נגישות

גיליון 50 – גיליון היובל – ינואר 2017

התפתחות האבחון והטיפול באוסטיאופורוזיס

ד"ר איריס ורד
מנהלת השרות למחלות עצם ומינרלים, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר

על פי נתונים מארה"ב נמצא, שלאחר כניסתן של תרופות יעילות לטיפול באוסטיאופורוזיס בשנות ה-90 של המאה הקודמת, החלה להסתמן ירידה ברורה בהיארעות שברי ירך. ניתן לשער שירידה זו חלה הודות לשיפור ביכולת לאבחן אוסטיאופורוזיס, שימוש גובר בבדיקות צפיפות עצם ומתן טיפול תרופתי הולם.  לאחרונה המגמה החלה להתהפך, ושעור שברי הירך החל לעלות. מסתבר, כי מאז 2009 חלה ירידה מתמשכת בשיעור בדיקות צפיפות עצם  ובאבחון אוסטיאופורוזיס, בעקבות הפחתת הכסוי הביטוחי לבדיקות DXA. נראה כי אנו צופים כיום בתוצאות העגומות של מהלך זה.

אוסטיאופורוזיס מתאפיינת בשינויים כמותיים ואיכותיים של רקמת העצם ונטייה לשברים. השברים האופייניים למחלה (בעיקר בחוליות עמוד בשדרה, צוואר הירך, אמה, זרוע ואגן) קורים בעקבות חבלות לא משמעותיות. השברים  האוסטיאופורוטיים הם גורמי תחלואה, ירידה  תפקודית ואף תמותה מוגברת לחולים,  מקור סבל למשפחותיהם ועול כלכלי לחברה כולה. אמצעים  לאבחון  מוקדם של אוסטיאופורוזיס קיימם מסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת, וטיפולים בעלי יעילות מוכחת למניעת שברים נכנסו לשימוש כעשור לאחר מכן. ארגונים מקצועיים  רבים, ועמותות חולים ברחבי תבל, הביאו להעלאת המודעות בציבור למחלה, ולהכללת אמצעי האבחון והטיפול בתכניות בריאות ממלכתיות. בשנים האחרונות חלו מספר התפתחויות חשובות ביכולת להעריך את מידת הסיכון לשברים, והתאמת טיפול הולם למניעתם.

אבחון

אבחון אוסטיאופורוזיס התבסס בעבר הרחוק על היארעות שבר אופייני למחלה, או על רושם לדלילות של רקמת העצם בצילום רנטגן. בדיקות צפיפות עצם בשיטת DXA קיימות מזה כ-30 שנה, והן הפכו לסטנדרט לאבחון מוקדם של אוסטיאופורוזיס. ניתן להעריך באמצעותן את צפיפות החוליות המותניות, הירך הקריבני, האמה ואף את צפיפות השלד כולו. תוצאת הבדיקה, המבוטאת ב- T-score מלמדת על המרחק של התוצאה הפרטנית מהממוצע בגיל צעיר. הסיכון היחסי לשבר גובר ככל שההפרש גדול יותר. מדידות אלו הן בסיס להגדרה הכמותית של אוסטיאופורוזיס, כפי שנקבעה על ידי ארגון הבריאות העולמי ב-1994, למקרים בהם לא אירע עדיין שבר אוסטאופורוזיס (1).

הערכת סיכון לשברים

הסיכון לשברים נקבע אמנם על ידי מדד צפיפות העצם, אך גם על ידי מספר רב מאד של גורמי סיכון, ביניהם גיל מתקדם, ספור אישי או משפחתי של שברים, עשון, צריכה מופרזת של אלכוהול, מחלות רקע ותרופות שונות. כך קורה, שהסיכון לשברים יהיה נמוך אצל אישה צעירה ובריאה עם צפיפות עצם בטווח האוסטאופורוזיס, בעוד שאדם קשיש עם תחלואת רקע נמצא בסיכון גבוה, גם בנוכחות צפיפות עצם שאיננה מוגדרת כאוסטיאופורוזיס. הגישה הטיפולית צריכה להיות כמובן שונה בשני המקרים. למעשה, רוב השברים האוסטיאופורוטיים קורים באנשים, שכביכול אין להם אוסטיאופורוזיס על סמך מדדי צפיפות עצם (2,3).
צפיפות העצם מגדירה סיכון יחסי לשברים, אך לצורך החלטה על טיפול יש להעריך את הסיכון האבסולוטי לשבר. לשם כך פותחו אלגוריתמים שונים, הכוללים גורמי סיכון קליניים, יחד עם מדדי צפיפות עצם. התחשיב שזכה להכרה הנרחבת ביותר הוא FRAX®, אשר פותח באוניברסיטת שפילד בחסות ארגון הבריאות העולמי (4).  FRAX® זמין מ-2008 באינטרנט, ומספק הערכת סיכון לשברים האוסטיאופורוטיים העיקריים בכלל, ולשבר צוואר ירך בפרט. החישוב נעשה לפי גיל, מגדר, גובה, משקל, צפיפות העצם בצוואר הירך, ומספר גורמים קליניים: שבר בעבר, שבר ירך להורה, עישון, שימוש בתרופות ממשפחת הגלוקוקורטיקואידים, דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) וצריכת אלכוהול. הערכת הסיכון היא ל-10 שנים, והיא מתבססת על שעור השברים הייחודי לכל מדינה. החל מ-2015 ניתן לקבל את תחשיב הסיכון המותאם לישראל.

