נגישות

גיליון 46 – מחלות אוטואימוניות ותזונה – ספטמבר 2015

על הקשר בין המיקרוביום לסוכרת סוג 1 , תומר בשי

תומר בשי, המרכז למחלות אוטואימוניות זבלודוביץ', מרכז רפואי שיבא, תל השומר

סוכרת סוג 1 קשורה להפרעה במבנה המיקרוביום התקין. באנשים עם מועדות גנטית לחלות בסוכרת סוג 1, שינוי המיקרוביום מהווה טריגר סביבתי להופעת המחלה. 
תחום חדש זה דורש מאמצי מחקר משותפים עם אוכלוסיות נבדקים גדולות, בכדי להגיע להגדרה יותר ספציפית של אופן השפעת המיקרוביום על סוכרת סוג 1. 
איסוף מתמשך של דגימות צואה ומעי, החל מההריון ועד להתפרצות מחלת הסוכרת סוג 1, ועיבודן עד לרמת כמות והרכב המיקרוביום המדויקים, צריך להיות בעדיפות עליונה, בכדי להבין מהם השינויים המיקרוביאליים המוקדמים ביותר, אשר משפיעים על רגולציה שגויה במערכת החיסון, ופגיעה בשלמות המעי, וכמו כן ישפכו אור על מנגנונים נוספים להתפתחות המחלה.

 

סוכרת היא מחלה מטאבולית כרונית, המתאפיינת בריכוז גבוה של גלוקוז בדם ובשתן. ארגון הבריאות העולמי מסווג את הסוכרת לשלושה סוגים עיקריים: סוכרת מסוג 1, סוכרת מסוג 2, וסוכרת הריון‏. לשלושת הסוגים תסמינים והשלכות דומים, אך הסיבה להופעתן והתפלגותן באוכלוסייה, שונות.
כל סוגי הסוכרת נגרמים בשל תקלה בייצור אינסולין, או בשל בעיה ברגישות לקליטת האינסולין בתאי הגוף השונים.
סוכרת סוג 1, היא מחלה אוטואימונית, לה אחראים גורמים רבים, והיא שכיחה ביותר בגיל הילדות והנעורים. המחלה מתווכת על ידי מערכת החיסון, ומאופיינת על ידי הרס מתמשך של תאי הבטא מפיקי האינסולין בלבלב, על ידי נוגדנים. הרס התאים מוביל לחוסר באינסולין ולמצב חירום מטאבולי, הדורש אבחון וטיפול דחוף (1).

הסיכון לפתח סוכרת סוג 1 נקבע על פי גנטיקה, אפיגנטיקה וגורמים סביבתיים (2). במהלך העשורים האחרונים חלה עלייה מתמשכת בהיארעות של סוכרת סוג 1, אשר אינה מוסברת לחלוטין על ידי גורמים גנטיים, וראיה לכך נמצא, כי בתאומים מונו-זיגוטיים שיעור ההתאמה של המחלה הינו 50%. שינויים באורך חיינו כדוגמת דיאטה, היגיינה, ונטילה נרחבת של אנטיביוטיקה, הוצעו כגורמים לעלייה בהיארעות המחלה (3-6).
מיקרוביום הוא שם כולל לאוכלוסיית המיקרואורגניזמים הנמצאת במערכת העיכול בתוך כל אחד ואחת מאיתנו, ומייצג קהילה סימביוטית אקולוגית, המשפיעה על בריאותינו ועל התפתחותנו. כמו כן למיקרוביום תפקיד "בחינוך" ו"תחזוקת" מערכת החיסון (7-9). 
מערכת העיכול היא המערכת המאוכלסת ביותר בחיידקים מכל מערכות הגוף, ומכילה מיליארדי תאים חיידקיים מאלפי סוגים שונים, שהרכבם המדויק משתנה בזמן בריאות ובזמן מחלה. מרבית החיידקים במערכת העיכול משתייכים לשתי מערכות Bacteriodetes ו .Firmicutes
תפקיד המיקרוביום במחלות אוטואימוניות החל להיחקר לאחרונה בהיקף גדול, ונמצאו מספר מחלות בהן השפעתו משמעותית ביניהן סוכרת סוג 1 (10, 11).
במספר מחקרים, בהם בדקו את ההבדלים במיקרוביום של חולי סכרת סוג 1 לעומת המיקרוביום בנבדקים בריאים, מצאו כי לילדים חולי סוכרת סוג 1 מספר נמוך יותר של חיידקים מועילים במעי, מגוון מצומצם יותר של חיידקים במעי, ואותם חיידקים הינם בעלי יציבות מוגבלת (12, 13). בנוסף נמצא כי קיימים הבדלים משמעותיים בין ההרכב החיידקי והיכולת המטאבולית של המיקרוביום אצל חולים בסוכרת סוג 1 לעומת אלו שאינם חולים (12-15). כמו כן, לאחר טיפול בחולי סוכרת סוג 1 וחזרה לרמת גלוקוז תקינה, הרכב המיקרוביום משתנה להרכב מגוון ויציב יותר (16).
מנגנון פעולה עיקרי הוצע בכדי להסביר את הקשר בין המיקרוביום לסוכרת סוג 1. המנגנון מציג מצב בו באדם בעל מועדות גנטית לחלות בסוכרת סוג 1 קיים פגם בהתפתחות המיקרוביום התקין, או שחל שינוי בהרכב המיקרוביום התקין. התוצאה של אותו פגם מובילה לבקרה לא תקינה על מערכת החיסון, אשר גורמת להרס תאי בטא מפיקי האינסולין. ההנחה הנ"ל מבוססת על העובדה ש"חינוך" מערכת החיסון להכרת "עצמי" ו"לא עצמי" מתרחשת בעיקרה בשלבים הראשונים לחיים על ידי המיקרוביום המצפה את מערכת העיכול וחי עם המאכסן בצורה סימביוטית. נוסף לכך, שינוי בהרכב המיקרוביום גורם לדליפה מוגברת דרך המחסום האפיתליאלי במעי. כתוצאה מהדליפה המוגברת, אנטיגנים מהמזון חודרים ונחשפים למערכת החיסון, אשר בתורם גורמים לשחרור ציטוקינים מעודדי דלקת, שמשפעלים נוגדנים עצמיים כנגד תאי בטא בלבלב. הנוגדנים מתווכים על ידי תגובה חיסונית תאית (17-20).

