נגישות

גיליון 50 – גיליון היובל – ינואר 2017

אתגרי הטיפול בסוכרת היום ומחר

ד"ר ישראל הוכמן, פרופ' חוליו ווינשטיין
היחידה לטיפול בסוכרת, מרכז רפואי ע"ש וולפסון, חולון

השנים האחרונות מתאפיינות בשיפור ובעושר ניכר של אמצעי הטיפול התרופתי במחלת הסוכרת, המאפשרים מחד איזון טוב ובטוח יותר של המחלה, תוך התאמה אישית של הטיפול לפרופיל הסוכרתי האינדיבידואלי של המטופל, ומאידך צמצום והימנעות מתופעות לוואי של ירידות ברמת הסוכר בדם, ועלייה במשקל הגוף ונפח רקמת השומן הויסצרלית. במקביל אנו עדים גם לפריחה טכנולוגית רבה באמצעי הזיהוי והניטור הרציף של רמת הסוכר דם.
שילוב של חידושים אלה תורם רבות לאיזון טוב יותר של מחלת הסוכרת, תוך שיפור בולט באיכות החיים של המטופל הסוכרתי. יש להניח שמגמה זו של שיפור ועושר של הכלים הטיפוליים, וכן אמצעי הזיהוי והניטור הרציף תלך ותתעצם בשנים הקרובות.

סוכרת מסוג 2, שהוגדרה כמגפת המאה ע"י ארגון הבריאות העולמי, לא רק שאינה נבלמת, אלא להיפך: לפני שנה הוערך מספר חולי הסוכרת בעולם בכ-415 מליון, והוא צפוי לעלות עד ל- 592 מליון בשנת 2035. בישראל המצב אינו טוב יותר, ומספר חולי הסוכרת מוערך כיום בכ- 600 אלף איש, ועוד מאות אלפים המוגדרים כלוקים ב"טרום סוכרת" או סוכרת "סמויה", עם סיכון ממשי להפוך לסוכרת גלויה בעתיד, ויתכן מאד שחלקם כבר סובל מסוכרת גלויה בשלבים מוקדמים, שטרם אובחנה. שכיחות המחלה עולה עם הגיל עד כדי כך, שאחד מכל ארבעה אנשים מעל גיל 65 סובל מסוכרת. יתר על כן, מגפת השמנת-יתר, וחוסר פעילות גופנית המתלווה למחלה זו, גורמים לכך שאנו רואים היום התפרצות של המחלה בגילאים צעירים יותר מאשר בשנים קודמות.
חולי הסוכרת נמצאים בסיכון גבוה לפתח סיכונים קרדיו-וסקולאריים, שיפגעו באיכות ותוחלת החיים. על פי נתונים סטטיסטיים לפחות 68% מחולי הסוכרת מעל גיל 65 ימותו ממחלת לב איסכמית וסיבוכיה (1). קרוב למחצית המטופלים ביחידות לטיפולי דיאליזה בארץ הם סוכרתיים. סוכרת מהווה גם סיבה עיקרית לעיוורון בגילאי הביניים, לקטיעות גפיים ולשבץ מוחי.
נתונים אלו מחייבים אותנו לנסות לאתר את החולים, ולטפל בצורה המיטבית בכל חולי הסוכרת, וכן לאתר ולטפל באוכלוסיות המוגדרות כ"טרום-סוכרת" בכדי לנסות למנוע מהם לעבור מסוכרת סמויה לגלויה ובכך, לצמצם, ככל האפשר, התפתחות סיבוכים קשים אלו בעתיד.
בסיס ההפרעה המטבולית בחולי סוכרת מסוג 2 הוא ירידה במספר ובתפקוד של תאי בטא בלבלב, יצרני האינסולין, וכן עמידות מוגברת לאינסולין האנדוגני. עמידות זו לאינסולין מהווה גם גורם להפרעות מטאבוליות נוספות, ועל כן לכן אנו רואים שסוכרת, הולכת בד בבד עם מחלת השמנת –יתר, יתר לחץ-דם, הפרעות בשומני הדם, וכן נטייה לקרישיות-יתר.

