נגישות

גיליון 50 – גיליון היובל – ינואר 2017

תזונה וזיקנה בריאה בגיל השלישי - האם יש אור בקצה המנהרה?

פרופ' דנית שחר
דיאטנית וחוקרת המחלקה לבריאות הציבור, המרכז הבינלאומי לבריאות ותזונה ע"ש דניאל אברהם, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב

בסקירה זו אגע בקצרה בקשר בין תזונה לבין זיקנה מוצלחת, המתבטאת בתפקודים השונים,  במערכים תצפיתיים והתערבותיים. תזונה בעלת איכות ירודה קשורה בירידה בתפקוד. השפעה זו שונה בין אנשים על בסיס גנטי, הרכב מיקרוביוטה, והבדלים בחשיפות סביבתיות. לפיתוח ולשיפור אסטרטגיות התערבויות תזונתיות קיימות ברמה כללית או בהתאמה אישית, יש פוטנציאל לשפר או לשמר את התיפקודים השונים, וכך להוסיף שנות זיקנה מוצלחת.

העליה בתוחלת החיים, הנובעת משיפור בטיפול הרפואי  ומתהליכי מניעה של מחלות, משנה את היעדים הטיפוליים באוכלוסיה המבוגרת, כאשר היעד העיקרי הוא זיקנה מוצלחת שמשמעותה זיקנה תפיקודית בריאה ומועילה: זיקנה ללא חולי, מוגבלות פיזית או מנטלית, ועם מעורבות חברתית (1,2). האוכלוסיה המבוגרת היא אוכלוסיה הטרוגנית, שחלקה חווה תהליכי הזדקנות בריאה, חלק שחולה במחלה או מחלות, שאינן קשורות באופן משמעותי בירידה תפקודית, וכן אוכלוסיה החולה במחלות קשות כגון מחלות נוירודגנרטיביות, האופייניות כמעט בלבדית לגיל המבוגר. בכל אחת מהקבוצות הקשר התזונתי הוא שונה.

תפקוד פיזי, כח שריר ושבריריות (Frailty)

עם הגיל מתרחשת ירידה במסת גוף רזה, והן באיכות ובחוזק שריר. שינויים אלו קשורים  בהידרדרות התפקוד הפיזי, שגורר אחריו הידרדרות גם במדדי תפקוד אחרים. בשרירי הגפיים, המשפיעים ישירות על הליכה וקימה,  מתחוללת ירידה של 1-2% במסת השריר בכל שנה החל מגיל 50 (3). ההימצאות של שבריריות (Frailty) עולה באופן אקספוננציאלי עם הגיל, כך 10% מבני 65-75 ומעל 40% בני 80 ומעלה הם שבריריים (4).

כח שריר בגיל המבוגר, וכנראה גם תוצאי בריאות ותפקוד אחרים, קשורים בחשיפה תזונתית מוקדמת. כך הרעב בהולנד במלחמת העולם השניה,  שכלל גם רעב עוברי, (5)  השפיע על כח שריר בקרב נשים, מה שמראה את ההשפעה של תזונה בשלבים מוקדמים על תוצאי זיקנה שנים אחר כך. מסתבר, שלא רק רעב קשה מעלה את הסיכון (6). במהלך החיים נמצא קשר חזק ועיקבי בין משטרי דיאטה לבין כוח שריר. במחקר מעקב בברלין (Berlin Aging Study) נמצא קשר בין דיאטה ים-תיכונית לבין מסת גוף רזה וכח שריר בנשים (7). ממצאים בכיוון זה נמצאו גם במחקר Health ABC בהקשר של דיאטה ים תיכונית ומהירות הליכה (8).

