נגישות
Review 5

גיליון 5 – תזונה ונפש, ינו' 02

השפעת כולסטרול וחומצות שומן אומגה 3 על מצבים נפשיים, פרופ' ארדון רובינשטיין

פרופ' ארדון רובינשטיין מנהל המכון המטבולי בי"ח סוראסקי, מרכז רפואי תל-אביב

האם קיים קשר בין שומנים בדם או במזון למצבים נפשייםהאם הפחתת רמות הכולסטרול בדם קשורה עם עליה בתמותה מהתאבדות, תאונות ומוות אלים? האם לצריכת חומצות שומן מסוג אומגה-3 יש השפעה על דיכאון ועל סכיזופרניה?

כולסטרול ותמותה ממוות אלים בשנות ה- 70 נערך מחקר, שהיה הגדול ביותר מסוגו עד אז, ששאל שאלה אחת פשוטה: האם הורדת רמות כולסטרול בדם תפחית את התחלואה והתמותה ממחלות לב? לאחר 7 שנים של מחקר כפול-סמיות הסתבר, שהורדת רמות הכולסטרול בשיעור של 11%, גרמה להפחתה בתחלואה ובתמותה הלבבית בשיעור של כ- 20% בהשוואה לקבוצה הלא מטופלת. אך לא היה הבדל בשיעור התמותה הכוללת בין 2 הקבוצות (1). כאשר בדקו בפרוטרוט את הסיבות למקרי המוות בקרב אלה שהכולסטרול אצלם הורד הסתבר, שחלקם נפטרו בגלל התאבדות והתנהגות אגרסיבית שגרמה למותם, אבל הקשר בין מקרי תמותה אלו להורדת הכולסטרול לא היה ברור די צרכו. על מנת לחקור קשר זה צריך להבדיל בין שני מצבים – I. רמות נמוכות של כולסטרול II. תהליך של הורדת ערכי הכולסטרול במחקרים אפידמיולוגיים של הורדת ערכי כולסטרול בעזרת סטטינים לא נמצא קשר בין הורדת הכולסטרול למוות מסיבות אלימות, דיכאון או התאבדות. מאידך היו מחקרים רבים כולל מטאנליזות, שהראו קשר בין כולסטרול נמוך והורדת כולסטרול, שלא בעזרת סטטינים, להתנהגות אלימה ומוות אלים (התאבדות, רצח, תאונות) (2) (3) (4) (10). הפחתת כולסטרול בקופים גרמה להם להתנהגות יותר אגרסיבית, כאשר ההסבר שניתן היה הפחתה של פעילות סרוטונין במוח (5). במחקר שבא לבדוק את ההיפותזה, ששינוי ברמת הכולסטרול בקופים גורם לשינוי במבנה הכימי של המוח נמצא, כי בהפחתת כולסטרול בקופים עלתה שכיחות של התנהגות אימפולסיבית ואלימה של חיות אלו. ההנחה הייתה אכן, שיש ירידה בפעילות הסרוטונינרגית במוח. בשבדיה נבדקו כ- 80,000 איש עם התנהגות אלימה או פשעים אלימים לגבי רמת הכולסטרול. נבדקו ספציפית אנשים עם 2 פשעים אלימים לעומת קבוצת ביקורת ונמצא, כי רמת הכולסטרול בדמם הייתה פחותה משמעותית (0.002 > p) לעומת אלו שאינם