באדם בעל מועדות גנטית לחלות בסוכרת סוג 1 קיים פגם בהתפתחות המיקרוביום התקין, או שחל שינוי בהרכב המיקרוביום התקין. התוצאה של אותו פגם מובילה לבקרה לא תקינה על מערכת החיסון, אשר גורמת להרס תאי בטא

 

מודלים בחיות

אופן השפעתו של המיקרוביום על התפתחות סוכרת סוג 1 בבני אדם נתון במחלוקת, ברם ההוכחות הראשוניות לקשר הנ"ל נמצאו במודלים של בעלי חיים. במחקרים על חולדות Bio-Breeding מועדות לסוכרת נמצא, כי טיפול אנטיביוטי הפחית את הסיכון למחלה (21). במחקר נוסף על עכברים סוכרתיים לא שמנים (NOD) נמצא, כי שינוי בסביבת הגידול של העכברים מסביבה רגילה לסביבה נטולת פתוגנים (SPF) העלה את היארעות הסוכרת, ובכך המחקר נתן משנה תוקף לטענה שחשיפה לחיידקים מגנה מפני סוכרת סוג 1 (22). נמצא, כי חשיפה לאנטיגנים של חיידקים או לזיהומים מסוימים, הפחיתה אף היא את הסיכון לסוכרת סוג 1 (בעכברי NOD) (23), ושהאכלת חולדות Bio-Breeding מועדות לסוכרת עם Lactobacillus reuteri או Lactobacillus johnsonii, העלתה או הפחיתה את הסיכון לסוכרת בהתאמה (24).
במודל של חולדות, המטופלות בסטרפטוזוטוצין לגרימת סוכרת סוג 1, נבדקה ההשפעה של המחלה על הרכב המיקרוביום. דגימות צואה נאספו לאורך חמישה שבועות, החל מזמן השראת המחלה על ידי סטרפטוזוטוצין, ובעזרת ריצוף 16s rRNA נחקר הרכב המיקרוביום. כצפוי הרכב המיקרוביום היה זהה בזמן אפס, כאשר השוו בין קבוצת החולים לקבוצת הבריאים, אך כאשר החלו תסמיני הסוכרת נמצא כי היה שינוי מובהק ביחס Bacteroidetes : Firmicutes. נוסף לכך, כאשר הסוכרת התפתחה חיידקים, אשר מייצרים חומצה לקטית כגון Lactobacillus ו-Bifidobacterium , עלו במספרם באופן מובהק. כתוצאה מהעלייה בחיידקים המייצרים חומצה לקטית, ערכי הלקטט במעי העיוור עלו אף הם באופן מובהק. כמו כן, המגוון החיידקי, המרכיב את המעי בחולדות החולות, היה נמוך מזה שהרכיב את המעי בחולדות הביקורת הבריאות (25).
במודל נוסף של חולדות סטרפטוזוטוצין, נלקחו דגימות מהתריסריון, הג'ג'ונום והמעי הגס. הרכב המיקרוביום מדופן הדגימות נבדק בהשוואה לחולדות חולות בסוכרת, חולדות חולות בסוכרת ומטופלות באינסולין וחולדות בריאות. נמצא כי בעוד שלא היה הבדל בהרכב המיקרוביום בתריסריון, שררו הבדלים מובהקים בהרכב המיקרוביום של דגימות הג'ג'ונום, ושינויים מסוימים בדגימות מהמעי הגס. לאחר הטיפול באינסולין הרכב המיקרוביום נטה לשוב למצב הבסיס, אך ההרכב החיידקי הנורמלי במעי לא חזר לקדמותו במלואו. במודל זה, חיידקים מסוג Proteobacteria הציגו שינויים משמעותיים יותר מאשר חיידקים מסוג Firmicutes ו-Bacteroidetes, ומעבר לכך, המחקר הראה כי הסוכרת ותחליפי אינסולין משפיעים על הרכב המיקרוביום באופן שונה, כתלות באזור המעי (26). 
חלק מן הגורמים הסביבתיים, המשפיעים על היארעות סכרת סוג 1, הינם חלב האם, פורמולות החלב ורמת החומציות של תזונת הפעוט. לאחרונה נבדק האם מים חומציים משפיעים על היארעות סוכרת סוג 1 על ידי שינוי הרכב המיקרוביום. הרכב המיקרוביום והיארעות הסוכרת נבדקו בעכברי NOD, אשר מפתחים סוכרת סוג 1 במהלך חייהם באופן ספונטני, וסווגו לשתי קבוצות: אחת קיבלה מים ניטרליים והשנייה מים חומציים. המחקר עקב במשך 30 שבועות אחר העכברים ומצא כי התפתחות הסוכרת הייתה גבוהה יותר בעכברים אשר קיבלו מים ניטרליים. מעבר לכך, בעכברים שקבלו את המים הניטרליים הייתה ירידה בחיידקים מסוג Firmicutes ועלייה בחיידקים מסוגBacteroidetes , Actinobacteria ו-Proteobacteria . כמו כן, אותם העכברים הציגו ירידה באוכלוסיית התאים T רגולטורים מבטאי Foxp3 ותאי CD4+IL17+, ויחס נמוך של תאי IL17/IFNγ CD4+(27). 
לסיכום, כל המודלים הנ"ל הראו כי למיקרוביום השפעה על אופן ומועד הופעת הסוכרת במודלים עכברים.