במחקרי מעקב איבוד שריר נמצא קשר עם צריכה לא מספקת של חלבון, למרות צריכה ברמה המומלצת, אך עדיין הצריכה לא סיפקה את צרכי הגוף (9).  על בסיס זה ההמלצה היא לצריכה גבוהה יותר של חלבון ברמה של 1 או 1.2 גר לק"ג (25-30 גר' בכל ארוחה, 2.5-2.8 גר לאוצין).
ברוב המחקרים לא נבדקה באופן ישיר איכות החלבון, למעט אבחנה בין חלבון מהחי לחלבון מהצומח, ללא התייחסות ספציפית לחומצות אמינו, מה שמתברר כמשמעותי כשמדובר בחוזק שריר. הקשר לחלבון נמצא גם בעיבוד נוסף של נתוני Health ABC. במהלך מעקב של 3 שנים נמצא, לאחר תיקנון נרחב, שבחמישון העליון של צריכת החלבון איבוד מסת גוף רזה היה קטן ב 40% בהשוואה לחמישון התחתון (10). לכך מצטרפים ממצאי מחקר שפורסם השנה, שהראה קשר הפוך בין צריכת חלבון מהחי לבין הארעות שבריריות (11).
רכיבי תזונה נוספים, הקשורים בחוזק שריר, כוללים נוגדי חימצון. מחקר InChianti, מחקר עוקבה בקשישים, הראה במספר עבודות קשר הפוך בין רמות ויטמין  E וקרוטנואידים בסרום לבין סינדרום שבריריות. באנליזה נוספת מאותו מחקר נמצא, כי רמות קרוטנואידים גבוהות היו קשורות בהפחתה בסיכון לסרקופניה, המתבטאת באיבוד מסת וחוזק שריר (12-14,15,16). במחקר זה נבחן נמצא גם קשר בין רמות תפקוד לבין רמות סלניום בדם (17,18).

מחקרי התערבות

נוכח ההיארעות וההימצאות הגבוהה של שבריריות ברבדיה השונים,  נשאלת השאלה  האם התערבות תזונתית בשילוב פעילות גופנית, בעיקר מול התנגדות,  תוכל לסייע בשיקום (19).  המחקרים שבדקו את ההשפעה של מתן חלבון איכותי על בניית שריר נערכו לתקופות קצרות (20). במחקר לאורך 6 חודשים, בו ניתן תוסף של 20 גר' קזאין ליום, היתה עליה ב- IGF-I ובחוזק שריר הדו-ראשי בזרוע בשיעור של 15.7% (21). מחקרים נוספים בדקו בעיקר קזאין או חלבון מי גבינה, תערובת של חומצות אמינו וקריאטין, או שילוב של חלבון או חומצות אמינו עם פחמימות  שניתן לאחר פעילות גופנית. גישה נוספת לתוספת חלבון היא תוספת הדרגתית במהלך היום, בכל ארוחה. מחקר נוסף שהתפרסם ב 2016 הראה כי עליה בצריכת החלבון ל- 1.2 גר'/ק"ג  (30% מהקלוריות) במקביל לירידה במשקל אצל משתתפים בעודף משקל, משפרת משמעותית ציון תפקוד, שיווי משקל ומהירות הליכה (22). במחקר זה משתתפים בזרוע החלבון הראו שיפור תפקודי גדול יותר משמעותית בהשוואה לקבוצה שצרכה דיאטה מוגבלת קלוריות ללא העשרה בחלבון. בהתייחסות לחומצות אמינו ספציפיות, העשרה של התזונה במתן של חומצות אמינו מסועפות שרשרת הראתה מגמת שינוי במסת שריר ובתפקוד שריר (23-24). כך גם תוספת  HMB (β-hydroxy-β-methylbutyrate) – מטבוליט של לאוצין הראתה במחקרים בעלי מדגם קטן ברובם השפעה מסויימת על מסת שריר ותפקוד. בקשישים תוספת חלבון מי גבינה עוררה קליטת חלבון בשריר בצורה אפקטיבית יותר מקזאין. השפעה זו מיוחסת לספיגה המהירה ולעיכול של החלבון, יתכן ובגלל תכולת הלאוצין הגבוהה יחסית (24). מחקר PROVIDE בחן בקרב 184 קשישים את ההשפעה של העשרה תזונתית בתוסף מי גבינה, מועשר בחומצת אמינו לאוצין וויטמין D על סרקופניה במשך 13 שבועות, בהשוואה לפלצבו. קבוצת ההתערבות הראתה שיפור משמעותי במדדי תפקוד בהשוואה לקבוצת הפלצבו.