טיפול תרופתי – מנגנונים חדשים

מגוון התרופות שעמד לרשותנו עד לפני כ- 10 שנים לא סיפק מענה הולם לחולים רבים, ושימוש בחלק מהתרופות אלו היה כרוך בתופעות לוואי כגון היפוגליקמיה והשמנה. בנוסף, ספק רב היה בתועלת המניעתית שלהן בתחום הקרדיווסקולרי.

האינקרטינים – גילוי ויישום

בעשור האחרון נוספו לרשותנו מגוון תרופות ממשפחת האינקרטינים: חוסמי האנזים  DPP-4   הניתנים פומית, ואנלוגים סינטטיים של ההורמון  GLP-1 הניתנים בהזרקה, שהם נוחים לשימוש, אינם גורמים לעליה במשקל, האנלוגים אף גורמים לירידה במשקל, וכן אינם גורמים להיפוגליקמיה, כאשר משתמשים בהם באופן בלעדי.
גילוי פעילות האינקרטינים בגוף וחשיבותם המכרעת  באיזון משק הסוכר התרחש עוד בשנות ה-80 של המאה הקודמת, כאשר התברר כי העמסת סוכר פומית גורמת לעליה גבוהה יותר בהפרשת אינסולין מאשר אותה כמות של סוכר  שניתנת דרך הוריד, וההפרש שבין שתי העקומות, בפיק של האינסולין המתקבל נקרא " אפקט האינקרטינים".
מעבר של מזון במעי הדק הקריבני גורם לתאי  K   להפריש לדם GIP (Glucagon inhibitory peptide), ואילו המשך מעבר המזון במעי הדק הסופי גורם לתאי  L להפריש את ההורמון GLP-1  (Glucagon like peptide-1). זה, מגיע  דרך זרם הדם ללבלב ויגרום להפרשה מוגברת של אינסולין מתאי בטא, תוך דיכוי הפרשת הגלוקגון מתאי אלפא שבלבלב. הגירוי של הלבלב להפרשת אינסולין ע"י האינקרטינים הינו תלוי רמת הסוכר בפלסמה, ולכן כאשר רמת הסוכר יורדת, פוחת הגירוי להפרשת האינסולין עד לביטולו כליל, ויחד עימו, הסכנה להופעה של היפוגליקמיה. במקביל הורמון זה פועל גם על הקיבה וגורם להאטה בזמן התרוקנותה, דבר שגורם לספיגה מתונה יותר ואיטית יותר של הסוכרים במעי, ובכך לירידה ברמות הסוכר לאחר הארוחות. רמות סוכר גבוהות לאחר הארוחות מאפיינות את ערכי הסוכר בדמם של מרבית חולי הסוכרת, וקשורות לתחלואה קרדיו-וסקולארית גבוהה יותר.