(TBS) Trabecular Bone Score היא שיטה שפותחה לאחרונה להערכה לא-פולשנית של המיקרו ארכיטקטורה של העצם הספוגית בגופי חוליות עמוד השדרה (5). עיבוד ממוחשב של מרקם תמונת החוליות, המופקת בבדיקת צפיפות העצם בשיטת DXA, מניב מדד שנמצא במתאם הן למספר קוריות העצם, והן לטיב ההפרדה והחיבוריות שלהן. TBS מנבא שברים אוסטיאופורוטיים עיקריים בכלל, ושברי ירך בפרט, בנשים לאחר המנופאוזה, ובגברים מגיל 50. יש לו ערך מנבא, שאינו תלוי בצפיפות העצם (6), וניתן לכן לתקן על פיו את הערכת הסיכון על פי תחשיב FRAX®.

גורמי סיכון נוספים

FRAX® כולל מספר מצומצם של גורמי סיכון לשברים. בשנים האחרונות מתבררת חשיבותם של גורמים שכיחים שלא נכנסו לאלגוריתם, ביניהם נפילות, סוכרת ותרופות נפוצות לצרבת ולדיכאון. גורמים אלה מגבירים סיכון לשברים באופן עצמאי, ובלתי תלוי בצפיפות העצם.

נפילות: נפילות מגבירות את הסיכון לשברים (7). במחקר MrOS   שכלל 4365 גברים בגיל ממוצע 73.8 עם מעקב של עד 10.8 שנים, נמצא שנפילות קודמות הגבירו במידה מובהקת את הסיכון לכל סוגי השברים ב- 53-64%, וזאת מעבר לסיכון המחושב של FRAX® (8).

סוכרת: רשימת גורמי הסיכון לשברים אוסטיאופורוטיים בסוכרת ארוכה ומורכבת (9).

א. גורמי סיכון לאוסטיאופורוזיס: גורמים הקשורים בפגיעת הסוכרת בעצם (glucose toxicity על האוסטאובלסטים, חוסר ב- IGF1 ובאינסולין, ליקוי במשק ויטמין D, הפרעה ליצירת העצם, תוצרי glycation), גורמים הקשורים בסיבוכי הסוכרת במערכות אחרות (מחלת כליה, נוירופתיה, הפרעות מערכת העיכול), גורמים תלויי טיפול תרופתי, וגורמים הנובעים ממחלות נלוות.

ב. גורמי סיכון לנפילות בחולה הסוכרתי: היפוגליקמיה, הפרעות ראייה, נוקטוריה, הפרעות שווי משקל עקב נוירופתיה, נפילות לחץ דם ותנועתיות מוגבלת של מפרקים.

הקשר בין סוכרת לעצם אינו מפתיע, לאור ריבוי מסלולים משותפים למשק העצם ולמשק הגלוקוז. לציטוקינים שונים המופרשים על ידי תאי השלד ( כגון אוסטאוקלצין, סקלרוסטין, IGF1 ו –RANKL), ולהורמונים המופרשים מהלבלב (אינסולין ואמילין), יש השפעות הן על משק העצם, והן על משק הסוכר.