תפקוד קוגניטיבי

בדומה לתפקוד פיזי, ובקורלציה אליו, שיעור הלוקים בהידרדרות קוגניטיבית כולל דמנציה הולך ועולה עם הגיל. נתונים מארה"ב מראים כי  מספר האנשים הסובלים מאלצהיימר ישלש עצמו מ-4.5 מיליון בשנת 2000 ל-13.2 מיליון ב- 2050 (25). כשמסתכלים על נתוני שכיחות אלו, חשוב מצד אחד לעסוק בזיהוי גורמי סיכון ובמניעת המחלה, ובמקביל לכך לפתח אופציות טיפוליות בשלבים התחלתיים של המחלה, לפני התפתחות נזק מוחי בלתי הפיך.
תחום מחקרי ההתערבות בתחום של קוגניציה הולך ומתרחב, וכולל התערבויות הן ברמה של תרופות, והן ברמה של תזונה ותוספי תזונה ופעילות גופנית. מחקרי עוקבה שפורסמו לאורך השנים מראים קשר בין דיאטה ים תיכונית ובין פעילות גופנית לתפקוד קוגניטיבי טוב יותר לאחר שנים (26-28). מחקר תצפיתי מ 2014 בדק בנוסף לתוצאי בדיקות של תפקוד קוגניטיבי גם ביומרקרים במח (באמצעות בדיקות דימות הכוללות MRI ו PET) המאשרים קיום של מחלת אלצהיימר (29). גם מחקר זה הראה קשר הפוך ברור ומשמעותי בין פעילות גופנית ודבקות בדיאטה ים-תיכונית לבין סמנים אובייקטיביים למחלת אלצהיימר.

מחקרי התערבות

PREDIMED מחקר התערבות רב משתתפים ומתמשך, שנערך בספרד, התמקד בהתערבות בדיאטה ים תיכונית (זרוע אחת עם אגוזי מלך ואחת עם שמן זית) למשתתפים הנמצאים בסיכון למחלות קרדיומטבוליות (30). היות ונכללה במחקר גם קבוצה של משתתפים מבוגרים נערכה גם בדיקה של תוצאים קוגניטיביים. בחלק זה של המחקר השתתפו 522 משתתפים בני 74.6 ± 5.7, ונערך מעקב של 6.5 שנים בהשוואה בין דיאטה ים-תיכונית לדיאטה דלת שומן על תפקודים קוגניטיביים. בשני סוגי הדיאטה הים תיכונית נראה שיפור משמעותי בציון הקוגניטיבי גם לאחר תיקנון למשתנים רבים (31). באנליזה נוספת של הנתונים נמצאה השפעה ספציפית של פוליפנולים מהדיאטה הים-תיכונית על תפקוד קוגניטיבי (32). מחקר זה ראוי לתשומת לב מיוחדת, שכן מדובר במחקר שנמשך תקופת זמן ארוכה ורלבנטית לזיהוי שינויים קוגניטיביים, בניגוד למירב המחקרים שנערכו בקרב קבוצות קטנות יותר ולמשך זמן קצר יותר.

