נגישות

גיליון 50 – גיליון היובל – ינואר 2017

סרטן המעי הגס - גנטיקה, אורח חיים ומה שביניהם

נעמי פליס איסקוב, RD MSc,
דיאטנית קלינית, השירות לממאירויות במערכת העיכול, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד בביה"ח איכילוב
ד"ר רויטל קריב MD
מנהלת השירות לממאירויות במערכת העיכול, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד בביה"ח איכילוב

לצד ההבנה ההולכת ומתגבשת כיום לגבי הרקע הגנטי לסרטן המעי הגס, מתפתח תחום המחקר של גורמי סיכון סביבתיים ותזונתיים, ושל האינטראקציה המרתקת בין תזונה, מיקרוביום, מטבוליזם והגנום האנושי. משערים כי בשנים הקרובות  פרופיל אישי של אורח חיים, מדדים מטבוליים, מיקרוביאליים וגנטיים יאפשר חיזוי מדויק לתחלואה בסרטן המעי הגס, ומכאן מניעה אופטימלית ושימוש מושכל במשאבים.

מגמות בהיארעות, המצאות ותמותה מסרטן בעולם

מחלת הסרטן לסוגיה מהווה כיום אחוז ניכר ממקרי התחלואה והתמותה בעולם.  מדי שנה נוספים כ- 14 מיליון מקרים חדשים של סרטן ומהם 8.2 מיליון נפטרים1. סוגי הסרטן השכיחים הם סרטן השד, הריאות, המעי הגס, הערמונית, הקיבה וסרטן הכבד (לפי שכיחותם)2. לאורך העשורים האחרונות יורדת שכיחות סוגי הסרטן המשויכים לזיהומים כמו הליקוברקט פילורי, הפטיטיס ווירוס הפאפילומה (הקשורים לסרטן הקיבה, הכבד וצוואר הרחם בהתאמה), ולעומת זאת עולה שכיחות סוגי הסרטן המשויכים לחשיפות לגורמי אורח חיים וסביבה כגון עישון, תזונה, סביבה (קרינה, זיהום אויר ואסבסט), ולחשיפות הורמונאליות1,2. שינויים אלו נראים בעיקר במדינות שבהן חלה עליה ברמת ההכנסה הלאומית. מגמות אלו מרמזות על השפעת תהליך המודרניזציה המערבית הכולל שיפור הסקירה, הגילוי המוקדם והאבחון של סרטן, אך גם עליה בחשיפה לגורמי סיכון תזונתיים, סביבתיים, מטאבוליים והורמונאליים לסרטן1.
בסקירה זו נתמקד בסרטן המעי הגס כמודל למחלה המושפעת הן מתורשה והן מסביבה, תוך מתן דגש לפן התזונתי, והמשמעויות הקליניות הנגזרות מכך לשם אבחון, טיפול ומניעה.

סרטן המעי הגס – רקע, פתוגנזה וגורמי סיכון עיקריים

סרטן המעי הגס נוצר מתאי אפיתל במעי הגס והרקטום, שהם בעלי שיעור תחלופה גבוה במיוחד. האזור חשוף הן לגורמים עצמיים (כמו גורמי דלקת והורמונים מזרם הדם), והן לגורמים סביבתיים – תזונה, מטבוליטים של מזון, והמיקרוביום (אוכלוסיית המיקרואורגניזמים במעי)3. לסרטן המעי הגס קצב התפתחות הדרגתי ואיטי יחסית, מנגעים טרום-ממאירים (פוליפים) ועד לסרטן פולשני (אדנוקרצינומה), שיכול להתקיים לאורך 10-5 שנים. לכן, במקרה של סרטן זה מתאפשרת הזדמנות למניעה ראשונית ע"י גילוי מוקדם והסרה אנדוסקופית של פוליפים4.