GLP-1 הוא האינקרטין המשמעותי ביותר כעת לטיפול בסוכרת וזמן מחצית החיים שלו קצר ביותר, כדקה וחצי בלבד, והוא עובר דגרדגציה למטבוליט לא פעיל ע"י האנזים DPP-4.
על בסיס תצפיות אלו, פותח דור חדש של תרופות שגרמו למהפכה משמעותית בטיפול המודרני בסוכרת מסוג 2: מצד אחד תרופות פומיות, המעכבות את פעילות האנזים DPP-4 וע"י כך מאריכות את משך ועוצמת הפעילות של האינקרטין הטבעי בגוף. דוגמאות לתרופות מסוג זה : סיטגליפטין (גנוביה), לינגליפטין (טרגנטה),וילדגליפטין (גאלבוס) וסקסגליפטין (אונגלייזה).
מצד שני פותחו תרופות פוטנטיות יותר הניתנות בהזרקה של פעם-פעמיים ביום או פעם בשבוע, שהן למעשה אנלוגים סינטטיים, המגרים בצורה חזקה וממושכת יותר את הקולטן של GLP-1, ועמידים לפעולת הפירוק של DPP -4, דבר הגורם ליצירת רמה קבועה בדם של האנלוג, ולגירוי ממושך של הקולטן.
ראשונה נכנסה לשוק הבייאטה שהופקה במקור מרוק של לטאה, וניתנה בהזרקה של פעמיים ביום. בהמשך פותחה הויקטוזה (לירגלוטייד), שדומה במבנה המולקולרי לאינקרטין האנושי עם טווח פעולה ארוך יותר ולכן ניתנת בהזרקה של פעם ביום.
בשנים האחרונות הוכנסו לשימוש שני אנלוגים אולטרה ארוכי –טווח: ביידוראון (על בסיס מולקולת הבייטאה) והטרוליסיטי על בסיס חלבון  IGG-4,  שהשימוש בו קל ונוח למטופל, ושניהם ניתנים בזריקה חד שבועית.
בנוסף פותח אנלוג קצר טווח הניתן בזריקה חד-יומית לפני הארוחה העיקרית -הליקסומיה (ליקסינטייד). תרופה זו משפיעה בעיקר על הורדת ערכי הסוכר לאחר הארוחות (PPG), עקב פעולתו הנוספת בהאטת קצב התרוקנות הקיבה, בעוד שהאנלוגים ארוכי הטווח שהוזכרו מעלה, משפיעים בעיקר על הורדת ערכי הסוכר בדם במצב של צום.
שוני זה מאפשר להתאים באופן אישי למטופל את האנלוג המתאים והנוח לו ביותר, לפי פרופיל ניטור ערכי הסוכר לאורך היממה.
למרות כל זאת מחקרי תוצאים קרדיו-וסקולריים ענקיים שנערכו עד לפני כשנתיים כגון  ADVANCE, VADT ,ACCORD ,UKPDS, הראו אמנם שיפור ניכר ומשמעותי בצמצום הנזקים המיקרו-וסקולריים של מחלת הסוכרת כתוצאה מאיזון מדוקדק של ערכי הסוכר, אך לא הדגימו שיפור בולט בנזקים המאקרו-וסקולריים, דהיינו הורדת היארעות התקפי לב, אירועים מוחיים, תמותה לבבית ותמותה כללית (2).

