נגישות
Review 5

גיליון 5 – תזונה ונפש, ינו' 02

שינה, אכילה ותזונה - מהו הקשר ? ד"ר אריה אוקסנברג

ד"ר אריה אוקסנברג Ph.D מנהל היחידה להפרעות בשינה, בית חולים לוינשטיין, מרכז לשיקום

אין ספק שאוכל ושינה קשורים זה לזה, אך עדיין רחוק מלהיות ברור מהם התהליכים הקושרים שתי התנהגויות אלו. נראה, שתהליכים עצביים והומורלים, הכוללים מעורבות נוירופפטידים הנמצאים במוח ובקיבה, הם בעלי תפקיד חיוני בקשר זהטענה רווחת היא, שהאכילה היא גורם אשר מגביר ישנוניותכיצד משפיעים המרכיבים של המזון על תחושה זו? איך גורמים כמו עיתוי האכילה או הכמות מעורבים בקשר זה?

הקשר שבין אכילה, תזונה ושינה הוא מורכב. אין ספק שהתנהגויות אלו קשורות זו בזו ברמות שונות, ולמרות זאת הן בדרך כלל נחקרות בצורה נפרדת. ראשית, אכילה ושינה הן התנהגויות מנוגדות זו לזו: ישנים או אוכלים. בקרב הציבור רווחת הדעה, שאכילה גורמת בדרך כלשהי לירידה ברמת הערנות. למשל, טענה רווחת היא, שלאחר ארוחה כבדה שמכילה בשר, תחושת הישנוניות הנה כמעט בלתי נמנעת. אך מהן העדויות המדעיות שאכן זה כך? כיצד משפיעים המרכיבים של המזון על תחושה זו? איך גורמים כמו עיתוי האכילה או הכמות, מעורבים בקשר זה?

צעירים החולים באנורקסיה קשה ישנים בצורה שונה מצעירים בריאים באותם גילאים. הם מתעוררים מאד מוקדם, ולכן ניכר אצלם מיעוט בשנת REM ובשינה עמוקה (SWS). עליה במשקל בחולים אלו גורמת בתחילה לעליה ב- SWS, וכשמתקרבים למשקל התקין מתרחשת ירידה ב- SWS ועליה בשנת REM.