פושעים (6). מנגד, בפינלנד נבדקה רמת הכולסטרול בדמם של- 38,000 איש לאורך 20 שנה, ונבדקו סיבות המוות לאורך 15 שנה. כאשר לקחו כסיבת המוות התנהגות אלימה (תליה, שריפה, חיתוך, קפיצה) נמצא, שהיה קשר בין רמת כולסטרול למוות אלים דהינו שכיחות של מוות אלים עלתה עם עליית ערכי כולסטרול (7). במאמר סקירה מטאנליטי שפורסם בשנת 1998 נמצא, שמחקרי תצפית הראו עליה בהתנהגות אלימה ובמוות מפעילות אלימה, באנשים עם כולסטרול נמוך (8). במאמר אחר, שפורסם ע"י המחלקה לבריאות הציבור ממכון קרולינסקה בשבדיה, נמצא קשר הפוך בין רמת כולסטרול ומוות מסיבות אלימות כולל התאבדות. המחקרים ייחסו זאת לדיכאון שמראה אסוציאציה עם ערכי כולסטרול נמוכים ובדקו זאת ב – 300 נשים בריאות בגיל 31- 65 (9). נמצא, שנשים עם כולסטרול בעשירון התחתון דיווחו הרבה יותר על דיכאון. בנוסף, סימפטומים דכאוניים נמצאו בקשר הפוך ולינארי עם רמת HDL כולסטרול. קשר זה נמצא גם לאחר התאמה של עישון, צריכת אלכוהול, פעילות גופנית, משקל, גיל והרמה החינוכית של הנבדקות. הדיכאון שנמצא בנשים אלו הראה קשר עם תמותת יתר. באנשים זקנים מעל גיל 80 נמצא, שיש קשר בין סימפטומים דכאוניים לרמה נמוכה של כולסטרול. אך כאשר במודל רב משתנים הפחיתו את ההצהרה העצמית על מצב הבריאות, פעילות גופנית, מספר התרופות בשימוש, ואיבוד משקל, הקשר בין רמת כולסטרול נמוכה ודיכאון הפך להיות חלש ביותר (10). לא כן הוכח במחקר רוטרדם באנשים בגילאים 40-70 שנה שם נמצא קשר בין רמת כולסטרול נמוכה לסימפטומים דכאוניים גם אחרי סילוק משתנים כמו – כמות מזון, שימוש באלכוהול ונוכחות מחלות כרוניות (11). מאמר סקירה מינואר השנה, שהופיע ב – BMJ, סקר 19 עבודות, שבדקו את הקשר בין הורדת כולסטרול ותמותה מהתאבדות, תאונות, טראומה ומוות אלים. ה- Odds Ratio הכללי היה 1.18 (12). במחקרים למניעה ראשונית ה- OR היה 1.28, ו- 1.0 למניעה שניונית. לא נמצא שינוי במחקרים בהם השתמשו בסטטינים, אבל נטייה למוות שלא ממחלה (התאבדות, אלימות, תאונות) נמצאה במחקרים בהם הורדו ערכי הכולסטרול בסרום בעזרת דיאטה או תרופות שאינם סטטינים (איור 1). איור 1: הסיכון היחסי לתמותה מסיבות שאינן מחלה, בהפחתת רמות כולסטרול באמצעות טיפולים שונים, בהשוואה לקבוצות בקורת (Randomised clinical trials).