המחקר לאורך השנים מיצב את סרטן המעי הגס כמחלה בעלת היבטים גנטיים משמעותיים. זאת למרות, שידוע כי תחלואה תורשתית קשורה רק לכ 35% ממקרי סרטן המעי הגס5, וכי רוב גידולי המעי הגס הינם ספוראדיים (ללא רקע משפחתי), וקשורים ככל הנראה לגורמי סביבה ואורח חיים. בשנת 1989 פרופ' בודמר חשף לראשונה את הקשר שבין מוטציה בגן APC לבין סרטן המעי הגס6, אחריו ולאורך שנות ה- 80 פרופ' ווגלסטיין ושותפיו, ורבים אחרים בהמשך, חשפו שינויים גנטיים נוספים בעלי משמעות רבה בתהליכי התפתחות סרטן והתקדמותו7–9. כמו כן זוהו פרופילים גנטיים אשר נמצאו בחולים עם סרטן מעי גס כמגנים מפני תמותה או הישנות של המחלה10,11. היווצרותם של מאגרי מידע גנטיים רחבי היקף בכל העולם, וביסוס של טכנולוגיות חדשות לניתוח נתונים, מאפשרים בשנים האחרונות זיהוי מדויק של סמנים גנטיים הקשורים בהתפתחות או התקדמות הגידול ובהתאמת טיפול אופטימלי במחלה. באשר לגילוי מוקדם, כיום תכניות למניעת סרטן המעי הגס מתבססות בעיקר על גיל,  ופרופיל התחלואה בפוליפים/בסרטן בפרט ומשפחתו4, דהיינו על סמנים לגורמים התורשתיים למחלה, ופחות על חשיפה סביבתית או גורמים מטבוליים12.

משערים כי הסיכון המיוחס לחשיפות סביבתיות לסרטן המעי הגס הינו 40-50%13,14, וכי 15% מכלל מקרי המוות המשויכים לסרטן קשורים לתזונה לא בריאה והשלכותיה10. המחקר הראשון בתחום התפרסם ע"י ווינדר, ועסק בקשר שבין צריכת שומן לסיכון לסרטן המעי הגס באוכלוסייה יפנית15. מאז תוצאות מחקר זה נתמכו ע"י מחקרים רבים נוספים, וכיום ניתן לזהות מספר גורמי סיכון התנהגותיים המבוססים היטב: עישון16,17, עודף משקל והשמנה בטנית18–20, היעדר פעילות גופנית ואורח חיים יושבני21–23, הפרעות בשעות שינה ובפעילות השעון הביולוגי24,25, צריכה גבוהה של בשר אדום ומעובד, מלח ואלכוהול, וצריכה נמוכה של סיבים תזונתיים1,26–29. מנגנוני הפעילות של כל אחד מאלו נחקרו רבות בנפרד, עם ממצאים מרתקים אודות השפעתם על אפיתל המעי, וכן מספר מחקרים התייחסו לדפוסי תזונה שלמים30–34. דפוסי תזונה שנקשרו לסיכון נמוך יותר לסרטן המעי הגס ביחס לתזונה המערבית, כוללים תזונה ים תיכונית, תזונה צמחונית, ותזונה מבוססת צומח32–35. מחקר ה Adventist Health Study 2 שפורסם לאחרונה הדגים סיכון נמוך לסרטן המעי הגס בקרב צמחונים לעומת אוכלי-כל, כאשר מבין כל קבוצות הצמחונים התבלט במיוחד דפוס תזונתי הקרוי Pescovegetarians31. קבוצת צמחונים אלו הראו את הקשר השלילי החזק ביותר עם היארעות סרטן המעי הגס לעומת אוכלי-כל, להבדיל מקבוצות צמחונים מסוגים אחרים, גם בריבוד לפי מין ומוצא אתני. מניתוח שאלוני תזונה שמילאו המשתתפים עולה כי הם צורכים דגים ומאכלי-ים, וכן ביצים ומוצרי חלב בכמויות קטנות יחסית לתזונה המערבית הטיפוסית (מנת דג 2-3 פעמים בחודש, ביצה 1-2 בשבוע, מנת יוגורט אחת ביום)33. תוצאות דומות נמצאו גם במחקרים גדולים אחרים, המדגישים צמחונות הכוללת דגים כגורם מגן מפני סרטן המעי הגס36–38. מתוך מגוון העדויות, נוסחו המלצות רשמיות של ארגון הבריאות העולמי, ושל החברה האמריקאית לחקר הסרטן להפחתת הסיכון לסרטן, לאוכלוסייה הבריאה ולחולי סרטן מחלימים29,39. ממצאים המחזקים המלצות אלו מגיעים ממחקרי מעקב, אשר בדקו את הקשר בין אורח חיים ברוח המלצות אלו לבין התפתחות סרטן, והראו כי קיום ההמלצות משויך לירידה של 5-60% מהסיכון להיארעות או תמותה מסרטן, וביניהם מודגש סרטן המעי הגס40–42.