לילדים חולי סוכרת סוג 1 מספר נמוך יותר של חיידקים מועילים במעי, מגוון מצומצם יותר של חיידקים במעי, ואותם חיידקים הינם בעלי יציבות מוגבלת

 

שינויים אופייניים בהרכב החיידקי כפרדיקטור להופעת סוכרת סוג 1

Bacteroides dorei הינו החיידק המוביל בהרכב המיקרוביום לפני סוכרת סוג 1 באוכלוסיית הילדים הפינים.
מחלות אוטואימוניות מצויות במידה רבה ביותר בקרבת הקטבים. ואכן, השכיחות הגבוהה ביותר של סוכרת סוג 1 בעולם הינה בפינלנד. במחקר שעקב אחר 76 פעוטות בעלי סיכון גנטי מוגבר לחלות בסוכרת סוג 1, ואשר נולדו באותו בית חולים, מצא, כי ההתפתחות הראשונית של המיקרוביום קובעת במידה רבה את היארעות המחלה. במחקר נאספו דגימות צואה מהעוללים בכל חודש החל מגיל 4-6 חודשים ועד גיל שנתיים וחודשיים. 29 מתוך 76 הילדים פיתחו נוגדנים כנגד תאי בטא בלבלב ו- 22 מתוכם פיתחו סוכרת סוג 1, בעוד ש- 47 מתוך ה- 76 נשארו בריאים, והיוו את קבוצת הביקורת. נמצא, כי בקבוצת העוללים, אשר פיתחו נוגדנים כנגד תאי בטא, הייתה שכיחות מאוד גבוהה של Bacteroides dorei ו- Bacteroides vulgatus, וזאת לעומת שכיחות נמוכה בהרבה של החיידקים הללו בקבוצת הביקורת. ניתוח של הנתונים הראה, כי שיא ההמצאות של Bacteroides dorei היה בגיל 7.6 חודשים, 8 חודשים לפני שנצפו נוגדנים ראשונים לתאי הבטא. המחקר מציע, כי שינויים מוקדמים בהרכב המיקרוביום יכולים להיות מועילים כדי לחזות סוכרת סוג 1 בעוללים בעלי סיכון גנטי גבוה למחלה (28). 
במחקר שנעשה בקרב נבדקים בארה"ב, בעלי נוגדנים לתאים מייצרי אינסולין בלבלב נמצא, כי אוכלוסיית המיקרוביום של הנבדקים בעלי הנוגדנים לתאי הביתא מייצרי האינסולין שונה מאוכלוסיית המיקרוביום של קרובי משפחתם מדרגה ראשונה שאינם חיוביים לנוגדנים לתאים מייצרי האינסולין. נוסף לכך נמצא, כי בין שלוש הקבוצות – נבדקים חיוביים לנוגדנים, קרובי משפחה שליליים לנוגדנים, וקבוצת הנבדקים, להם כבר החלה מחלת סכרת סוג 1 פעילה, היו הבדלים ברמות Firmicutes genera Lactobacillus ו-Staphylococcus. מעבר לכך, בנבדקים בעלי מספר סוגים של נוגדנים כלפי תאים יוצרי אינסולין בלבלב, הייתה עלייה ברמות Bacteroidetes genera Bacteroides, וירידה ברמת Prevotella לעומת נבדקים בעלי סוג נוגדן בודד. מסקנת המחקר הלכה יד ביד עם ההנחה ששינויים במיקרוביום מגבירים מועדות למחלת הסוכרת סוג 1 (29).