השפעת מרכיבי המזון על שינה

שינה עמוקה או Sleep Slow Wave (SWS) קשורה בהיבטים שונים לתהליכים מטבולים. ישנן עדויות לכך, שפעילות גופנית גורמת לעליה ב SWS. גם מתן הורמון התירואיד גורם לעליה בשלב שינה זה. יתרה מכך, ההפרשה התקינה של הורמון הגדילה (GH) תלויה בצורה משמעותית ב SWS. נתונים אלו מצביעים על כך, של- SWS תפקיד חשוב בתהליכים מטבוליים לחידוש אנרגיות של הגוף. על הקשר שבין שינה, אוכל ותזונה ניתן ללמוד גם ממצבים פתולוגים שונים. נושא זה הוא מקיף, אך כדאי לציין שצעירים החולים באנורקסיה קשה, ישנים בצורה אחרת מצעירים בריאים באותם גילאים. אנורקטים מתעוררים מאד מוקדם, ולכן ניכר אצלם מיעוט בשנת REM (Rapid Eye Movement Sleep) וגם ב- SWS. עליה במשקל בחולים אלו גורמת ראשית כל לעליה ב- SWS, וכשמתקרבים למשקל התקין יש ירידה ב SWS ועליה בשנת REM. נתונים אלו מחזקים את הקשר שבין אוכל ושינה. ההשפעה של מרכיבי האוכל על התחושה של ישנוניות או על השינה בכלל, היא נושא שעדיין דורש הרבה מחקרים, עם זאת התפרסמו עד כה כמה מחקרים מעניינים שכדאי להזכיר. פרופ' Crisp וחבריו (1) חקרו את הנושא בשנות השבעים. במחקר עם שמונה מתנדבים צעירים הם הראו, שמזון עשיר בפחמימות ודל בשומנים גרם לירידה משמעותית בשינה עמוקה, לעומת אוכל מאוזן, או עשיר בשומנים ודל בפחמימות. לעומת זאת, שנת REM עלתה בצורה משמעותית במיוחד לאחר אוכל עשיר בפחמימות אך גם, אם כי פחות, לאחר אוכל עשיר בשומנים לעומת אוכל מאוזן. Wells וחבריו חקרו נושא זה במספר מחקרים אצל קבוצות של מתנדבים צעירים. במחקר ראשון (2) הראו, שמתן תמיסה המכילה שומנים לתוך המעי הדק, גרם לירידה משמעותית ברמת הערנות הסובייקטיבית, לעומת מתן תמיסה של מי מלח. בניסוי שני הראו גם ירידה משמעותית ברמת הערנות לאחר אוכל המכיל שומנים בריכוז גבוה לעומת אוכל עם אחוז נמוך של שומנים. במחקר אחר (3) הם הראו, שהשפעה של שומנים על ירידה ברמת הערנות הנה חזקה יותר בשעה 10:30 מאשר 12:30, נתון שמעלה את חשיבות הזמן בהשפעה של אוכל על רמת הערנות. הם גם הראו במחקר נוסף (4), שלצעירים יש נטייה להרגיש יותר ישנוניים כ- 2-3 שעות לאחר אוכל עשיר בשומנים ודל בפחמימות מאשר להפך. הם דיווחו גם שרמת ה (CCK) – Cholesystokinin עלתה לאחר אוכל עשיר בשומנים ודל בפחמימות, דבר המרמז על כך שירידה ברמת הערנות לאחר האוכל קשורה בצורה זו או אחרת להפרשה של CCK כתגובה לאכילה. במחקר נוסף חשוב (5) החוקרים בדקו את ההשפעה של אוכל עשיר בשומנים ודל בפחמימות ולהפך בשעות שונות בצורה סובייקטיבית וגם אובייקטיבית על ידי שני מבחנים מקובלים. לא נמצאו הבדלים מובהקים ברמת הישנוניות האובייקטיבית לאחר אוכל עשיר בשומנים ודל בפחמימות או ההפך. עם זאת, הייתה עליה משמעתית של 1.5 שעות לאחר האכילה במידת הישנוניות האובייקטיבית לפי מבחן אחד, ו- 3 שעות לאחר האכילה על פי המבחן השני, שתוצאותיו תאמו יותר להערכה הסובייקטיבית. ממצא חשוב נוסף הוא, שהעלייה ברמת הישנוניות לאחר האכילה לא הייתה קשורה רק לשעות של צהרי היום (אם כי הייתה בולטת יותר בשעות אלו) אלה נצפתה גם בשעות אחרות. מצד אחד, תוצאות אלו רומזות, שאוכל (ללא קשר למרכיביו) גורם לירידה ברמת הערנות, אך קרוב לודאי בתור תוספת לשינויים הפיסיולוגים הצירקדיאנים (מחזוריות של כמעט 24 שעות) והאולטרדיאנים (מחזוריות קטנה מ- 24 שעות) שקיימים ברמת הערנות. ממחקרים שנעשו בארץ (6) ידוע, שביממה ישנם שני שערי שינה, אחד גדול ודומיננטי בשעות הלילה ואחר קטן יותר אך משמעותי בשעות הצהריים. השפעה של אוכל על הגברת הישנוניות תלויה בצורה דומיננטית בשינויים פיסיולוגים אלו. במחקר זה לא נמצאו הבדלים מובהקים ברמת הישנוניות האובייקטיבית לאחר אוכל עשיר בשומנים ודל בפחמימות או ההפך. לכן, ההשפעה של מרכיבי המזון השונים על הירידה ברמת הערנות היא עדיין נושא פתוח. גם במחקר אחר של Orr וחבריו (7) לא נמצאו הבדלים אובייקטיבים משמעותיים בחביון שינה (Sleep Latency) בהשפעת אוכל עשיר בשומנים לעומת אוכל עשיר בפחמימות או אוכל מעורב. עם זאת, נמצאו הבדלים מובהקים בין מזון מוצק, נוזלי ומים. מזון מוצק גרם לירידה משמעותית בחביון שינה בתנומות בשעות שונות לעומת אותו נפח של מים. אוכל נוזלי מצד שני, גרם לתוצאות שלא היו שונות באופן מובהק לעומת אותו נפח של מים. תוצאות אלו מעניינות, כי הן מוסיפות משתנה נוסף לנוסחה של השפעת אוכל על ישנוניות. לאור נתונים אלו, אולי כדאי להזכיר, שבקיבה ישנם שני אזורים שונים אחראים לעיבוד של מרכיבי האוכל הנוזלים (הפונדוס) והמוצקים (האנטרום). ייתכן, שפפטידים כמו ה-CCK מופרשים בעיקר מהאנטרום, ומכאן ההשפעה הניכרת של אוכל מוצק על הישנוניות. חשוב לציין, שיש קשר אנטומי בין אזורים אלו לבין אזורים בגזע המוח, שקרוב לודאי קשורים בצורה זו או אחרת לויסות של מחזור שינה – ערנות (8) . כדאי לציין, שבמחקר קודם, ובין הראשונים שבדקו בצורה אובייקטיבית את הקשר בין דיאטה ושינה (9), לא נמצאו הבדלים מובהקים בחביון שינה לאחר אוכל עשיר בקלוריות לעומת אוכל דל בקלוריות. עם זאת, נבדקים שאכלו – ישנו יותר זמן (פי שלוש) מאלו שלא אכלו. מתוצאות אלו נראה, שלאוכל יש השפעה רבה יותר על משך השינה מאשר כ-Trigger לשינה. בכל זאת חשוב לציין שבמחקר זה האוכל היה נוזלי, דבר המחליש את ההשפעה על ישנוניות כפי שנמצא במחקר הקודם.