הידרדרות קוגניטיבית מתחילה במקרים רבים באיבוד זיכרון. סקירת 18  מאמרים התערבותיים, בהם השתמשו בעיקר בתיסוף בחומצת שומן DHA, ובחלק מהמחקרים בשילוב EPA, הראו קשר עם היבטים שונים של זיכרון. מחקר התערבות רב-מרכזי לבחינת ההשפעה של מתן DHA למשתתפים במצב של  MCI(Mild cognitive impairment)  לא הראה האטה בהידרדרות הקוגניטיבית גם כן (33). יש לציין שבמחקרי התערבות עם חומצות אומגה 3 המינונים שונים בדרך כלל כמו גם משך המחקר. בנוסף בחלק מהמחקרים הפלצבו מכיל שמנים בעלי פעילות דומה כגון שמן זית, מה שמפחית את האפקט הספציפי לאומגה 3 במידה וזה אכן קיים (34).

למרות הקשר בין צריכת תזונה עשירה באנטיאוקסידנטים לתפקוד קוגניטיבי, מחקרי התערבות בתוספים של אנטיאוקסידנטים לא הראו שינוי. מחקר רב-מרכזי מסוג RCT אשר בחן מתן תוספי ויטמין E, C  ובטא קרוטן, לא הראה האטה בירידה בתפקוד הקוגניטיבי (35). גם תיסוף בסלניום, בנוסף לאנטיאוקסידנטים אחרים,  במחקר PREADVISE לא הראה האטה בקרב משתתפים במצב קוגניטיבי תקין (36), כך גם תוספים מסוג ג'ינקו בילובה ו CoQ10 (37). שורה של מחקרי התערבות עם חומצה פולית (38) מראים תוצאות שונות, בתלות במינון התוסף ובמצב הנחקרים מבחינת הרמות של חומצה פולית או הומוציסטאין בתחילת המחקר. כאשר גודל המדגם גדול יותר ומשך המחקר ארוך יותר נראית השפעה רבה יותר על היבטי קוגניציה שונים, זיכרון והידרדרות קוגניטיבית מופחתת. גם במקרה של פולאט המחקרים שונים במינונים ובתערובות, חלק בשילוב ויטמינים B12 ו B6 וחלק פולאט בלבד.

דכאון

דכאון בגיל המבוגר שכיח, ושיעורו גבוה יותר בנשים מבגברים. הוא משולב פעמים רבות עם הידרדרות בריאותית, קוגניטיבית או פיזית. שילוב שלא מאפשר הסתכלות עצמאית על כל אחד מהתוצאים, ומצריך כנראה התייחסות משולבת לתוצאי מחקר בזיקנה. מחקרי התערבות תזונתיים בתחום של דכאון דומים מאד לאלו העוסקים בתפקוד קוגניטיבי. גם במקרה זה דיאטה ים-תיכונית, צריכה של חומצות שומן ארוכות שרשרת, B12 וחומצה פולית הם גורמי התזונה העיקריים שנבדקו.

מחקר שנערך באוסטרליה בימים אלו בוחן באופן ספציפי השפעה של דיאטה ים-תיכונית על אוכלוסיית קשישים, כאשר במקרה זה דכאון הוא התוצא של המחקר (40). תוספים של חומצה פולית נמצאו כמשפיעים על דכאון, (38) קוגניציה ותפקוד. אחד הממצאים המעניינים לגבי ההשפעה של חומצה פולית, בשילוב או לא בשילוב, ויטמין B12 ו B6 הוא שהתוסף משפר את פעילות התרופות הניתנות לדכאון, בהשוואה לטיפול תרופתי בלבד.  השפעת תוסף של חומצה פולית בלבד משמעותית בקרב קשישים בעלי רמת חומצה פולית נמוכה בדם בתחילת ההתערבות בלבד.