סוג החיידקים וההשפעה על התפתחות הסוכרת

בכדי למזער את ההשפעה הפוטנציאלית של ה- HLA השונים על הרכב המיקרוביום, ובכדי לבחון הבדלים בהרכב המיקרוביום, אשר מקדימים את התפרצות המחלה, בוצע מחקר נוסף אשר השתמש בריצוף גנטי מסוג 16s rRNA, ובחן את המיקרוביום הצואתי של ילדים בריאים, שזווגו לקבוצה בעלת מאפייני גיל, מין ונטייה גנטית גבוהה וחיוביים לנוגדנים עצמיים כנגד תאי בטא בלבלב (16). המחקר הראה, שחיידקים מסוימים הולכים בהתאמה עם כמות הנוגדנים העצמיים, ובעצם מרמזים על תפקיד משמעותי של דיסביוזה בהתפתחות התהליך האוטואימוני של הרס תאי בטא ושל סימפטומים קליניים של סוכרת.
במחקר נוסף נמצא, כי שכיחות נמוכה של זני חיידקים, אשר מייצרים לקטאט ובוטיראט, מקושר עם מצב של ייצור נוגדנים עצמוני, ובעצם מאשש קשר בין אוכלוסיית מיקרוביום ספציפית לאוטואימוניות כלפי תאי בטא, אשר מקדימה את התפרצות המחלה. באופן מעניין מספר קשרים נמצאו בין מצב נוגדנים עצמוניים ואוכלוסיות חיידקים ספציפיות אבל במין מסוים: Bacteroides בזכרים ו-bacteroides fragilis בנקבות (10).
למרות, שכמות והיקף המחקרים שבדקו את השפעת המיקרוביום בסוכרת סוג 1 אינם כה רבים, ניתן לזהות מספר מגמות. נמצא כי bacteroides קשור באופן חיובי עם תהליך אוטואימוני בסוכרת סוג 1 בעוד שfirmicutes – מקושר באופן שלילי. חיידקים מייצרי בוטיראט יכולים להיות גורם מגן בעוד שאלו שמייצרים חומצות שומן קצרות יכולים להוביל לאוטואימוניות. התובנות הללו יכולות להתקשר להשפעה של תוצרי תסיסה חיידקיים על שלמות אפיתל דופן המעי. הפיכת לקטאט לבוטיראט מקושרת עם היווצרות tight junction ומוצינים, ובכך מעלה את שלמות אפיתל המעי. לעומת זאת, הפיכת לקטאט לחומצות שומן קצרות כגון propionate, acetate או succinate, אינה מקושרת עם יצירת מוצינים או היווצרות tight junction, ובכך פוגעת ביציבות דופן המעי (10).
לפיכך, תקינות המעי עולה כאשר אוכלוסיית חיידקי המיקרוביום מורכבת מרוב של חיידקים מייצרי בוטיראט, ונפגמת כאשר אוכלוסיית חיידקי המיקרוביום מורכבת מרוב של חיידקים המייצרים propionate. ממצאים אלו באים לחזק את מנגנון ה"דליפה" בדופן המעי.