חוסמי החלבון SGLT-2

לפני כשנתיים הוכנסה לשימוש קבוצת תרופות ממשפחת חוסמי החלבון  SGLT-2, שמהווה פריצת דרך ומהפך בטיפול במחלת הסוכרת. תרופות אלו מגייסות את הכליה כאיבר מטרה להפרשת עודפי הסוכר מהגוף, וכך מסייעות בעצמן, או בשילוב עם תרופות נוספות, לאיזון רמת הסוכר בדם. מנגנון הפעולה של  תרופות אלו הוא על ידי חסימת הקו-טרספורטר של נתרן וגלוקוז 2, הנמצא בטובולוס הקריבני של הכליה, האחראי לספיגת 90% מכמות הגלוקוז המופרש באבוביות הכליה. יתרונה של קבוצת תרופות זו הוא, שאינה גורמת לכשעצמה לנפילות סוכר מסוכנות, מביאה לירידה במשקל עם ירידה ברקמת השומן הויסצרלית, וכן לירידה בלחץ הדם שמתלווה בד"כ למחלת הסוכרת.
בספטמבר 2015  הוצגו בכנס  EASD  תוצאות מחקר תוצאים קרדיווסקולרים (REG-EMPA ,(3  על תרופת הג'ארדיינס (אמפגליפלוזין) ממשפחה זו. תוצאות אלו הדהימו את קהל מומחי הסוכרת שנכח בכנס, הן בעוצמת השיפור באיזון הסוכרת של המטופלים בתרופה, הן בתוצאים המאקרו-וסקולריים והמיקרו-ואסקולריים: נמדדה ירידה של 38% בתמותה מסיבה קרדיו-וסקולרית, ירידה של 35% באשפוזים על רקע אי-ספיקת לב, וכן שיפור משמעותי במניעה ובהחמרה של אירועים כלייתיים חריפים, ובהחמרה של מחלת כליות כרונית הקיימת ב-40% של חולי הסוכרת. יש לציין שהשיפור במדדים אלו בלט בכך שהופיע כבר בחודשיים הראשונים לשימוש בתרופה, ונמשך לכל אורך הניסוי. בחודש יוני השנה פורסמו בכנס  ADA תוצאות מחקר ה "LEADER" (4) על תרופת הויקטוזה (לירגלוטייד), שהיא האנלוג הסינטטי של GLP-1 הנפוץ ביותר בארץ, הניתן בהזרקה יום-יומית. תוצאות אלו של המחקר הדגימו ירידה בסדר גודל של 22% בתחלואה ובתמותה קרדיו-וסקולרית, בקבוצה שטופלה בויקטוזה לעומת אינבו.
גם כאן, כמו במחקר  EMPA-REG הוכח כי ניתן, תוך כדי טיפול בערכי הסוכר בדם, גם להתמודד בהצלחה מול האיום הקשה ביותר על חיי הסוכרתיים – המחלה הטרשתית הקשה והמוקדמת. נוכח זאת ,יש מקום לתקווה, שמתן משולב של שתי קבוצות תרופות אלו, דהיינו מתן בו-זמנית של אנלוג של GLP-1 יחד עם חוסם SGLT-2, יגרום לשיפור גדול יותר בתחלואה ובתמותה קרדיו-וסקולרית, ובמקביל לצמצום בהיארעות הסיבוכים באיברים נוספים הנפגעים במחלת הסוכרת כגון :מחלת כליות כרונית ומחלת עורקים חסימתית בגפיים.

אינסולינים חדשים

משנת 1921 מהווה האינסולין אבן יסוד בטיפול במחלת הסוכרת, כאשר לא ניתן להגיע לאיזון המחלה באמצעות תרופות פומיות. בשנת 2000 הוכנס לשימוש האינסולין הבאזאלי הראשון לנטוס (גלרגין) שגרם למהפכה בטיפול באינסולין במחלת הסוכרת. עיקר השינוי היה שאינסולין  זה ניתן פעם אחת ביום, ומגיע לרמה אחידה פחות או יותר לאורך כל שעות היממה, בדומה להפרשה הבזאלית הפיזיולוגית של הלבלב הבריא. עקב הרמה האחידה והיציבה בדם, עם פחות תנודות וללא " שיאים" ו"נפילות " מאידך, פחתה שכיחות וחומרת ההיפוגליקמיות בשימוש בסוג זה של אינסולין. תכונות אלו אפשרו לאינסולין לנטוס לתפוס במהירות את הנפח העיקרי בשוק, והשימוש באינסולין הפך להיות קל ובטוח יותר, כך שגם רופאי משפחה בקהילה חשו בטחון להתחיל טיפול זה באופן עצמאי. גם אינסולין לבמיר, שהושק מספר שנים לאחר הלנטוס, הראה תכונות פרמקו-קינטיות ופרמקו-דינמיות משופרות, אשר אפשרו לטפל בבטחה בחולים רבים.
בשנתיים האחרונות הוכנסו לשוק עוד שני תכשירי אינסולין באזאליים ארוכי טווח חדישים, מעבר לאלו שהשתמשנו בהם עד כה, שהוא בעצם שיפור ושדרוג מרוכז יותר של הגלרגין הותיק ,שיעילותו ובטיחותו הקארדיוואסקולרית  הוכחה במחקר ORIGIN (5).
שני סוגים אלו של אינסולין באזאלי עם טווח הארוך יותר מיממה, עם משך פעילות "שטוחה" יותר של רמת האינסולין עד 36 שעות ומעבר, מאפשרים גמישות גדולה יותר במועדי ההזרקה, וכן בטיחות גבוהה יותר במניעת  היפוגליקמיות, במיוחד בלילה, שהן בעלות סיכון גבוה יותר (6).