כיוונים לעתיד, והאם יש אור בקצה המנהרה

מחקרי ההתערבות בגיל המבוגר עדיין בחיתוליהם, אך נראה שזה הכיוון המחקרי ההכרחי, שכן ממצאי המחקרים התצפיתיים מראים קשרים ברורים בין חשיפות תזונתיות להידרדרות תפקודית בגיל המבוגר. נתונים ממחקרים תיאוריים מראים קשרים חזקים בין חשיפות כגון הדיאטה הים-תיכונית ומרכיביה, אנטיאוקסידנטים שונים, ויטמיני B וויטמין D על תפקודים גריאטריים. הפער בין מחקרים תצפיתיים להתערבותיים הוא גדול ומשמעותי, שכן מחקרים תצפיתיים משקפים חשיפה של שנים רבות בקרב אוכלוסיות שבחרו בתזונה מסויימת מה שבדרך כלל עולה בקנה אחד עם התנהגויות בריאות אחרות. מחקרים אלו מעלים שאלות מחקריות וטיפוליות מעניינות, אבל אינם עונים על השאלה של משמעות שינוי החשיפה התזונתית והשפעתה על תפקוד הקשיש. לכן ישנה חשיבות להמשיך ולנסות לענות על שאלות אלו, שכן האוכלוסיה המבוגרת גדלה ותופסת נפח הולך ועולה של שירותי הבריאות השונים.

בשנים האחרונות הולך ומתבהר הקשר ה"אישי" דהיינו, קשרים בין תזונה לתוצאי תפקודים שונים בגיל המבוגר כפונקציה של המצאות פנוטיפים גנטיים שונים, וכן הבדלים בהרכב המיקרוביוטה במערכת העיכול. כיוון מחקרי זה  מסביר חלק מהקושי במציאת קשר גורף בין חשיפה תזונתית וזיקנה מוצלחת כאשר עד השנים האחרונות נותחו כל הנחקרים כחטיבה אחת על פי החשיפות השונות ללא הפרדה בגורמים אישיים.  בשנת 2013 פורסם מאמר ב Nature (41,42) אשר הראה קשר בין הרכב המיקרוביוטה לבין תפקוד בקרב אוכלוסיות שונות של קשישים.  הרכב המיקרוביוטה בגיל המבוגר שונה מאד מזה של צעירים. שינויים במיקרוביטה נמצאו קשורים לשבריריות, למרות מדגם קטן יחסית ואחיד (42) כפי שנמדדה בשני מדדי תפקוד. המיקרוביוטה היתה קשורה לגיוון התזונה  שהלכה והשתנתה בקרב מאושפזים באישפוז כבית חולים סיעודי לאורך זמן. נמצא קשר משמעותי בין המיגוון לבין מדדי תפקוד ומוגבלות.

הידע המצטבר בשנים האחרונות על שונות גנטית בין אנשים ושינוי במיקרוביוטה יכול לחזק את יכולת מחקרי ההתערבות להשפיע על תוצאים תפקודיים. אנליזות ראשוניות של מחקרים שערכנו לאחרונה, מראות השפעות שונות של התערבות תזונתית מאותו סוג על משתתפים בעלי פרופיל גנטי שונה. גישה זו של רפואה מותאמת אישית תורמת להבנה מדוייקת יותר של מהות השפעת הדיאטה על התוצא של נחקר אחד ולא על אחר, ולהתמקד בסוגי התערבות שונים על בסיס איפיוני הנחקרים השונים וצרכיהם.

אם נסכם מאמר סקירה זה נוכל להסיק בזהירות שיש אור בקצה המנהרה, ושכנראה התערבויות משולבות של תזונה ופעילות גופנית, יחד עם טיפול רפואי מותאמים אישית או לפחות קבוצתית עד כמה שניתן,  יוכלו לשמור יותר ויותר קשישים במצב תפקודי תקין ולאפשר זיקנה מוצלחת למשך זמן רב יותר.

דנית שחר

מקורות

References

1. Gopinath B, Flood VM, Kifley A, et al. Association Between Carbohydrate Nutrition and Successful Aging Over 10 Years. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016. (doi: 10.1093/gerona/glw091).