הסיכון לשברים מוגבר הן בחולי סוכרת 1 והן בסוכרת 2 (10). במעקב של 7 שנים אחר כ-58,000 נשים בקנדה התברר, שמשך הסוכרת משפיע על הסיכון לשברים, גם לאחר תיקון לתחלואה נוספת, נפילות וטיפול תרופתי (11). לאחר 10 שנות סוכרת נצפתה עליה של 47% בכל סוגי השברים העיקריים, ועלייה של 210% בסיכון לשברי ירך. מחלות קרדיווסקולריות, נוירופתיה ו-HbA1C מוגבר קשורים לסיכון גבוה במיוחד לשברים בחולי סוכרת.

נטילת תרופות:

מעכבי משאבת פרוטונים PPIs)) נמצאים בשימוש נרחב ביותר לצרבת, ולהפרעות אחרות במערכת העיכול העליונה. שימוש ממושך ב- PPIs נקשר לסיכון מוגבר פי 2 לנפילות שהצריכו אשפוז, ושיעור דומה של  סיכון מוגבר לשברים. צרכני PPIs דווחו על שעור גבוה יותר של גורמי סיכון לנפילות כגון: סחרחורת, תחושה לקויה ברגליים ופעילות גופנית מופחתת (12).

תרופות נוגדות  דיכאון וחרדה מסוג SSRIs. מטה-אנליזה של 12 מחקרים העלתה, כי תרופות אלו מעלות סיכון לשברים אוסטיאופורוטיים עיקריים  בכ-70%,  לא ברור אם עקב הגברת סיכון לנפילות, או עקב השפעה על תכונות העצם (13).

תרופות אלו מצטרפות לרשימה המוכרת של תרופות, שהשפעותיהן על אוסטיאופורוזיס ידועות מזמן כגון גלוקוקורטיקואידים, כימותרפיה, תרופות לאפילפסיה, תכשירי תירואיד ותרופות נוגדות הורמוני מין.

היסטוריה של שברים:

שבר קודם בגיל מבוגר הוא אחד מסימני הסיכון, בעלי יכולת ניבוי חזקה לשברים אוסטיאופורוטיים (14). שברי חוליות, האופייניים כל כך למחלה, קורים לעתים קרובות בצורה סמויה, ומתגלים רק בבדיקות דימות (שברים רדיוגראפיים). בסקר NHANES 2013-2014 נמצא כי רק 8% מבין אלה שאובחנו עם  שברי חוליות ידעו על שבר בעבר, ושבר בחוליה אומת בבדיקת דימות רק אצל 21% מבין אלה שדיווחו על שבר (15). שבר רדיוגראפי בחוליה מנבא סיכון לשברים נוספים במידה דומה ליכולת הניבוי של שבר קליני. יש טעם לכן, לערוך במקרים מסוימים חיפוש פעיל אחר שברים בעמוד השדרה (16) על ידי צילום צדדי של עמוד השדרה הגבי והמתני, או דימות של החוליות במנח צדדי ע"י מכשיר צפיפות העצם ((VFA.

טיפול

לאחר הערכת הסיכון ניתן להחליט אם יש צורך בטיפול תרופתי למניעת שברים, או שניתן להסתפק בהמלצות לאורח חיים בריא, כולל הנחיות לתזונה ולפעילות גופנית סדירה, מגוונת ומהנה.

תוספי סידן

צריכת סידן ממזון או מתוספים, השלמת חוסר בוויטמין D וצריכה מספקת של חלבון הם האמצעים הלא-תרופתיים הנפוצים ביותר.  בשנים האחרונות יש נטייה להמעיט בצריכת תוספי סידן, בין השאר עקב חששות שהועלו לגבי הגברת סיכון למחלות לב וכלי דם. בפרסום עדכני של 7 שנות מעקב שנערך בבריטניה על 502,664 נשים וגברים בגיל 40-69 לא נמצא סיכון קרדיווסקולרי מוגבר כתוצאה מנטילת תוספי סידן, או ויטמין D, או שניהם (17). במטה-אנליזה של 18 מחקרים שכללו כ-103,000 משתתפים נמצאה תועלת צנועה, אך מובהקת, למניעת שברים ע"י נטילת תוספי סידן וויטמין D, ולא נמצאה עדות ברורה לנזק. מסקנת המחקר הייתה שהסבירות לתועלת מנטילת סידן וויטמין D גבוהה פי 8.7 מהאפשרות לנזק קרדיווסקולרי (18).