טבלה 1. המלצות החברה האמריקאית לחקר הסרטן למניעת סרטן באמצעות תזונה

משקל תקין ואורח חיים פעיל
–          להשיג ולשמר משקל בריא במהלך החיים
–          להיות במשקל הכי נמוך שמתאפשר, מבלי להיות בתת משקל
–          להימנע מעליה במשקל בכל שלב בחיים, עבור אלו בעודף משקל גם ירידה מועטה במשקל יכולה להיות משמעותית והיא רצויה
–          פעילות גופנית קבועה והימנעות ממזונות דחוסים-קלורית היא האסטרטגיה המומלצת ביותר לשימור משקל תקין
–          מבוגרים יעסקו בכל שבוע בכ 150 דקות של פעילות גופנית מתונה או 75 דקות של פעילות גופנית אינטנסיבית. מומלץ כי ילדים ובני נוער יעסקו בכל יום בכ 60 דקות של פעילות גופנית מתונה, מהם שלוש פעמים בשבוע לפחות תהיה
פעילות אינטנסיבית.
–          להגביל פעילות יושבנית במהלך היום, כל פעילות נוספת מעבר לרמת הפעילות המומלצת יכולה להיות בעלת תועלת בריאותית משמעותית.

תזונה בריאה ומבוססת צומח
–          להגביל צריכה של בשר אדום או מעובד
–          לאכול בכל יום כ 2.5 כוסות של ירקות ופירות
–          להעדיף דגנים מלאים על דגנים מעובדים או בעלי תכולת סיבים נמוכה
–          להגביל שתית אלכוהול בקרב אלו ששותים באופן יומיומי – לא יותר ממשקה אחד ביום לאשה או שני משקאות ביום לגבר

ופעילות גופנית 2012 39

גורמי תזונה המצויים במחקר

גורמי תזונה והתנהגות נוספים נמצאים עדיין בשלבי מחקר, וטרם ניתנה להם התייחסות בהנחיות הרשמיות של ארגוני הבריאות. אלו כוללים העדפה של שיטות בישול של מזון, מניעת מגוון תוצרי לוואי של תעשיות המזון, והתייחסות לאינטראקציות בין גנטיקה ותזונה או בין תזונה ומיקרוביום.

שיטות בישול מזון
מחקרים מראים כי בישול בשר בטמפרטורות גבוהות (כגון טיגון, צליה על האש או פחמים), במגע ישיר עם מקור החימום, בדרגת בישול גבוהה (well done) או בבישול ארוך, מעודדים יצור של חומרים קרצינוגניים במזון43–45. אלו קבוצה של חומרים הנקראים באופן כולל אמינים-הטרוציקליים (heterocyclic amines) והידרו-קרבונים-ארומטיים (aromatic hydrocarbons), שבנוסף להשפעתם הישירה על המעי, הם גם מעודדים עליה ביצור תרכובות חנקן ניטרוז-אמיניות (N-nitroso) שהן בעלות השפעה קרצינוגנית בעצמם על תאי רקמת המעי44,46,47. חומרים אלו נמצאים בכל סוגי הבשר – בשר אדום, עוף, הודו ודגים, וגם במוצרי מזון מעובד ומעושן. קבוצה נוספת של חומרים בעלי פוטנציאל דלקתי וקרצינוגני הנוצרים בעת בישול הם Advanced glycation end products (AGEs)48 ו- Advanced lipoxidation end products (ALEs). אלו נוצרים למעשה בכל מזון שעובר ריאקציית מיילארד (השחמה), ולהבדיל מהקרצינוגנים הנ"ל תכולתם אינה מתרכזת בעיקר במזון מן החי, ויכולה להיות גבוהה גם בתזונה מבוססת צומח, כל עוד המזון בה מעובד או שבושל בטמפרטורות מאוד גבוהות (C°230). המזונות העשירים ביותר ב-  AGEs ו- ALEs נצפו במוצרי בשר מעובד, או המבושל בבישול ארוך49, אך גם במוצרי מאפה שונים, דגני בוקר, מזונות המכילים שוקולד, אגוזים או בוטנים, מזונות משומרים מפוסטרים, ומוצרי חלב מעובדים50. תזונה דלה ב- AGEs ו- ALEs מבוססת בעיקר על מזון נא, או שבושל בשיטות הכוללות טמפרטורות נמוכות (כגון אידוי, בישול בנוזלים כמו מרק או רוטב ועוד). נמצא כי רק כ- 10% מה- AGEs ו- ALEs  הנצרכים מהמזון נספגים אל מחזור הדם, והם קשורים במגוון נזקים רחבי היקף, הכוללים התפתחות עמידות לאינסולין, נזק לכלי דם ונזק עצבי51–53. יתר ה- AGEs נותרים במעי ונקשרים לתהליכי דלקת וחלוקה תאית מואצת באפיתל המעי54.