מחקרים בחולדות הראו עדויות שמצביעות על כך, שקיים קשרבין כמות האוכל ובין חביון שינה ולבין זמן השינה הכולל (10). במחקר אחר של אותם מחברים (11) נמצא, שצום של 4 ימים בחולדות צעירות ורזות גורם לירידה הדרגתית של שנת REM ושל שינה עמוקה, במקביל לירידה במשקל של החולדות. אכילה לאחר תקופה זו גורמת לעליה משמעותית בשני שלבי השינה (ניכרת יותר בשנת REM), אך רק בשעות החושך. במחקר אחר עם חולדות מבוגרות ושמנות יותר הם הראו שרק ביום הרביעי של הצום הייתה ירידה בזמן השינה. אכילה לאחר ימי הצום גרמה לעליה מתונה בשינה. מתוצאות אלו נראה, שהשינה מושפעת מהאוכל בצורה מקבילה לכמות החומרים המזינים הזמינים ברמה תאית. אם לא חסר אוכל ברמה התאית, אין השפעה על השינה. מעניין לציין, שכשנתנו אינפוזיה של גלוקוז במקום אוכל רגיל לאחר 4 ימי צום, הייתה עליה משמעותית בשינה. דבר המוכיח שלא האכילה עצמה היא החשובה אלא המרכיבים התזונתיים של האוכל.

CCK– שחקן ראשי במנגנון?

נוכחות האוכל בקיבה ובמעי הדק גורמת להפרשה של מספר פפטידים לתוך החלל של מערכת העיכול וגם לתוך מערכת הדם. חלבונים גורמים לגירוי של גסטרין מהאנטרום, ואילו שומנים, חלבונים ופחמימות גורמים להפרשה של CCK, סומטוסטטין מהתריסריון בצורה פחותה יותר (12,13). ה (CCK) – Cholesystokinin הוא הורמון של מערכת העיכול, שכבר שנים נחשב כמעורב במנגנון האחראי להרגשה של ישנוניות לאחר אכילה. Fara וחבריו הראו כבר ב- 1969 במחקר בחתולים, ששומנים בתוך הקיבה גורמים להפרשה של CCK ולהופעה של גלי מוח (Spindles או כישורי שינה) שמאפיינים שינה (14). מחקרים אחרים בחתולים (15) הראו, שגירוי חשמלי ברירית הקיבה גרם לקיצור של חביון שינה, להתארכות של שינה עמוקה ולעליה בתדירות של שנת REM. CCK הוא בעל שני תפקידים חשובים; במוח הוא פועל בתור נוירוטרנסמיטר או נוירומודולטור, ובקיבה פועל בתור הורמון שמופרש מהמעי הדק העליון לאחר אוכל שמן ועשיר בחלבונים. ישנם שני סוגי קולטנים של CCK : CCK – A ו .B – CCK קולטניםCCK – A נמצאים במערכת העיכול ובאזורים מסוימים במוח כמו Area Postrema ו ה Nucleus of the Solitary Truct. קולטים B – CCK נמצאים בצורה רחבה במערכת העצבים המרכזית ובעצב הוגלי. למעשה, ישנם מספר מנגנונים אפשריים שבהם אוכל יכול לגרום לשינה באמצעות CCK: מנגנון עצבי – ידוע שגירוי של עצבים במע' העיכול גורם לעליה של שנת NREM (15). הוכחה לכך נמצאה לאחר שראו שכריתה של עצב הוגלי בחולדות גרמה להעדר של שינה לאחר אכילה. כמו כן ידוע, ש- CCK גורם להפעלה של קולטים מכאנים שבעצב הוגלי (16). מנגנון הורמונלי – אוכל גורם להפרשה של הורמונים בעלי השפעה מרדימה במערכת העיכול. CCK הוא ללא ספק ההורמון בעל תכונות כאלו. בחולדות, מתן CCK גורם לשינויים התנהגותיים שקרויים "תסמונת שובע" הכוללת: ירידה בפעילות מוטורית, התרחקות חברתית ובסופו של דבר לשינה (17). במחקר חדש (18) הראו החוקרים, שמתן של חומר שחוסם קולטניםCCK – A, מונע את הופעת שנתREM ו-NREM כפי שמתרחשת לאחר אכילה. מתוצאות אלו הם הסיקו שקרוב לודאי, שההשפעה של CCK על שינה נעשה באמצעות קולטיםCCK – .A קולטיםCCK – A לא נמצאים במוח אלא רק בפריפריה. מתן CCK לתוך חדרי המוח לא גורם לשינה כמו שגורם מתן CCK תוך צפקי. בנוסף, מתן תכשיר שמפעיל קולטים B – CCK לא גורם לשינה. אך המצב עדיין רחוק מלהיות ברור, כי כשנתנו חוסם אחר של קולטי CCK – Aלמתנדבים שקיבלו ארוחת בוקר עשירה בשומנים, הוא גרם להם להרגיש עייפים וישנוניים יותר מאשר כשקיבלו מי מלח (19).