נמצא כי bacteroides קשור באופן חיובי עם תהליך אוטואימוני בסוכרת סוג 1 בעוד שfirmicutes – מקושר באופן שלילי. חיידקים מייצרי בוטיראט יכולים להיות גורם מגן, בעוד שאלו שמייצרים חומצות שומן קצרות יכולים להוביל לאוטואימוניות

 

שינויים במיקרוביום למניעת סוכרת סוג 1

מניפולציות שונות על המיקרוביום הינן גישה טיפולית חדשה, הנלקחת בחשבון בהתמודדות עם מחלות אוטואימוניות. המיקרוביום והורמוני המין משפיעים על עוצמת מחלות אוטואימוניות ואופן התבטאותן. במחקר בעכברי NOD נמצא, כי חשיפה מיקרוביאלית משפיעה על רמות הורמוני המין, וכמו כן הינה בעלת השפעה על אופן התקדמות מחלת הסוכרת. קולוניזציה של מיקרוביום קומנסאלי (שהוא חלק טבעי מהפלורה), העלתה רמות טסטוסטרון, והגנה מפני התקדמות הסוכרת בעכברי NOD זכרים. כמו כן, העברת הרכב המיקרוביום מזכרים בוגרים, לנקבות צעירות, שינתה את הרכב המיקרוביום בנקבות, וגרמה להעלאת רמות הטסטוסטרון באותן הנקבות ולשינויים מטבוליים, ובכך הפחיתה את התהליך הדלקתי כלפי תאי בטא, והאטה את התקדמות הסוכרת (11).
המיקרוביום משתנה באופן תדיר במהלך ההתפתחות המוקדמת של העולל לאחר הלידה, ובמהלך הילדות ואף ההתבגרות (30). ההשתנות הטבעית וההרכב החיידקי המגוון מספק חלון פעולה להשפיע על ילדים בעלי סיכון גנטי להיווצרות נוגדנים כנגד תאי בטא. ניקח לדוגמא את הטיפול בזיהום רפרקטורי בclostridium difficile, בעיה אמיתית עבור חולים, המצריכה את אישפוזם וטיפולם באנטיביוטיקה באופן כרוני. השתלת צואה הוכחה כטיפול אפקטיבי ובטוח עבור זיהום רפרקטורי ב clostridium difficile. גישה נוספת היא תירבות חיידקים מסוימים, המרכיבים את המיקרוביום האנושי התקין במטרה להחליף את המיקרוביום הפגוע בעת זיהום של clostridium difficile (31,32).
ההצלחות הללו בעצם מדגימות, שהזיהום ב clostridium difficileנגרם בגלל פגם במיקרוביום הנורמלי. אף על פי כן קשה להשוות בין המצב האוטואימוני בסוכרת סוג 1 לעומת זיהום ב-clostridium difficile , ועל כן לא ברור האם בכלל ניתן להשיג יעילות טיפולית בהשתלת הצואה שתוארה לעיל. לדוגמה, במחלת מעי דלקתית, בעלת אתיולוגיה שונה מ- clostridium difficile נוסתה השתלת צואה לטיפול והתוצאות לא היו חד משמעיות (33, 34).
חיסרון נוסף של השתלת צואה כזו בהתאמה לסוכרת סוג 1 הוא, שככל הנראה בכדי למנוע סוכרת סוג 1 צריך לטפל בילדים, ויותר מסובך להשתיל צואה שמשתנה בקצב תדיר בילדים, לעומת טיפול במיקרוביום יותר יציב שמצוי במבוגרים כמו בזיהום ב- clostridium difficile.
טיפול מיקרוביאלי למניעת סוכרת סוג 1 יצריך פיתוח וייצור של מושבות חיידקים סינתטיות, עם גנום מוגדר וידוע ומטבוליטים מוכרים, כגון הטיפול שניתן למבוגרים ב- clostridium difficile (32), ותגובה אנטיביוטית מוכרת, כך שאם יהיה צורך ניתן יהיה להסירן מאותם המטופלים (3). בהינתן ההתפתחות והדינאמיות של המיקרוביום, טיפולים מיקרוביאליים מניעתיים לילדים צעירים ובריאים בעלי סיכון לפתח סוכרת סוג 1, יילקחו ככל הנראה מדגימות צואה של ילדים בריאים אחרים.
צורה אחרת של טיפול הינה טיפול פרוביוטי באמצעות כמות קטנה של זנים ידועים, אשר ניתנים לייצור המוני, מנוטרים בזהירות, ובעלי חיי מדף ארוכים. הבטיחות באותם הטיפולים הפרוביוטיים היא טובה, ונראה כי אותם האורגניזמים מופרשים מהמטופלים, ולא נשארים כחלק מהמיקרוביום שלהם, אולם אין עדיין מספיק נתונים לגבי היעילות של אותם הזנים הפרוביוטים בטיפול של מחלות המקושרות עם דיסביוזה, או בעיה ברגולציה של מערכת החיסון.
השפעה על רגולציית מערכת החיסון, המתווכת בעזרת המיקרוביום, יכולה להיעשות גם בעזרת גורמים לא חיידקיים. דוגמה למחקר בעכברי NOD, אשר חלקם הוזנו בתזונה המכילה גלוטן, וחלקם הוזנו בתזונה ללא גלוטן הראה, שהעכברים שתזונתם לא כללה גלוטן היו בעלי היארעות יותר נמוכה של היפרגליקמיה, ובנוסף נצפו שינויים בהרכב המיקרוביאלי, בהשוואה לעכברים שגלוטן נכלל בתזונתם (35). בניסוי אנושי דומה, אשר בדק השפעת עיכוב החשיפה לגלוטן עד גיל 12 חודשים ב- 150 תינוקות עם סיכון גנטי לחלות בסוכרת סוג 1 נמצא, כי עיכוב החשיפה לגלוטן אינו מזיק לתינוק, אך לא נמצא הבדל משמעותי בהשפעה על התפתחות התהליך האוטואימוני (36).
נוסף לכך, מספר ניסויים בתולעים או ביצי תולעים לטיפול במחלות אוטואימוניות כמו במחלת מעי דלקתית או בסוכרת סוג 1, באנשים ובמודלים של חיות, היטיבו עם המצב הדלקתי. אך השפעתם של התולעים על המיקרוביום לא הוכחה (37, 38).
הטכנולוגיה של טיפול פומי בגורמים המשפיעים על המיקרוביום לפני מועד התפרצות הסוכרת ואף במהלכה הינה עדיין בחיתוליה, ובעתיד אולי יהיה שימוש בגורמים הללו משום הפשטות והתועלת שטכנולוגיה כזו יכולה להביא עימה, אך עדיין יש לחקור נושא זה לעומק.