תוצרי לוואי של תעשיות המזון

מחקרים אחרונים מציגים את ההשפעה הקרצינוגנית של מזהמים סביבתיים המצטברים במזון במהלך תהליכי גידול, ייצור או עיבוד שונים. מדובר במתכות טוקסיות הנפוצות במזונות שונים כגון ארסן (As), קדמיום (Cd), נחושת (Hg), עופרת (Pb), חומרי הדברה מסוימים ועוד רבים אחרים. רובם מסיסי שומן ולכן מצטברים במקורות תזונתיים עשירים בשומן, בעיקר במזונות שמנים מן החי, ופחות בדגנים וירקות55. בסדרה של מספר סקרי תזונה, שנערכו בספרד בין השנים 2000-2008, נמדדה כמות הטוקסינים הסביבתיים בדגימות מזון של מזונות נפוצים בתזונה המקומית. נמצא כי כמותם עלתה משמעותית עם השנים, וכי המקור העיקרי היה מוצרי בשר אדום56, אך גם דגים ופירות ים57. כמות המזהמים האורגניים לא הייתה שונה בין בשר קונבנציונאלי לבין בשר בגידול אורגני, וכי במקרה של בשר כבש אף ההפך58. שיטות בישול כגון צליה, אפיה וטיגון לא שינו את כמות המזהמים בסוגי הבשר השונים, אך צורות בישול שבהם סולק חלק מהרכב השומן של הבשר הועילה במידה מסוימת בהפחתתם55.

יחסי גומלין בין גורמי תזונה ומיקרוביום

נישה מחקרית המעוררת הדים רבים ונראית כמבטיחה מבחינת השלכות מעשיות על מניעה של סרטן המעי הגס, היא חקר המיקרוביום-מגוון החיידקים, הווירוסים והפטריות במערכת העיכול. מחקרים רבים בשנים האחרונות קושרים בין מגוון תחלואות רחב למיקרוביום, כגון מצבים מטאבוליים59, דלקתיים60,61 נוירולוגיים62,63 , ופונקציונאליים64 , כמו גם תהליכים סרטניים במערכת העיכול65–67. קיימות עדויות ראשוניות כי המגוון המיקרוביאלי במעי קשור לנטייה לפתח פוליפים וגידולים במעי הגס, וכי רכיבים אורגניים ואנאורגניים ממקור חיידקי, הבאים במגע עם תאי אפיתל המעי כולל החומר הגנטי שלהם, הינם בעלי חשיבות בתהליכים אלו67-70. במטא אנליזה רחבה, שסקרה לאחרונה את הנושא, נראה כי חולי סרטן המעי הגס מציגים באופן עקבי הרכב חיידקים שונה משל ביקורות בריאות, עשיר יותר בזני חיידקים מסוימים, ומצומצם יותר בזנים אחרים71.

מעבר למיקרוביום עצמו, מחקרים שונים מדגישים כי למטבוליטים שניוניים לפעילות הביולוגית של המיקרוביום השפעה מקומית על רקמת המעי. רוב ההשפעה הביולוגית של מטבוליטים אלו מתקיימת לאורך מערכת העיכול, אך חלקם נספגים אל מחזור הדם, והם בעלי השפעה סיסטמית רחבה גם על איברים רחוקים68,70,72. לצד מטבוליטים 'מיטיבים' (ובעיקרם חומצה בוטירית, פולאט וביוטין), נוצרים גם מטבוליטים 'מזיקים', המעודדים תהליכים דלקתיים, ולכן הם בעלי פוטנציאל נאופלסטי: תרכובות חנקן, מטבוליטים שניוניים של מלחי מרה, פוליאמינים, תרכובות  (Reactive oxygen species) ROS ועוד68,71,73.

תגובת המיקרופלורה לשינויים תזונתיים

בנוסף להשפעות הידועות של טיפול תרופתי על המיקרוביום (כגון אנטיביוטיקה, מעכבי משאבות מימן ועוד74,75) אחד הגורמים המשפיעים ביותר על הרכב ומגוון המיקרואורגניזמים במעי הינו דפוס תזונתי. תזונה עשירה בסיבים תזונתיים ופחמימות מורכבות ממקורות כמו דגנים מלאים, ירקות ופירות נמצאה קשורה בהרכב מיקרואורגניזמים המקיים תסיסה סכרוליטית (Saccharolytic fermentation), ויוצר מטאבוליטים שניוניים 'מיטיבים' כמו חומצות שומן קצרות שרשרת וויטמינים שונים. לעומת זאת, תזונה עשירה בחלבון ושומן קשורה בהרכב מיקרואורגניזמים אחר, המקיים תסיסה פרוטאוליטית (Proteolytic fermentation) ובייצור מטאבוליטים שניוניים 'מזיקים'65,66  תזונה העשירה בתרכובות גופרית, ברזל מן החי (heme), תרכובות ניטרוזאמיניות, אמינים הטרוציקליים, הידרוקרבונים ארומטיים ו- AGEs, משפיעה גם היא על המיקרוביום להאצה של תהליכים דלקתיים ברקמת המעי, חדירות המעי, פרוליפרציה תאית ושינויים גנטיים בתאי האפיתל.