2. Rowe JW, Kahn RL. Human aging: usual and successful. Science. 1987;237(4811):143-9.

3. Lauretani F, Russo CR, Bandinelli S, et al. Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility: an operational diagnosis of sarcopenia. J Appl Physiol (1985). 2003;95(5):1851-60. (doi: 10.1152/japplphysiol.00246.2003 [doi]).

4. Vidán MT, Blaya‐Novakova V, Sánchez E, et al. Prevalence and prognostic impact of frailty and its components in non‐dependent elderly patients with heart failure. European journal of heart failure. 2016.

5. Bleker LS, de Rooij SR, Painter RC, et al. Prenatal Undernutrition and Physical Function and Frailty at the Age of 68 Years: The Dutch Famine Birth Cohort Study. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016;71(10):1306-14. (doi: 10.1093/gerona/glw081).

6. Bann D, Wills A, Cooper R, et al. Birth weight and growth from infancy to late adolescence in relation to fat and lean mass in early old age: findings from the MRC National Survey of Health and Development. Int J Obes. 2014;38(1):69-75.

7. Nikolov J, Spira D, Aleksandrova K, et al. Adherence to a Mediterranean-Style Diet and Appendicular Lean Mass in Community-Dwelling Older People: Results From the Berlin Aging Study II. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016;71(10):1315-21. (doi: 10.1093/gerona/glv218).

8. Shahar DR, Houston DK, Hue TF, et al. Adherence to Mediterranean Diet and Decline in Walking Speed over 8 Years in Community‐Dwelling Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2012.

9. Fulgoni VL,3rd. Current protein intake in America: analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2004. Am J Clin Nutr. 2008;87(5):1554S-7S. (doi: 87/5/1554S [pii]).

10. Houston DK, Nicklas BJ, Ding J, et al. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Clin Nutr. 2008;87(1):150-5. (doi: 87/1/150 [pii]).

11. Sandoval-Insausti H, Pérez-Tasigchana RF, López-García E, et al. Macronutrients Intake and Incident Frailty in Older Adults: A Prospective Cohort Study. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016;71(10):1329-34. (doi: 10.1093/gerona/glw033).

12. Semba RD, Ferrucci L, Sun K, et al. Oxidative stress and severe walking disability among older women. Am J Med. 2007;120(12):1084-9.

13. Bartali B, Semba RD, Frongillo EA, et al. Low micronutrient levels as a predictor of incident disability in older women. Arch Intern Med. 2006;166(21):2335.

14. Walston J, Xue Q, Semba R, et al. Serum antioxidants, inflammation, and total mortality in older women. Am J Epidemiol. 2006;163(1):18.

15. Semba RD, Bartali B, Zhou J, et al. Low serum micronutrient concentrations predict frailty among older women living in the community. Journals of Gerontology Series A: Biological and Medical Sciences. 2006;61(6):594.

16. Semba RD, Blaum C, Guralnik JM, et al. Carotenoid and vitamin E status are associated with indicators of sarcopenia among older women living in the community. Aging Clin Exp Res. 2003;15(6):482-7.

17. Ray AL, Semba RD, Walston J, et al. Low serum selenium and total carotenoids predict mortality among older women living in the community: the women's health and aging studies. J Nutr. 2006;136(1):172.

18. Shahar A, Patel KV, Semba RD, et al. Plasma selenium is positively related to performance in neurological tasks assessing coordination and motor speed. Movement Disorders. 2010;25(12):1909-15.

19. Symonsi T, Sheffield-Moore M, Mamerow M, et al. The anabolic response to resistance exercise and a protein-rich meal is not diminished by age. J Nutr Health Aging. 2011;15(5):376-81.

20. Santesso N, Akl E, Bianchi M, et al. Effects of higher-versus lower-protein diets on health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Nutr. 2012;66(7):780-8.

21. Klaauw AA, Keogh JM, Henning E, et al. High protein intake stimulates postprandial GLP1 and PYY release. Obesity. 2013;21(8):1602-7.

