–63. doi:10.1586/eci.13.19
7 Agmon-Levin N, Theodor E, Segal RM, et al. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol 2013;45:256–66. doi:10.1007/s12016-012-8342-y
8 Schneider L, Dos Santos ASP, Santos M, et al. Vitamin D and systemic lupus erythematosus: state of the art. Clin Rheumatol 2014;33:1033–8. doi:10.1007/s10067-014-2530-5
9 Souberbielle JC, Body JJ, Lappe JM, et al. Vitamin D and musculoskeletal health, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer: Recommendations for clinical practice. Autoimmun Rev 2010;9:709–15. doi:10.1016/j.autrev.2010.06.009
10 Souza VA De, Bastos MG, Fernandes NMDS, et al. Association of hypovitaminosis D with Systemic Lupus Erythematosus and inflammation. J Bras Nefrol 2014;36:430–6. doi:10.5935/0101-2800.20140062
11 McGhie T, Deceulaer K, Walters C, et al. Vitamin D levels in Jamaican patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2014;:1–5. doi:10.1177/0961203314528556
12 Yap KS, Morand EF. Vitamin D and systemic lupus erythematosus: continued evolution. Int J Rheum Dis 2015;18:242–9. doi:10.1111/1756-185X.12489
13 Schoindre Y, Jallouli M, Tanguy M-L, et al. Lower vitamin D levels are associated with higher systemic lupus erythematosus activity, but not predictive of disease flare-up. Lupus Sci Med 2014;1:e000027–e000027. doi:10.1136/lupus-2014-000027
14 Oren Y, Shapira Y, Agmon-Levin N, et al. Vitamin D insufficiency in a sunny environment: A demographic and seasonal analysis. Isr Med Assoc J 2010;12:751–6.
15 Handono K, Sidarta YO, Pradana BA, et al. Vitamin D Prevents Endothelial Damage Induced by Increased Neutrophil Extracellular Traps Formation in Patients with Systemic Lupus Erythematosus. Acta Medica Indones – Indones J Intern Med 2014;46(3):189–98.
16 Wahono CS, Rusmini H, Soelistyoningsih D, et al. Effects of 1,25(OH)2D3 in immune response regulation of systemic lupus erithematosus (SLE) patient with hypovitamin D. Int J Clin Exp Med 2014;7:22–31.
17 Toubi E, Shoenfeld Y. The role of vitamin D in regulating immune responses. Isr Med Assoc J 2010;12:174–5.
18 Banica LM, Besliu AN, Pistol GC, et al. Dysregulation of anergy-related factors involved in regulatory T cells defects in Systemic Lupus Erythematosus patients: Rapamycin and Vitamin D efficacy in restoring regulatory T cells. Int J Rheum Dis Published Online First: 2014. doi:10.1111/1756-185X.12509
19 Handono K, Marisa D, Kalim H. Association between the low levels of vitamin D and Treg function in systemic lupus erythematosus patients. Acta Med Indones 2013;45:26–31.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23585405
20 Lertratanakul A, Wu P, Dyer A, et al. 25-Hydroxyvitamin D and cardiovascular disease in patients with systemic lupus erythematosus: Data from a large international inception cohort. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:1167–76. doi:10.1002/acr.22291
21 Mandal M, Tripathy R, Panda AK, et al. Vitamin D levels in Indian systemic lupus erythematosus patients: association with disease activity index and interferon alpha. Arthritis Res Ther 2014;16:R49. doi:10.1186/ar4479
22 Emerah A a., El-Shal AS. Role of vitamin D receptor gene polymorphisms and serum 25-hydroxyvitamin D level in Egyptian female patients with systemic lupus erythematosus. Mol Biol Rep 2013;40:6151–62. doi:10.1007/s11033-013-2726-9
23 Stagi S, Cavalli L, Bertini F, et al. Vitamin D levels in children, adolescents, and young adults with juvenile-onset systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study. Lupus 2014;23:1059–65. doi:10.1177/0961203314532564
24 Sakthiswary R, Raymond AA. The Clinical Significance of Vitamin D in Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review. PLoS One 2013;8:1–6. doi:10.1371/journal.pone.0055275
25 Sahebari M, Nabavi N, Salehi M. Correlation between serum 25(OH)D values and lupus disease activity: an original article and a systematic review with meta-analysis focusing on serum VitD confounders. Lupus 2014;23:1164–77. doi:10.1177/0961203314540966
26 Squance ML, Reeves GEM, Tran HA. Vitamin D Levels Are Associated with Expression of SLE, but Not Flare Frequency. Int J Rheumatol 2014;2014:1–10. doi:10.1155/2014/362834
27 Petri M, Bello KJ, Fang H, et al. Vitamin D in systemic lupus erythematosus: Modest association with disease activity and the urine protein-to-creatinine ratio. Arthritis Rheum 2013;65:1865–71. doi:10.1002/art.37953
28 Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1515–26. doi:10.1002/acr.20295