טיפולים תרופתיים

קיימות  תרופות יעילות מסוגים שונים, אותן ניתן להתאים למטופלים באופן פרטני על פי פרופיל הבטיחות והיעילות הייחודי לכל תרופה. מרביתן פועלות להקטנת קצב פירוק העצם. התרופות הנפוצות ביותר שייכות למשפחת הביספוספונאטים (Bisphosphonates): תכשירים אלה נקשרים למרכיב המינרלי של העצם, ופועלים באופן מקומי לדכא את התאים האוסטאוקלסטיים הפעילים בפרוק העצם. לאחר הפסקת טיפול עם ביספוספונאט יש השפעה שאריתית של התרופה שנותרת קשורה למינרל העצם, השונה בין התרופות ומאדם לאדם, ועשויה להגיע למספר שנים. בשנים האחרונות התבררו תופעות לוואי נדירות שעלולות להופיע בעקבות טיפול עם ביספוספונאטים כגון אוסטאונקרוזיס בלסת (בעיקר לאחר טיפולים פולשניים בשיניים), ושברים בלתי אופייניים של עצם הירך (19,20).

אפשרות טיפול נוספת לעיכוב פירוק העצם היא על ידי דנוסומאב  (Denosumab): נוגדן כנגד הציטוקין RANK ligand , המווסת את ההתמיינות והפעילות של התאים האוסטאוקלסטיים. הטיפול ניתן בזריקה תת-עורית כל 6 חדשים. גם תכשיר זה יכול לגרום באופן נדיר לאוסטאונקרוזיס בלסת ולשברים בלתי אופייניים בירך. לתכשיר זה אין  השפעה שאריתית בשלד, ולהפך: לאחר הפסקת הטיפול גובר קצב פרוק העצם ועלייה בסיכון לשברים, ביחוד לשברים מרובים בחוליות. ההמלצה לכן היא להתחיל טיפול אחר אם יש צורך להפסקת דנוסומאב.

רלוקסיפן Raloxifene)) הוא מעכב בררני של קולטני האסטרוגן. תרופה זו מעכבת את תהליך פירוק העצם במידה קלה יותר מאשר ביספוספונטים או דנוסומאב, ובנוסף היא מקטינה סיכון לסרטן שד נושא קולטני אסטרוגן. הטיפול ניתן כטבליה יומית, ואינו גורם לאוסטאונקרוזיס בלסת או שברים בלתי אופייניים בירך.

טריפרתייד (Teriparatide) הוא נגזרת של הורמון הפרתירואיד והוא הטיפול האנבולי היחיד הרשום כיום לאוסטיאופורוזיס. התרופה נקשרת לקולטן של הורמון הפרתירואיד על פני התאים האוסטאובלסטיים, ומעודדת בניית עצם חדשה. התרופה ניתנת בזריקה תת-עורית יומית. פרק הזמן שנמצא יעיל ובטוח לטיפול בתכשיר זה הוא שנתיים. בסיום הטיפול יש להתחיל באחד התכשירים המעכבים את פירוק העצם.

הערכת יעילות הטיפול

הטיפולים השונים לאוסטיאופורוזיס נבחנו במחקרים מרובי משתתפים, אך ברמת הפרט קשה להעריך את יעילות הטיפול, מכיוון שהשינויים במדדי צפיפות העצם, המתרחשים תוך שנים ספורות, הם לעתים קרובות קטנים יותר מסטיית המדידה הפרטנית. מקובל כי שימור או שיפור  צפיפות העצם יכולים להעיד על הצלחה בטיפול, ואילו ירידה בצפיפות העצם או היארעות שבר אוסטיאופורוזיס הם תוצאה בלתי מספקת. בשנים האחרונות יש שימוש גובר בבדיקת סמנים ביוכימיים של העצם, CTX ו-P1NP לצורך מעקב (21). סמנים אלה הם מקטעים של הקולגן הייחודי של העצם המופרשים לדם ורמתם משתנה במהירות בתגובה לטיפול:  יורדת תוך טיפול הנוגד את פירוק העצם, ועולה עם טיפול המעודד בניית עצם חדשה.

מגמות באבחון ובטיפול

על פי נתונים מארה"ב נמצא, שלאחר כניסתן של תרופות יעילות לטיפול באוסטיאופורוזיס בשנות ה-90 של המאה הקודמת, החלה להסתמן ירידה ברורה בהיארעות שברי ירך (22). ניתן לשער שירידה זו חלה הודות לשיפור ביכולת לאבחן אוסטיאופורוזיס, לשימוש גובר בבדיקות צפיפות עצם ולמתן טיפול תרופתי הולם.  לאחרונה המגמה החלה להתהפך ושעור שברי הירך החל לעלות (23). הסתבר, כי מאז 2009 חלה ירידה מתמשכת בשיעור בדיקות צפיפות עצם  ובאבחון אוסטיאופורוזיס, בעקבות הפחתת הכיסוי הביטוחי לבדיקות DXA. נראה כי אנו צופים כיום בתוצאות העגומות של מהלך זה.