אוכל גורם להפרשה של הורמונים בעלי השפעה מרדימה במערכת העיכול. CCK הוא ללא ספק ההורמון בעל תכונות כאלו. כבר ב- 1969 נמצא במחקר בחתולים, ששומנים בתוך הקיבה גורמים להפרשה של CCK ולהופעה של גלי מוח שמאפיינים שינה.

השפעת נוירופפטידים בהיפותלמוס על הפרעות שינה

ב- 1998 Sakurai et al ו-De Lecea et al (20,21) תארו לראשונה ובצורה נפרדת אותם נוירופפטידים: 1,2Hypocretin או-Orexin A,B . שני פפטידים אלו נמצאו בנוירונים בהיפותלמוס הלאטרלי, אשר מגיעים לאזורים נרחבים במוח. ההיפותלמוס הוא אזור מוחי המכיל סידרה של גרעינים שונים בעלי פעילות עצמאית ותפקידים פיסיולוגים שונים, הדואגים לויסות של מערכות שונות בגוף. ביונקים ההיפותלמוס הלאטרלי הוא אזור בעל תפקיד חשוב בעיקר בויסות האכילה ורמת הערנות. נזק באזור זה בחיות גורם לירידה רצינית באכילה, לעליה בקצב מטבולי ולירידה ברמת הערנות, שבסופו של דבר מביאים למוות עקב אי אכילה. ,Sakurai et al (20) הראו, שמתן שלHypocretin לתוך חדרי המוח גורם לעליה באכילה בחולדות. בנוסף, כאשר מרעיבים חולדות במשך 48 שעות, יש עליה בריכוז של mRNA Hypocretin (22), ומתן תוך-חדרי של נוגדנים ל- 1Hypocretin גרם לירידה באכילה (23). למרות שישנן גם תוצאות סותרות, נתונים אלו ואחרים מרמזים של-Hypocretin / Orexin יש תפקיד חשוב בויסות התנהגות האכילה. העובדה, שנוירונים המכילים Hypocretins/ Orexins מגיעים לאזורים מוחיים רבים (24), מצביעה על פעילות כנוירוטרנסמיטורים או נוירומודולטורים של מערכת העצבים המרכזית. יותר מכך, זאת שנוירונים עם פפטידים אלו מגיעים לאזורים במוח, הידועים בבקרה של מחזור שינה – ערנות, מרמזת גם על תפקיד בויסות של מחזור ערות-שינה. בשנים האחרונות התפרסמו עדויות הקושרות את Hypocretins עם הפרעת שינה בשם נרקולפסיה, תופעה המאופיינת ע" התסמינים הבאים: ישנוניות יומית קשה, קטפלקסיה (אירועים של חולשה ניכרת בשרירים שיכולה לגרום לנפילות כתוצאה ממצבים ריגשים חזקים), שיתוק שינה (אי יכולת להזיז את הגפיים לרוב בזמן התעוררות) והזיות הפנגוגיות (הזיות המופיעות בתחילת השינה). הפרעת שינה זו קיימת גם בכלבים. Lin וחבריו (25) דיווחו ב- 1999, שמחלה זו בכלבים הינה תוצאה ממוטציה בגן של הקולט ל- 2 Hypocretin.Chemelli וחבריו באותה שנה (26) יצרו עכבר ללא הגן של ה- Orexin, ואצלם נמצאו מאפיינים דומים לנרקולפסיה. משתי עבודות אלו נולדה ההיפותזה שה- Hypocretin מעכב את הביטוי של נרקולפסיה, ושהיעדר או ירידה של פפטידים אלו או הקולטים שלהם מביאים לביטוי של תסמיני המחלה. עדויות בבני אדם לא איחרו לבוא, Nishino וחבריו (27) הראו, שב-7 מתוך 9 חולים עם נרקולפסיה לא נמצאHypocretin בנוזל של חדרי המוח. Thannickal וחבריו (28) הראו באותה שנה, שלחולים עם נרקולפסיה יש מספר מועט של נוירונים המכילים Hypocretins. נוירופפטידים אלה, הקשורים הן בויסות האכילה והן במנגנון השינה, יכולים להוות חוליה מקשרת במנגנון הקושר את תהליכי השינה עם אלו של האכילה.