אמצעי ניטור חדשניים

במקביל לפריחה באמצעי הטיפול התרופתי בסוכרת בשנים האחרונות, יש גם פריחה טכנולוגית  באמצעי הניטור של מחלת הסוכרת. קיימים בשוק סנסורים קלים ונוחים לשימוש לניטור רציף של רמת הסוכר בדם, ביניהם סנסור המנטר את רמת הסוכר בנוזל הבין-תאי  למשך שבועיים, ללא צורך בכיול ובדקירות נוספות. תוצאות הניטור מעובדות במחשב, וניתן על פיהן לבצע התאמה אישית של הטיפול התרופתי לפרופיל של המטופל הסוכרתי. חיישן זה מאפשר לשפר מאוד את יכולת הטיפול בחולה הסוכרתי המורכב, כמו למשל בחולים המטופלים במספר זריקות אינסולין ביום. שימוש מושכל בחיישן זה מלמד את המטופל כיצד להתאים את מינון האינסולין לתזונה ולפעילות הגופנית, עשוי  לשפר משמעותית את איזון הסוכרת, ולהקטין את אירועי ההיפוגליקמיה, ועל ידי כך לגרום לשיפור ניכר ומשמעותי באיכות החיים של המטופל הסוכרתי.
שימוש בסנסור חדשני זה עשוי להועיל גם לאוכלוסיות נוספות של חולי סוכרת המתקשים להגיע לאיזון מיטבי על טיפולים שונים כגון נשים עם סוכרת הריונית, הנזקקות לאיזון מדוקדק ככל האפשר, תוך הימנעות ממספר הרב של דקירות באצבע.
גם באוכלוסיה הגדולה מאוד של המוגדרים כ"סוכרת סמויה" (IFG – IMPAIRED FASTING GLUCOSE ו- IGT (IMPAIRED GLUCOSE TOLLERANCE),   שימוש בסנסור מסוג זה  יכול להועיל, מאחר והוא עשוי לאפשר לגלות בחלק גדול מהם, כי מדובר למעשה בסוכרת גלויה ולא סמויה, המחייבת כבר טיפול תרופתי.

לסיכום
השנים האחרונות מתאפיינות בשיפור ובעושר ניכר של אמצעי הטיפול התרופתי במחלת הסוכרת, המאפשרים מחד איזון טוב ובטוח יותר של המחלה, תוך התאמה אישית של הטיפול לפרופיל הסוכרתי האינדיבידואלי של המטופל, ומאידך צמצום והימנעות מתופעות לוואי של ירידות ברמת הסוכר בדם, ועלייה במשקל הגוף ונפח רקמת השומן הויסצרלית. במקביל אנו עדים גם לפריחה טכנולוגית רבה באמצעי הזיהוי והניטור הרציף של רמת הסוכר דם.
שילוב של חידושים אלה תורם רבות לאיזון טוב יותר של מחלת הסוכרת, תוך שיפור בולט באיכות החיים של המטופל הסוכרתי. יש להניח שמגמה זו של שיפור ועושר של הכלים הטיפוליים, וכן אמצעי הזיהוי והניטור הרציף תלך ותתעצם בשנים הקרובות.

ספרות

1.  Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41

2 .Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288–2298

3. Zinman B. et al., N Engl J Med 2015; 373:2117-2128

4.Marso sp et al , N Engl J Med 2016;375;311-22

5. Gerstein et al N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28.

6..Ritzel R et al , Diabetes Obes and Metab 2015, 17:859-867