מתוך מגוון המחקרים בתחום לא ניתן להצביע על מיקרואורגניזם, מטבוליט, או רכיב מזון אחד, שאחראי בעיקרו על הקשר בין תזונת האדם לבין הסיכון לסרטן המעי הגס, או למניעת המחלה. מחקרים מהשנים האחרונות הראו כי ניתן לערוך שינויים חדים בהרכב המיקרוביום במעבר מתזונה מבוססת צומח לתזונה מבוססת חי, תוך פרק זמן קצר של מספר ימים76 . עם זאת, ככל הנראה שינוים קצרי טווח בתזונה אינם משנים לחלוטין את האנטרוטיפ (דומיננטיות של זן אחד עיקרי של חיידקים) של האדם ולשם כך נדרשת התערבות ארוכה יותר77 . מחקר התערבותי חלוצי בתחום שהתפרסם בשנה שעברה, כלל מעבר מתזונה מערבית עשירה בחלבון ושומן לתזונה מבוססת צומח עשירה בסיבים וההפך. החוקרים אפיינו את המיקרוביום, המטבולום, סמנים דלקתיים וסרטניים מרקמת מעי של משתתפים בריאים לפני ואחרי ההתערבות. לאחר שבועיים בלבד של תזונה מבוססת צומח נראתה עליה משמעותית של פי 2.5 בייצור הבוטיראט (מטבוליט מיטיב), ירידה בכ- 70% ממלחי המרה השניוניים (מטבוליט מזיק), ירידה משמעותית בפרוליפרציה תאית  ובריכוז תאי חיסון ברקמת המעי72. ממצאים אלו ורבים אחרים מבססים את ההבנה כי המיקרוביום והמטבולום משחקים תפקיד משמעותי בתיווך הקשר שבין תזונת האדם לבין תהליכים סרטניים במעי, ומרמזים כי אלו דינאמיים ונתונים להתערבות תזונתית.

סיכום וכיוונים עתידיים

לצד ההבנה ההולכת ומתגבשת כיום לגבי הרקע הגנטי לסרטן המעי הגס, מתפתח תחום המחקר של גורמי סיכון סביבתיים ותזונתיים ושל האינטראקציה המרתקת בין תזונה, מיקרוביום, מטבוליזם והגנום האנושי. משערים כי בשנים הקרובות  פרופיל אישי של אורח חיים, מדדים מטבוליים, מיקרוביאליים וגנטיים יאפשר חיזוי מדויק לתחלואה בסרטן המעי הגס, ומכאן מניעה אופטימלית ושימוש מושכל במשאבים.

 

מקורות

1.            Bray F, Soerjomataram I. The Changing Global Burden of Cancer: Transitions in Human Development and Implications for Cancer Prevention and Control. In: Gelband H, Jha P, Sankaranarayanan R, et al., eds. Cancer: Disease Control Priorities, Third Edition (Volume 3). Washington (DC): The International Bank for Reconstruction and Development / The World Bank; 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343643/. Accessed November 10, 2016.

2.            Torre LA, Siegel RL, Ward EM, et al. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends–An Update. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(1):16-27. doi:10.1158/1055-9965.EPI-15-0578.

3.            Yarnall JM, Crouch DJM, Lewis CM. Incorporating non-genetic risk factors and behavioural modifications into risk prediction models for colorectal cancer. Cancer Epidemiol. 2013;37(3):324-329. doi:10.1016/j.canep.2012.12.008.

4.            Smith RA, Andrews K, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2016: A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):95-114. doi:10.3322/caac.21336.

5.            Zhang K, Civan J, Mukherjee S, et al. Genetic variations in colorectal cancer risk and clinical outcome. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4167-4177. doi:10.3748/wjg.v20.i15.4167.

6.            Bodmer WF, Cottrell S, Frischauf AM, et al. Genetic analysis of colorectal cancer. Int Symp Princess Takamatsu Cancer Res Fund. 1989;20:49-59.

7.            Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med. 1988;319(9):525-532. doi:10.1056/NEJM198809013190901.

8.            Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-767.

9.            Feinberg AP, Vogelstein B. Alterations in DNA methylation in human colon neoplasia. Semin Surg Oncol. 1987;3(3):149-151.

10.          Marley AR, Nan H. Epidemiology of colorectal cancer. Int J Mol Epidemiol Genet. 2016;7(3):105-114.

11.          Xing J, Myers RE, He X, et al. GWAS-identified colorectal cancer susceptibility locus associates with disease prognosis. Eur J Cancer. 2011;47(11):1699-1707. doi:10.1016/j.ejca.2011.02.004.