טיפול מיקרוביאלי למניעת סוכרת סוג 1 יצריך פיתוח וייצור של מושבות חיידקים סינתטיות, עם גנום מוגדר וידוע ומטבוליטים מוכרים, ותגובה אנטיביוטית מוכרת, כך שאם יהיה צורך ניתן יהיה להסירן מאותם המטופלים

לסיכום

נמצא, כי סוכרת סוג 1 קשורה להפרעה במבנה המיקרוביום התקין, אך לא זוהה אורגניזם אחד שאחראי להופעת המחלה. באנשים עם מועדות גנטית לחלות בסוכרת סוג 1, שינוי המיקרוביום מהווה טריגר סביבתי להופעת המחלה. התחום הנ"ל, דורש מאמצי מחקר משותפים עם אוכלוסיות נבדקים גדולות, בכדי להגיע להגדרה יותר ספציפית של אופן השפעת המיקרוביום על סוכרת סוג 1. איסוף מתמשך של דגימות צואה ומעי החל מההריון ועד להתפרצות מחלת הסוכרת סוג 1, ועיבודן עד לרמת כמות והרכב המיקרוביום המדויקים, צריך להיות בעדיפות עליונה, בכדי להבין מהם השינויים המיקרוביאליים המוקדמים ביותר, אשר משפיעים על רגולציה שגויה במערכת החיסון, פגיעה בשלמות המעי, וכמו כן ישפכו אור על מנגנונים נוספים להתפתחות המחלה. 
פוקוס עתידי נוסף הינו אפיון ספציפי של חיידקים, המעלים סיכון לחלות בסוכרת סוג 1 בפרטים, אשר קיים בהם הבסיס הגנטי המתאים, ואיתור חיידקים ספציפיים, אשר יכולים להוות גורם מגן מפני סוכרת סוג 1. ניתוח אותם החיידקים צריך להתבצע הן ברמת ההשפעה על המאכסן, והן ברמת המטבוליטים החיידקיים המופרשים. לאחר שיתבצעו מחקרים מקיפים אלו, ויתבהר הקשר בין הרכב המיקרוביום, ההשפעה על מערכת החיסון והמאפיינים הגנטיים של הגוף המאכסן, ניתן יהיה להתקדם מהר יותר לגישה טיפולית או מניעתית במטופלים עם סיכון גנטי לחלות בסוכרת סוג