לסיכום, אין הוכחה שהסיכון למוות שאינו ממחלה גדל עם הורדת רמות הכולסטרול בדם, אך נטייה כזו קיימת כשמדובר בהתערבות דיאטטית ו/או בתרופות שאינן ממשפחת הסטטינים.

א. הורדת רמות הכולסטרול מפחיתה את התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם. ב. הטיפול בהורדת כולסטרול משנה גורמים אחרים העשויים להשפיע על תחלואה ותמותה. ג. נראה, שהורדת כולסטרול לא משפיעה משמעותית על מוות מהתאבדות, תאונות או אירועי אלימות. ד. לסטטינים אין השפעה על מוות מהסיבות הנ"ל. לגבי טיפולים אחרים (דיאטה או תרופות שאינן סטטינים) הדבר אינו ברור.

חומצות שומן אומגה 3, מצב רוח ומחלת נפש דיכאון במספר עבודות נמצא, שירידה בריכוז חומצות שומן מסוג 3 – W מלווה בשינוי מצב רוח ובסימפטומים דכאוניים (13,14). אין עדיין עדות לכך, שתוספת חומצות שומן מסוג 3 – W לדיאטה עשויה להיטיב עם דיכאון. יש עבודות המראות, שלחומצת שומן מסוג 3 – W יש השפעה מיטיבה על דמנסיה ועל דיכאון שלאחר לידה. נמצא, שהפרוגנוזה בסוכרת, מחלות קרדיווסקולריות, הפרעות חיסוניות, טרשת נפוצה, סרטן ואוסטאופורוזיס גרועה יותר כאשר למחלות אלו נלווה דיכאון (15). כמו כן נמצא, שבמחלות אלו יש הפרעה בחילוף החומרים של פוספוליפידים, והפרעה בתהליך של Signal Transduction הנובע מחומצות שומן חופשיות. נמצא, כי במחלות המצוינות קיימת הפרעה במשק של חומצות שומן אלו במטבוליזם של פוספוליפידים, וזה עשוי להסביר את האינטרקציה בין הדיכאון והמחלות הנ"ל. כאשר מדדו רמת חומצת שומן מסוג 3 – W בדופן כדוריות דם אדומות של חולים דכאוניים נמצא, שיש קשר בין השניים, והדיכאון חמור יותר כאשר ערכי השומנים הללו בדופן כדוריות הדם האדומות נמוכים (16). קבוצה יפנית מצאה קשר בין צריכת DHA (Docosahexaenoic Acid) למניעת אגרסיה בשעת לחץ מנטלי. כאשר סטודנטים קיבלו 1.5 גרם של DHA לעומת אותה כמות של שמן תירס במבחן כפול- סמיות נמצא, שאלו שצרכו DHA היו פחות אגרסיביים לעומת צרכני שמן התירס (17). במכתב למערכת שהופיע ב – Lancet בשנת 1998 נמצא, שאוכלי דגים היו פחות דכאוניים מאלו שלא צרכו דגים בדיאטה, כאשר הקשר הכמותי בין דיכאון לצריכה היה מאוד טוב 0.84 – r . מקורלציה גבוהה זו עדיין לא ניתן להסיק, שצריכת דגים עשויה למנוע דיכאון בעתיד (18).

בסקר שנערך בפינלנד נבדקו 3,004 אנשים בגיל 25-64 נמצא, כי הייתה קורלציה הפוכה בין צריכה דגים לדיכאון- ככל שצרכו פחות דגים היו יותר סימפטומים דכאוניים. כידוע, דגים הם המקור העיקרי לצריכת חומצות שומן מקבוצת 3 – W. בהמשך נמצאה גם קורלציה דומה בין ניסיונות התאבדות לצריכת דגים, דבר דומה הוכח ביפן בקרב 265,000 איש שעקבו אחריהם במשך 17 שנה ונמצא, ששכיחות ההתאבדויות וניסיונות התאבדות בקרב אוכלי דגים פעם ביום הייתה נמוכה לעומת של אלו שלא אכלו דגים על בסיס יומי. היפותזה מעניינת מעלה K. Bruisma, הטוענת בסקירה נרחבת, כי ייתכן וכאשר אנשים נמצאים בדיאטה להורדת כולסטרול, יש באופן טבעי עליה בצריכת חומצות שומן 6 – W על חשבון 3 – W, ויתכן שהסימפטומים הדכאוניים בדיאטה להורדת כולסטרול נובעת מירידה בצריכה של 3 – W(19א'). כמו כן מועלה במאמר הקשר בין דיאטה בכלל והשפעתה על מנגנונים נוירואנדוקרינים כשילוב עם ירידה בצריכת שומן. ייתכן ויש אינטראקציה בין מנגנונים שונים המביאה למצב רוח ירוד.