12.          Smith RA, Andrews K, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2016: A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):95-114. doi:10.3322/caac.21336.

13.          Whiteman DC, Wilson LF. The fractions of cancer attributable to modifiable factors: A global review. Cancer Epidemiol. 2016;44:203-221. doi:10.1016/j.canep.2016.06.013.

14.          Whiteman DC, Webb PM, Green AC, et al. Cancers in Australia in 2010 attributable to modifiable factors: summary and conclusions. Aust N Z J Public Health. 2015;39(5):477-484. doi:10.1111/1753-6405.12471.

15.          Wynder EL, Kajitani T, Ishikawa S, et al. Environmental factors of cancer of the colon and rectum. II. Japanese epidemiological data. Cancer. 1969;23(5):1210-1220.

16.          Liang PS, Chen T-Y, Giovannucci E. Cigarette smoking and colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2009;124(10):2406-2415. doi:10.1002/ijc.24191.

17.          Botteri E, Iodice S, Bagnardi V, et al. Smoking and colorectal cancer: a meta-analysis. JAMA. 2008;300(23):2765-2778. doi:10.1001/jama.2008.839.

18.          Martinez-Useros J, Garcia-Foncillas J. Obesity and colorectal cancer: molecular features of adipose tissue. J Transl Med. 2016;14. doi:10.1186/s12967-016-0772-5.

19.          Nimptsch K, Pischon T. Body fatness, related biomarkers and cancer risk: an epidemiological perspective. Horm Mol Biol Clin Investig. 2015;22(2):39-51. doi:10.1515/hmbci-2014-0043.

20.          Liesenfeld DB, Grapov D, Fahrmann JF, et al. Metabolomics and transcriptomics identify pathway differences between visceral and subcutaneous adipose tissue in colorectal cancer patients: the ColoCare study. Am J Clin Nutr. 2015;102(2):433-443. doi:10.3945/ajcn.114.103804.

21.          Ekelund U, Steene-Johannessen J, Brown WJ, et al. Does physical activity attenuate, or even eliminate, the detrimental association of sitting time with mortality? A harmonised meta-analysis of data from more than 1 million men and women. Lancet. 2016;388(10051):1302-1310. doi:10.1016/S0140-6736(16)30370-1.

22.          Lemanne D, Cassileth B, Gubili J. The role of physical activity in cancer prevention, treatment, recovery, and survivorship. Oncology (Williston Park, NY). 2013;27(6):580-585.

23.          Newton RU, Galvão DA. Exercise in prevention and management of cancer. Curr Treat Options Oncol. 2008;9(2-3):135-146. doi:10.1007/s11864-008-0065-1.

24.          Mazzoccoli G, Vinciguerra M, Papa G, et al. Circadian clock circuitry in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4197-4207. doi:10.3748/wjg.v20.i15.4197.

25.          Wang X, Ji A, Zhu Y, et al. A meta-analysis including dose-response relationship between night shift work and the risk of colorectal cancer. Oncotarget. 2015;6(28):25046-25060. doi:10.18632/oncotarget.4502.

26.          Young JP, Win AK, Rosty C, et al. Rising incidence of early-onset colorectal cancer in Australia over two decades: report and review. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(1):6-13. doi:10.1111/jgh.12792.

27.          Song M, Garrett WS, Chan AT. Nutrients, foods, and colorectal cancer prevention. Gastroenterology. 2015;148(6):1244-1260.e16. doi:10.1053/j.gastro.2014.12.035.

28.          Tárraga López PJ, Albero JS, Rodríguez-Montes JA. Primary and secondary prevention of colorectal cancer. Clin Med Insights Gastroenterol. 2014;7:33-46. doi:10.4137/CGast.S14039.

29.          Colorectal Cancer 2011 Report Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Colorectal Cancer.

30.          Sieri S, Krogh V, Agnoli C, et al. Dietary glycemic index and glycemic load and risk of colorectal cancer: results from the EPIC-Italy study. Int J Cancer. 2015;136(12):2923-2931. doi:10.1002/ijc.29341.

31.          Orlich MJ, Singh PN, Sabaté J, et al. Vegetarian dietary patterns and the risk of colorectal cancers. JAMA Intern Med. 2015;175(5):767-776. doi:10.1001/jamainternmed.2015.59.

32.          Schwingshackl L, Hoffmann G. Adherence to Mediterranean diet and risk of cancer: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Cancer. 2014;135(8):1884-1897. doi:10.1002/ijc.28824.