29 Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, et al. The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 51 regions worldwide. Diabetologia 2008;51:1391–8. doi:10.1007/s00125-008-1061-5
30 Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: A birth-cohort study. Lancet 2001;358:1500–3. doi:10.1016/S0140-6736(01)06580-1
31 Dahlquist G. Vitamin D supplement in early childhood and risk for Type I (insulin- dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:51–4. doi:10.1007/s001250051112
32 Zipitis CS, Akobeng a K. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2008;93:512–7. doi:10.1136/adc.2007.128579
33 Sørensen IM, Joner G, Jenum P a., et al. Maternal serum levels of 25-hydroxy-vitamin D during pregnancy and risk of type 1 diabetes in the offspring. Diabetes 2012;61:175–8. doi:10.2337/db11-0875
34 Mohammadian S, Fatahi N, Zaeri H, et al. Effect of vitamin d3 supplement in glycemic control of pediatrics with type 1 diabetes mellitus and vitamin d deficiency. J Clin Diagn Res 2015;9:SC05–7. doi:10.7860/JCDR/2015/10053.5683
35 Engelen L, Schalkwijk CG, Eussen SJPM, et al. Low 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 levels are independently associated with macroalbuminuria, but not with retinopathy and macrovascular disease in type 1 diabetes: the EURODIAB prospective complications study. Cardiovasc Diabetol 2015;14:1–9. doi:10.1186/s12933-015-0231-2
36 Zeitz U. Impaired insulin secretory capacity in mice lacking a functional vitamin D receptor. FASEB J 2003;25. doi:10.1096/fj.02-0424fje
37 Ebers GC. Environmental factors and multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008;7:268–77. doi:10.1586/14737175.2013.865866
38 Munger KL, Zhang SM, O’Reilly E, et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology 2004;62:60–5. doi:10.1212/WNL.63.5.939
39 Ramagopalan S V., Maugeri NJ, Handunnetthi L, et al. Expression of the multiple sclerosis-associated MHC class II allele HLA-DRB1*1501 is regulated by vitamin D. PLoS Genet 2009;5:1–6. doi:10.1371/journal.pgen.1000369
40 Auer DP, Schumann EM, Kümpfel T, et al. Seasonal fluctuations of gadolinium-enhancing magnetic resonance imaging lesions in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000;47:276–7. doi:10.1002/1531-8249(200002)47
41 Ascherio A, Munger KL, White R, et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression. JAMA Neurol 2014;71:306–14. doi:10.1001/jamaneurol.2013.5993
42 Mowry EM, Waubant E, McCulloch CE, et al. Vitamin D status predicts new brain 
magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis. Ann Neurol 2012;72:234–40. doi:10.1002/ana.23591
43 Mahon BD, Gordon S a., Cruz J, et al. Cytokine profile in patients with multiple sclerosis following vitamin D supplementation. J Neuroimmunol 2003;134:128–32.PM:12507780
44 Ulitsky A, Ananthakrishnan AN, Naik A, et al. Vitamin D deficiency in patients with inflammatory bowel disease: association with disease activity and quality of life. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2011;35:308–16. doi:10.1177/0148607110381267
45 Cantorna MT, Munsick C, Bemiss C, et al. 1,25-Dihydroxycholecalciferol prevents and ameliorates symptoms of experimental murine inflammatory bowel disease. J Nutr 2000;130:2648–52.
46 Froicu M, Weaver V, Wynn T a, et al. A crucial role for the vitamin D receptor in experimental inflammatory bowel diseases. Mol Endocrinol 2003;17:2386–92. doi:10.1210/me.2003-0281
47 Bernstein CN, Leslie WD, Leboff MS. AGA technical review on osteoporosis in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2003;124:795–841. doi:10.1053/gast.2003.50106
48 Kerr GS, Sabahi I, Richards JS, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency/deficiency in rheumatoid arthritis and associations with disease severity and activity. J Rheumatol 2011;38:53–9. doi:10.3899/jrheum.100516
49 Cutolo M, Otsa K, Laas K, et al. Circannual vitamin d serum levels and disease activity in rheumatoid arthritis: Northern versus Southern Europe. Clin Exp Rheumatol 2006;24:702–4. doi:1964
50 Merlino L a., Curtis J, Mikuls TR, et al. Vitamin D Intake Is Inversely Associated With Rheumatoid Arthritis: Results From the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum 2004;50:72–7. doi:10.1002/art.11434
51 Costenbader KH, Feskanich D, Holmes M, et al. Vitamin D intake and risks of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in women. Ann Rheum Dis 2008;67:530–5. doi:10.1136/ard.2007.072736