לסיכום

אוסטיאופורוזיס היא מחלה שכיחה שעלולות להיות לה השלכות חמורות לפרט ולחברה. השברים האוסטיאופורוטיים, ובפרט שברים בצוואר הירך, גורמים לסבל ולנכות ללוקים במחלה, ואף מגבירים סיכון לתמותה. ב-30 השנים האחרונות חלה התקדמות עצומה באפשרות לאבחון מוקדם, הערכת הסיכון לשברים ומתן טיפולים יעילים למניעתם. יישום של קוים מנחים  לאבחון וטיפול הוביל להפחתה בשיעור שברי צוואר הירך, אך יש חשש כי מגמה חיובית זו מאוימת על ידי קיצוצים תקציביים.

 

מקורות

  • World Health Organisation Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep 1994; Ser 843:1–129
  • Wainwright SA, Marshall LM, et al. for the Study of Osteoporotic Fractures research group: Hip fracture in women with osteoporosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90, 2787–2793
  • Siris, ES, Miller PD, et al. Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women. Results from the National Osteoporosis Risk Assessment. JAMA 2001; 286: 2815–2822
  • Kanis JA, on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. WHO Collaborating Centre, University of Sheffield, UK, 2008
  • Harvey NC, Gluer CC, et al. Trabecular bone score (TBS) as a new complementary approach for osteoporosis evaluation in clinical practice. Bone 2015;78:216-24
  • Hans D, Goertzen AL, et al. Bone microarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures independent of bone density: the Manitoba study. J Bone Miner Res 2011; 26:2762–9
  • Cummings Vaughn LA, Gammack JK Falls, osteoporosis, and hip fractures. Med Clin North Am 2011; 95(3)495-506
  • Harvey N, Odén A et al. Falls Predict Fractures Independently of FRAX Probability: The Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study. ASBMR annual meeting 2016
  • Jackuliak P, Payer J. Osteoporosis, Fractures, and Diabetes. Int J Endocrinol 2014; 2014:820615. doi: 10.1155/2014/820615
  • Vestergaard P, , Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes—a metaanalysis, Osteoporos Int 2007; 18:427–444
  • Leslie W, Morin S, et al. Longer Duration of Diabetes Strongly Impacts Fracture Risk Assessment: The Manitoba BMD Cohort. ASBMR annual meeting 2016
  • Lewis JR, Barre D, et al. long-term proton pump inhibitor therapy and falls and fractures in elderly women: a prospective cohort study. J Bone Miner Res 2014;29:2489-97
  • Eom CS, Lee HK, et al. use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Res 2012;27(1186-95
  • Kanis JA, Johnell O, st al. A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk. Bone 2004; 35:375– 382
  • Cosman F, Krege J, et al. Spine Fracture Prevalence in US Women and Men Aged 40 years and older:  NHANES 2013-2014ASBMR annual meeting 2016
  • 2015 ISCD Official Positions – Adult. http://www.iscd.org/official-positions/2015-iscd-official-positions-adult/
  • Harvey N, D'Angelo SCalcium et al. Vitamin D Supplementation are not Associated with Ischaemic Heart Disease: Findings from the UK Biobank CohortASBMR annual meeting 2016
  • Frost S, Kevin Phan K, et al. Calcium plus Vitamin D supplementation, fracture, and cardiovascular outcomes: A Bayesian meta-analysis. ASBMR annual meeting 2016
  • Lo JC, O’Ryan FS, et al.; Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphospho­nate exposure. J Oral Maxillofac Surg 2010;68:243-253
  • Schilcher J, Koeppen V, et al. Risk of Atypical Femoral Fracture during and after Bisphosphonate UseN Engl J Med 2014; 371;974-976
  • Cosman F, de Beur SJ, et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int 2014;25:2359–81
  • Stevens J, Rudd RA. Declining hip fracture rates in the United States. Age Aging 2010;500-506
  • Lewiecki EM, Adler R, et al. Hip Fractures and Declining DXA Testing: At a Breaking Point? ASBMR annual meeting 2016