33.          Orlich MJ, Jaceldo-Siegl K, Sabaté J, et al. Patterns of food consumption among vegetarians and non-vegetarians. Br J Nutr. 2014;112(10):1644-1653. doi:10.1017/S000711451400261X.

34.          Gilsing AMJ, Schouten LJ, Goldbohm RA, et al. Vegetarianism, low meat consumption and the risk of colorectal cancer in a population based cohort study. Sci Rep. 2015;5. doi:10.1038/srep13484.

35.          Yusof AS, Isa ZM, Shah SA. Dietary patterns and risk of colorectal cancer: a systematic review of cohort studies (2000-2011). Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(9):4713-4717.

36.          Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, et al. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. doi:10.3945/ajcn.113.071266.

37.          Gilsing AMJ, Schouten LJ, Goldbohm RA, et al. Vegetarianism, low meat consumption and the risk of colorectal cancer in a population based cohort study. Sci Rep. 2015;5:13484. doi:10.1038/srep13484.

38.          Lee CG, Hahn SJ, Song MK, et al. Vegetarianism as a protective factor for colorectal adenoma and advanced adenoma in Asians. Dig Dis Sci. 2014;59(5):1025-1035. doi:10.1007/s10620-013-2974-5.

39.          Kushi LH, Doyle C, McCullough M, et al. American Cancer Society guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2012;62(1):30-67. doi:10.3322/caac.20140.

40.          Nomura SJO, Dash C, Rosenberg L, et al. Is adherence to diet, physical activity, and body weight cancer prevention recommendations associated with colorectal cancer incidence in African American women? Cancer Causes Control. 2016;27(7):869-879. doi:10.1007/s10552-016-0760-3.

41.          Kohler LN, Garcia DO, Harris RB, et al. Adherence to Diet and Physical Activity Cancer Prevention Guidelines and Cancer Outcomes: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(7):1018-1028. doi:10.1158/1055-9965.EPI-16-0121.

42.          Hastert TA, White E. Association between meeting the WCRF/AICR cancer prevention recommendations and colorectal cancer incidence: results from the VITAL cohort. Cancer Causes Control. 2016;27(11):1347-1359. doi:10.1007/s10552-016-0814-6.

43.          Demeyer D, Mertens B, De Smet S, et al. Mechanisms Linking Colorectal Cancer to the Consumption of (Processed) Red Meat: A Review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016;56(16):2747-2766. doi:10.1080/10408398.2013.873886.

44.          Joshi AD, Kim A, Lewinger JP, et al. Meat intake, cooking methods, dietary carcinogens, and colorectal cancer risk: findings from the Colorectal Cancer Family Registry. Cancer Med. April 2015:n/a-n/a. doi:10.1002/cam4.461.

45.          Carr PR, Walter V, Brenner H, et al. Meat subtypes and their association with colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. January 2015. doi:10.1002/ijc.29423.

46.          Fahrer J, Kaina B. Impact of DNA repair on the dose-response of colorectal cancer formation induced by dietary carcinogens. Food Chem Toxicol. October 2016. doi:10.1016/j.fct.2016.09.029.

47.          Hernández ÁR, Boada LD, Almeida-González M, et al. An estimation of the carcinogenic risk associated with the intake of multiple relevant carcinogens found in meat and charcuterie products. Sci Total Environ. 2015;514:33-41. doi:10.1016/j.scitotenv.2015.01.108.

48.          Poulsen MW, Hedegaard RV, Andersen JM, et al. Advanced glycation endproducts in food and their effects on health. Food Chem Toxicol. 2013;60:10-37. doi:10.1016/j.fct.2013.06.052.

49.          Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911-916.e12. doi:10.1016/j.jada.2010.03.018.

50.          Scheijen JLJM, Clevers E, Engelen L, et al. Analysis of advanced glycation endproducts in selected food items by ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry: Presentation of a dietary AGE database. Food Chem. 2016;190:1145-1150. doi:10.1016/j.foodchem.2015.06.049.

51.          Vlassara H, Cai W, Crandall J, et al. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. PNAS. 2002;99(24):15596-15601. doi:10.1073/pnas.242407999.

52.          Uribarri J, Peppa M, Cai W, et al. Restriction of Dietary Glycotoxins Reduces Excessive Advanced Glycation End Products in Renal Failure Patients. JASN. 2003;14(3):728-731. doi:10.1097/01.ASN.0000051593.41395.B9.

53.          Cai Z, Liu N, Wang C, et al. Role of RAGE in Alzheimer’s Disease. Cell Mol Neurobiol. 2016;36(4):483-495. doi:10.1007/s10571-015-0233-3.