שסעת – Schizophrenia יש מעט עדויות לכך,שסימפטומים של שסעת (סכיזופרניה) נובעים משינוי במבנה ובמטבוליזם של מעטפת הנוירונים. נמצא, שדרושה כמות מינימלית של חומצות שומן הכרחיות לקיום מטבוליזם זה. במחקר, שסיכם את המידע הקיים בנושא שסעת נמצא, שיש השפעה מיטיבה של צריכת שמן דגים (EPA) לעומת אינבו על המצב המנטלי של חולים אלו (20). במחקר אחר נמצא, שצריכת EPA אפשרה הפחתה או הפסקה של שימוש תרופתי בשליש מחולי השסעת למשך 12 שבועות.

היפראקטיביות וחוסר קשב 5%- 3 מהילדים בארה"ב סובלים מתסמונת של חוסר קשב ופעילות יתר (ADHD = Attention Deficit Hyperactivity Disorder) המצטיינת בקשב דל, חוסר יכולת להשלים משימות, היפראקטיביות ונטייה להפריע לאחרים. חלק מהילדים סובל גם מהפרעות למידה. נמצא, שיש קשר בין תסמונת זו ומחסור של חומצות שומן ארוכות שרשרת מסוג 3 – W (Eicosapentoneic Acid = EPA ו – Docosahexanoic Acid = DHA) (21). מחקר אחר הראה, שתוספת של חומצות שומן רב בלתי רוויות ארוכות שרשרת עשויים להועיל לילדים עם דיסלקציה, דיספרקציה ו – ADHD (22). נבדק האם מתן שמן 3 – W משפיע על מחלות פסיכיאטריות, אך התוצאות לא היו חד משמעותיות, אם כי נראה שהייתה הטבה בתסמינים השליליים (20).

כאשר אנשים נמצאים בדיאטה להורדת כולסטרול, יש באופן טבעי עליה בצריכת חומצות שומן 6 – W על חשבון 3 – W. יתכן שזהו הגורם לסימפטומים הדכאוניים המאפיינים דיאטה להורדת כולסטרול.

לסיכום ישנן עבודות רבות המראות, שיש קשר בין כולסטרול נמוך לדיכאון, נטייה להתאבדות ומוות שלא ממחלה ויש מנגד גם עבודות אחרות שלא תומכות בקשר הנ"ל. כולם תמימי דעים, שהורדת כולסטרול באמצעות סטטנים אינה מגבירה את התמותה הלא מחלתית – ואם יש נטייה כזו היא נצפית כשהפחתת רמות הכולסטרול היא באמצעות דיאטה או תרופות אחרות להורדת כולסטרול. קשר בין דיכאון ונטייה להתאבדות נמצא באנשים שאינם צורכים מספיק שמן דגים מסוג EPA ו – DHA, אך לא נמצא קשר חד משמעי בין הוספת חומצות אלו להקלות בסימפטומים שתוארו ויש מקום למחקר רב היקף שיבדוק נקודות אלו. תארו עבודות על ההשפעה המיטיבה של צריכת 3 – W על שסעת (סכיזופרניה) ועל ADHD – היפראקטיביות בילדים, אך אלה עדיין אינן משכנעות בגלל המדגמים הקטנים שנבדקו. לא הוכח עדיין במחקר גדול כפול סמיות, שחומצות שומן מסוג 3 – W עשויות לשפר מהלך מחלות פסיכיאטריות או להייטיב עם הסימפטומים של מחלות אלו ויש מקום למחקר מורחב גם בנושא זה.

References:

1. 2. Bocchetta A, Chillotti C, Carboni G, Oi A, Ponti M, Del Zompo M. Association of personal and familial suicide risk with low serum cholesterol concentration in male lithium patients. Acta Psychiatr Scand. 2001 Jul;104(1):37-41. 3. Muldoon MF, Manuck SB, Mendelsohn AB, Kaplan JR, Belle SH. Cholesterol reduction and non-illness mortality: meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ 2001 Jan 6;322(7277):11-5. 4. Ellison LF, Morrison HI. Low serum cholesterol concentration and risk of suicide. Epidemiology. 2001 Mar;12(2):168-72. 5. Kaplan J, Shiv ely C, Fontenot D, Morgan T, Howell S, Manuck S t al. Demontration of an association among dietary cholesterol, central serotonergic activity. (and social behavior in monkeys. Psychosom Med 1994;56:479-84. 6. Golomb-BA; Stattin-H;Mednick-S. Low cholesterol and violent crime; J-Psychiatr-Res; 2000 Jul-Oct; 34 (4-5); 301-9. 7. Tanskanen-A; Vartiainen-E; Tuomilehto-J; Viinamaki-H; Lehtonen-J; Puska-P High serum cholesterol and risk of suicide. Am-J-Psychiatry; 2000 Apr;157 (4); 648-50. 8. Golonb-BA. Cholesterol and violence: is there a connection. Ann Intern Med 1998 Mar15:28 (6);478-87. 9. Horsten-M; Wamala-SP; Vingerhoets-A; Orth-Gomer-K. Depressive symptoms, social support, and lipid profile in healthy middle-aged women. Psychosom Med 1997 Sep-Oct; 59 (5):521-8. 10. S. L. Brown, M E Salive, T B Harris, E M Simonsick, J M Guarlnik, F J Kohout. Low cholesterol concentrations and severe depressive symptoms in elderly people. BMJ 1994;308:1328-32. 11. Paul H, Steegmans A, Hoes AW, Bak A A ,Van Der Does E,. Grobbee DE. Higher Prevalence of depressive symptoms in middle – aged men with low serum cholesterol levels. Psychosomatic Med 2000;62:205-11. 12. Muldoon MF, Manuck SB, Mendelsohn AB, Kaplan JRS, Belle H. Cholesterol reduction & non – illness mortality: meta – analysis of randomised clinical trials. BMJ 2001 January;322:11-15 13. Horrobin DF; Bennett CN. Depression and bipolar disorder: relationships to impaired fatty acid and phospholipid metabolism and to diabetes, cardiovascular disease, immunological abnormalities, cancer, ageing and osteoporosis. Possible candidate genes. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999 Apr:60 (4);217-34. 14. Bruinsma KA; Taren DL. Dieting, essential fatty acid intake, and depression. Nutr Rev 2000 Apr; 58 (4);98-108. 15.

16. Edwards R; Peet M; Shay J; Horrobin D. Omega-3 polyunsaturated fatty acid levels in the diet and in red blood cell membranes of depressed patients. J Affect Disord 1998 Mar;48 (2-3);149-55. 17. Hamazaki T; Sawazaki S; Nagao Y; Kuwamori T; Yazawa K; Mizushima Y, Kobayashi M. Docosahexaenoic acid does not affect aggression of normal volunteers under nonstressful conditions. A randomized, placebo-blind study. Lipids1998 Jul;33 (7);663-7. 18. Hibbeln-JR. Fish consumption and major depression. Lancet1998;351 (9110) 1213. 19. Tanskanen A, Hibben. Fish Consumption, Depression, and Suicidality in a General Population. Arch Gen Psychiatry 2001:58:512-3. 19.A. Kristen A, Bruinsma, MS, Taren DL. Dieting, essential fatty acid intake & depression. Nutrtion Reviews 2000 April:98-108. 20. Joy CB, Mumdy-Croft R, Joy LA. Polyunsaturated fatty acid (fish or evening primrose oil) for schizophrenia (Cochrane Review). The Cochrane Library Issue 2, 2001. 21. Burgess, John R, et al. Long chain polyunsaturated fatty acids in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Am J clin Nutr 2000January ;71 (suppl):327S-30S. 22. Stordy, B. Jacqueline. Dark adaptation, motor skills, docosahexaenoic acid, and dyslexia. Am J clin Nutr 2000 January; 71 (Suppl) 323-26. 23. Maidment ID. Are fish oils an effective therapy in mental illness and analysis of the data. Acta Psychiatr Scand 2000 Jul; 102 (1) : 3-11