מקורות

1. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):69-82. PubMed PMID: 23890997. Pubmed Central PMCID: 4380133.
2. Gillespie KM, Bain SC, Barnett AH, Bingley PJ, Christie MR, Gill GV, et al. The rising incidence of childhood type 1 diabetes and reduced contribution of high-risk HLA haplotypes. Lancet. 2004 Nov 6-12;364(9446):1699-700. PubMed PMID: 15530631.
3. Daft JG, Lorenz RG. Role of the gastrointestinal ecosystem in the development of type 1 diabetes. Pediatric diabetes. 2015 May 8. PubMed PMID: 25952017.
4. Gulden E, Wong FS, Wen L. The gut microbiota and Type 1 Diabetes. Clinical immunology. 2015 Jun 4. PubMed PMID: 26051037.
5. Nielsen DS, Krych L, Buschard K, Hansen CH, Hansen AK. Beyond genetics. Influence of dietary factors and gut microbiota on type 1 diabetes. FEBS letters. 2014 Nov 17;588(22):4234-43. PubMed PMID: 24746688.
6. Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, Hoffman M, Eisenbarth GS, Erlich HA, et al. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. Jama. 2003 Oct 1;290(13):1713-20. PubMed PMID: 14519705.
7. Wen L, Ley RE, Volchkov PY, Stranges PB, Avanesyan L, Stonebraker AC, et al. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature. 2008 Oct 23;455(7216):1109-13. PubMed PMID: 18806780. Pubmed Central PMCID: 2574766.
8. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013 Dec 19;504(7480):451-5. PubMed PMID: 24226773. Pubmed Central PMCID: 3869884.
9. Koenig JE, Spor A, Scalfone N, Fricker AD, Stombaugh J, Knight R, et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011 Mar 15;108 Suppl 1:4578-85. PubMed PMID: 20668239. Pubmed Central PMCID: 3063592.
10. Brown CT, Davis-Richardson AG, Giongo A, Gano KA, Crabb DB, Mukherjee N, et al. Gut microbiome metagenomics analysis suggests a functional model for the development of autoimmunity for type 1 diabetes. PloS one. 2011;6(10):e25792. PubMed PMID: 22043294. Pubmed Central PMCID: 3197175.
11. Markle JG, Frank DN, Mortin-Toth S, Robertson CE, Feazel LM, Rolle-Kampczyk U, et al. Sex differences in the gut microbiome drive hormone-dependent regulation of autoimmunity. Science. 2013 Mar 1;339(6123):1084-8. PubMed PMID: 23328391.
12. Kostic AD, Gevers D, Siljander H, Vatanen T, Hyotylainen T, Hamalainen AM, et al. The dynamics of the human infant gut microbiome in development and in progression toward type 1 diabetes. Cell host & microbe. 2015 Feb 11;17(2):260-73. PubMed PMID: 25662751.
13. Dunne JL, Triplett EW, Gevers D, Xavier R, Insel R, Danska J, et al. The intestinal microbiome in type 1 diabetes. Clinical and experimental immunology. 2014 Jul;177(1):30-7. PubMed PMID: 24628412. Pubmed Central PMCID: 4089152.
14. Sargent J. Autoimmunity. T1DM and the gut microbiome. Nature reviews Endocrinology. 2015 Apr;11(4):193. PubMed PMID: 25707782.
15. Mejia-Leon ME, Petrosino JF, Ajami NJ, Dominguez-Bello MG, de la Barca AM. Fecal microbiota imbalance in Mexican children with type 1 diabetes. Scientific reports. 2014;4:3814. PubMed PMID: 24448554. Pubmed Central PMCID: 3898044.
16. de Goffau MC, Luopajarvi K, Knip M, Ilonen J, Ruohtula T, Harkonen T, et al. Fecal microbiota composition differs between children with beta-cell autoimmunity and those without. Diabetes. 2013 Apr;62(4):1238-44. PubMed PMID: 23274889. Pubmed Central PMCID: 3609581.
17. Bosi E, Molteni L, Radaelli MG, Folini L, Fermo I, Bazzigaluppi E, et al. Increased intestinal permeability precedes clinical onset of type 1 diabetes. Diabetologia. 2006 Dec;49(12):2824-7. PubMed PMID: 17028899.
18. Olszak T, An D, Zeissig S, Vera MP, Richter J, Franke A, et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93. PubMed PMID: 22442383. Pubmed Central PMCID: 3437652.
19. Vaarala O, Atkinson MA, Neu J. The "perfect storm" for type 1 diabetes: the complex interplay between intestinal microbiota, gut permeability, and mucosal immunity. Diabetes. 2008 Oct;57(10):2555-62. PubMed PMID: 18820210. Pubmed Central PMCID: 2551660.
20. Sorini C, Falcone M. Shaping the (auto)immune response in the gut: the role of intestinal immune regulation in the prevention of type 1 diabetes. American journal of clinical and experimental immunology. 2013;2(2):156-71. PubMed PMID: 23885333. Pubmed Central PMCID: 3714176.
21. Brugman S, Klatter FA, Visser JT, Wildeboer-Veloo AC, Harmsen HJ, Rozing J, et al. Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the Bio-Breeding diabetes-prone rat. Is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes? Diabetologia. 2006 Sep;49(9):2105-8. PubMed PMID: 16816951.
22. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. The New England journal of medicine. 2002 Sep 19;347(12):911-20. PubMed PMID: 12239261.
23. King C, Sarvetnick N. The incidence of type-1 diabetes in NOD mice is modulated by restricted flora not germ-free conditions. PloS one. 2011;6(2):e17049. PubMed PMID: 21364875. Pubmed Central PMCID: 3045412.
24. Lau K, Benitez P, Ardissone A, Wilson TD, Collins EL, Lorca G, et al. Inhibition of type 1 diabetes correlated to a Lactobacillus johnsonii N6.2-mediated Th17 bias. Journal of immunology. 2011 Mar 15;186(6):3538-46. PubMed PMID: 21317395.
25. Patterson E, Marques TM, O'Sullivan O, Fitzgerald P, Fitzgerald GF, Cotter PD, et al. Streptozotocin-induced type-1-diabetes disease onset in Sprague-Dawley rats is associated with an altered intestinal microbiota composition and decreased diversity. Microbiology. 2015 Jan;161(Pt 1):182-93. PubMed PMID: 25370749.
26. Wirth R, Bodi N, Maroti G, Bagyanszki M, Talapka P, Fekete E, et al. Regionally distinct alterations in the composition of the gut microbiota in rats with streptozotocin-induced diabetes. PloS one. 2014;9(12):e110440. PubMed PMID: 25469509. Pubmed Central PMCID: 4254516.
27. Wolf KJ, Daft JG, Tanner SM, Hartmann R, Khafipour E, Lorenz RG. Consumption of acidic water alters the gut microbiome and decreases the risk of diabetes in NOD mice. The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society. 2014 Apr;62(4):237-50. PubMed PMID: 24453191. Pubmed Central PMCID: 3966285.
28. Davis-Richardson AG, Ardissone AN, Dias R, Simell V, Leonard MT, Kemppainen KM, et al. Bacteroides dorei dominates gut microbiome prior to autoimmunity in Finnish children at high risk for type 1 diabetes. Frontiers in microbiology. 2014;5:678. PubMed PMID: 25540641. Pubmed Central PMCID: 4261809.
29. Alkanani AK, Hara N, Gottlieb PA, Ir D, Robertson CE, Wagner BD, et al. Alterations in Intestinal Microbiota Correlate with Susceptibility to Type 1 Diabetes. Diabetes. 2015 Jun 11. PubMed PMID: 26068542.
30. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez-Bello MG, Contreras M, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012 Jun 14;486(7402):222-7. PubMed PMID: 22699611. Pubmed Central PMCID: 3376388.
31. Allen-Vercoe E, Reid G, Viner N, Gloor GB, Hota S, Kim P, et al. A Canadian Working Group report on fecal microbial therapy: microbial ecosystems therapeutics. Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de gastroenterologie. 2012 Jul;26(7):457-62. PubMed PMID: 22803022. Pubmed Central PMCID: 3395448.
32. Petrof EO, Claud EC, Gloor GB, Allen-Vercoe E. Microbial ecosystems therapeutics: a new paradigm in medicine? Beneficial microbes. 2013 Mar 1;4(1):53-65. PubMed PMID: 23257018.
33. Kump PK, Grochenig HP, Lackner S, Trajanoski S, Reicht G, Hoffmann KM, et al. Alteration of intestinal dysbiosis by fecal microbiota transplantation does not induce remission in patients with chronic active ulcerative colitis. Inflammatory bowel diseases. 2013 Sep;19(10):2155-65. PubMed PMID: 23899544.
34. Angelberger S, Reinisch W, Makristathis A, Lichtenberger C, Dejaco C, Papay P, et al. Temporal bacterial community dynamics vary among ulcerative colitis patients after fecal microbiota transplantation. The American journal of gastroenterology. 2013 Oct;108(10):1620-30. PubMed PMID: 24060759.
35. Marietta EV, Gomez AM, Yeoman C, Tilahun AY, Clark CR, Luckey DH, et al. Low incidence of spontaneous type 1 diabetes in non-obese diabetic mice raised on gluten-free diets is associated with changes in the intestinal microbiome. PloS one. 
2013;8(11):e78687. PubMed PMID: 24236037. Pubmed Central PMCID: 3827256.
36. Hummel S, Pfluger M, Hummel M, Bonifacio E, Ziegler AG. Primary dietary intervention study to reduce the risk of islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes: the BABYDIET study. Diabetes care. 2011 Jun;34(6):1301-5. PubMed PMID: 21515839. Pubmed Central PMCID: 3114350.
37. Cooke A, Tonks P, Jones FM, O'Shea H, Hutchings P, Fulford AJ, et al. Infection with Schistosoma mansoni prevents insulin dependent diabetes mellitus in non-obese diabetic mice. Parasite immunology. 1999 Apr;21(4):169-76. PubMed PMID: 10320614.
38. Sandborn WJ, Elliott DE, Weinstock J, Summers RW, Landry-Wheeler A, Silver N, et al. Randomised clinical trial: the safety and tolerability of Trichuris suis ova in patients with Crohn's disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013 Aug;38(3):255-63. PubMed PMID: 23730956.