54.          Uribarri J, Cai W, Sandu O, et al. Diet-derived advanced glycation end products are major contributors to the body’s AGE pool and induce inflammation in healthy subjects. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:461-466. doi:10.1196/annals.1333.052.

55.          Domingo JL, Nadal M. Carcinogenicity of consumption of red and processed meat: What about environmental contaminants? Environmental Research. 2016;145:109-115. doi:10.1016/j.envres.2015.11.031.

56.          Perelló G, Vicente E, Castell V, et al. Dietary intake of trace elements by the population of Catalonia (Spain): results from a total diet study. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2015;32(5):748-755. doi:10.1080/19440049.2015.1018844.

57.          Domingo JL. Nutrients and Chemical Pollutants in Fish and Shellfish. Balancing Health Benefits and Risks of Regular Fish Consumption. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016;56(6):979-988. doi:10.1080/10408398.2012.742985.

58.          Hernández ÁR, Boada LD, Mendoza Z, et al. Consumption of organic meat does not diminish the carcinogenic potential associated with the intake of persistent organic pollutants (POPs). Environ Sci Pollut Res Int. April 2015. doi:10.1007/s11356-015-4477-8.

59.          Muñoz-Garach A, Diaz-Perdigones C, Tinahones FJ. Gut microbiota and type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Nutr. 2016;63(10):560-568. doi:10.1016/j.endonu.2016.07.008.

60.          Pigneur B, Sokol H. Fecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease: the quest for the holy grail. Mucosal Immunol. 2016;9(6):1360-1365. doi:10.1038/mi.2016.67.

61.          Hand TW, Vujkovic-Cvijin I, Ridaura VK, et al. Linking the Microbiota, Chronic Disease, and the Immune System. Trends Endocrinol Metab. 2016;27(12):831-843. doi:10.1016/j.tem.2016.08.003.

62.          Proctor C, Thiennimitr P, Chattipakorn N, et al. Diet, gut microbiota and cognition. Metab Brain Dis. October 2016. doi:10.1007/s11011-016-9917-8.

63.          Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, et al. The Central Nervous System and the Gut Microbiome. Cell. 2016;167(4):915-932. doi:10.1016/j.cell.2016.10.027.

64.          Ahmad OF, Akbar A. Microbiome, antibiotics and irritable bowel syndrome. Br Med Bull. October 2016. doi:10.1093/bmb/ldw038.

65.          Keku TO, Dulal S, Deveaux A, et al. The gastrointestinal microbiota and colorectal cancer. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015;308(5):G351-363. doi:10.1152/ajpgi.00360.2012.

66.          Louis P, Hold GL, Flint HJ. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat Rev Microbiol. 2014;12(10):661-672. doi:10.1038/nrmicro3344.

67.          Wang X, Yang Y, Huycke MM. Microbiome-driven carcinogenesis in colorectal cancer: Models and mechanisms. Free Radic Biol Med. October 2016. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.504.

68.          Sinha R, Ahn J, Sampson JN, et al. Fecal Microbiota, Fecal Metabolome, and Colorectal Cancer Interrelations. PLoS ONE. 2016;11(3):e0152126. doi:10.1371/journal.pone.0152126.

69.          O’Keefe SJD. Diet, microorganisms and their metabolites, and colon cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(12):691-706. doi:10.1038/nrgastro.2016.165.

70.          Zhang A, Sun H, Yan G, et al. Metabolomics in diagnosis and biomarker discovery of colorectal cancer. Cancer Lett. 2014;345(1):17-20. doi:10.1016/j.canlet.2013.11.011.

71.          Borges-Canha M, Portela-Cidade JP, Dinis-Ribeiro M, et al. Role of colonic microbiota in colorectal carcinogenesis: a systematic review. Rev Esp Enferm Dig. 2015;107(11):659-671.

72.          O’Keefe SJD, Li JV, Lahti L, et al. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat Commun. 2015;6:6342. doi:10.1038/ncomms7342.

73.          Vipperla K, O’Keefe SJ. Diet, microbiota, and dysbiosis: a “recipe” for colorectal cancer. Food Funct. 2016;7(4):1731-1740. doi:10.1039/c5fo01276g.

74.          Vesper BJ, Jawdi A, Altman KW, et al. The effect of proton pump inhibitors on the human microbiota. Curr Drug Metab. 2009;10(1):84-89.

75.          Kim D-H. Gut Microbiota-Mediated Drug-Antibiotic Interactions. Drug Metab Dispos. 2015;43(10):1581-1589. doi:10.1124/dmd.115.063867.

76.          David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014;505(7484):559-563. doi:10.1038/nature12820.

77.          Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334(6052):105-108. doi:10.1126/science.1208344