לסיכום אין ספק שאוכל ושינה קשורים זה לזה אך עדיין רחוק מלהיות ברור מה הם התהליכים שקושרים שתי התנהגויות אלו. ישנם נתונים המצביעים על השתתפות של תהליכים עצביים והומורלים. נוירופפטידים הנמצאים במוח ובקיבה (כאשר ה CCK נראה הדומיננטי ביניהם) הם כנראה בעלי תפקיד חיוני בקשר הזה. ממחקרים שתוארו לעיל קיימת הסכמה סבירה, שאוכל הוא גורם שמגביר ישנוניות. השפעה זו תלויה במספר גורמים שבוודאי לא כולם נחקרו עד כה. עם זאת, ישנן עדויות שמרכיב הזמן משחק תפקיד חשוב. לגבי ההשפעה של מרכיבי האוכל על ישנוניות, הנתונים עדיין לא מספיק ברורים. גילוי ה- Hypocretins / Orexin עודד מספר רב של מחקרים שיתכן ויביאו להתקדמות משמעותית בהבנת הקשר בין אוכל לשינה.

References:

1.Phillips F et al. Lancet 18;2 (7938):723-5;1975

2.Wells AS et al. Br J Nutr 74:115-23;1995

3.Wells AS et al. Physiol Behav 59:1069-76;1976

4.Wells AS et al. Physiol Behav 61:679-86;1997

5.Wells AS et al. J Appl Physiol 84:507-15;1998

6.Lavie P. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 63:414-25;1986

7.Orr WC et al. Physiol Behav 62:709 -12;1997

8.Barber WD et al. Brain Res 4877:1-8;1989

9.Zammit GK et al. Sleep 18:229-31;1995

10.Dangir J et al. J Comp Physiol Psychol 93:820-30;1979

11.Dangir J et al. Physiol Behav 22:735-40;1979

12.Liddle RA et al. J Clin Invest 75:1144-52;1985

13.Penman E et al. Gastroenterology 81:692-9;1981

14.Fara JW et al. Science 166:110-11;1969

15.Kukorelli T et al. Physiol Behav 19:355-58;1977

16.Hansen MK et al. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 274: R168 – 174; 1998 17.Antin J et al. J Comp Physiol Psychol 89:784-90;1975

18.Shemyakin A et al. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 280: R1420-26;2001

19.Wells AS et al. J Psychopharmacol 11:41-46;1977

20.Sakurai T et al. Cell: 92:573-85;1998

21.de Lecea L et al. Proc Natl Acad Sci USA. 95:322-7;1998

22.Mondal MS et al. Biochem Byophys Res Commun 256:495-9;1999

23.Yamada H et al. Biochem Byophys Res Commun 267:527-31;2000

24.Peyron C et al. J Neurosci.18:9996-10015;1998

25.Lin L et al. Cell 98:365-76;1999

26.Chemelli RM et al. Cell 98:437-511;1999

27.Nishino S et al. Lancet 355:39-40;2000

28.Thannickal TC et al. Neuron 27:469-74;2000