22. Porter Starr KN, Pieper CF, Orenduff MC, et al. Improved Function With Enhanced Protein Intake per Meal: A Pilot Study of Weight Reduction in Frail, Obese Older Adults. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016;71(10):1369-75. (doi: 10.1093/gerona/glv210).

23. Casperson SL, Sheffield-Moore M, Hewlings SJ, et al. Leucine supplementation chronically improves muscle protein synthesis in older adults consuming the RDA for protein. Clinical nutrition. 2012;31(4):512-9.

24. Paddon-Jones D, Leidy H. Dietary protein and muscle in older persons. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):5-11. (doi: 10.1097/MCO.0000000000000011 [doi]).

25. Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, et al. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census. Arch Neurol. 2003;60(8):1119-22.

26. Morris MC. Nutritional determinants of cognitive aging and dementia. Proc Nutr Soc. 2012;71(01):1-13. (doi: 10.1017/S0029665111003296).

27. Tangney CC, Kwasny MJ, Li H, et al. Adherence to a Mediterranean-type dietary pattern and cognitive decline in a community population. Am J Clin Nutr. 2011;93(3):601-7. (doi: 10.3945/ajcn.110.007369).

28. Feart C, Samieri C, Rondeau V, et al. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk of dementia. JAMA. 2009;302(6):638.

29. Matthews DC, Davies M, Murray J, et al. Physical Activity, Mediterranean Diet and Biomarkers-Assessed Risk of Alzheimer's: A Multi-Modality Brain Imaging Study. Adv J Mol Imaging. 2014;4(4):43-57. (doi: 10.4236/ami.2014.44006 [doi]).

30. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013;368(14):1279-90. (doi: 10.1056/NEJMoa1200303).

31. Martínez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, et al. Mediterranean diet improves cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomised trial. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2013;84(12):1318-25. (doi: 10.1136/jnnp-2012-304792).

32. Valls-Pedret C, Lamuela-Raventós RM, Medina-Remón A, et al. Polyphenol-rich foods in the Mediterranean diet are associated with better cognitive function in elderly subjects at high cardiovascular risk. J Alzheimer's Dis. 2012;29(4):773-82.

33. Daviglus ML, Bell CC, Berrettini W, et al. National Institutes of Health State-of-the-Science Conference statement: preventing Alzheimer disease and cognitive decline. Ann Intern Med. 2010;153(3):176-81.

34. Yurko-Mauro K, Alexander DD, Van Elswyk ME. Docosahexaenoic acid and adult memory: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(3):e0120391.

35. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2002;360(9326):23-33.

36. Kryscio RJ, Abner EL, Schmitt FA, et al. A randomized controlled Alzheimer’s disease prevention trial’s evolution into an exposure trial: the PREADViSE Trial. J Nutr Health Aging. 2013;17(1):72-5.

37. Ferry M, Coley N, Andrieu S, et al. How to design nutritional intervention trials to slow cognitive decline in apparently healthy populations and apply for efficacy claims: A statement from the international academy on nutrition and aging task force. J Nutr Health Aging. 2013;17(7):619-23.

38. Araújo JR, Martel F, Borges N, et al. Folates and aging: Role in mild cognitive impairment, dementia and depression. Ageing Research Reviews. 2015;22:9-19. (doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2015.04.005).

39. Knight A, Bryan J, Wilson C, et al. A randomised controlled intervention trial evaluating the efficacy of a Mediterranean dietary pattern on cognitive function and psychological wellbeing in healthy older adults: the MedLey study. BMC geriatrics. 2015;15(1):1.

40. Bach-Faig A, Berry EM, Lairon D, et al. Mediterranean diet pyramid today. Science and cultural updates. Public Health Nutr. 2011;14(12A):2274-84.

41. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488(7410):178-84.

42. van Tongeren SP, Slaets JP, Harmsen HJ, et al. Fecal microbiota composition and frailty. Appl Environ Microbiol. 2005;71(10):6438-42. (doi: 71/10/6438 [pii]).