נגישות

גיליון 51 – חלבון – מאי 2017

דיאטות הרזיה דלות פחמימות ועתירות חלבונים: מנגנונים משוערים ויעילות

רופ' מונה בועז
ראש מחלקת מדעי התזונה, בית הספר למדעי הבריאות, אוניברסיטת אריאל
ראש היחידה לאפידמיולוגיה ומחקר, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון

דיאטות דלות פחמימות ועתירות חלבון נעשו פופולאריות בשנים האחרונות. האמנם הן יעילות יותר בהרזיה ובשיפור מצב מטאבולי?
מהם המנגנונים המשוערים לפיהם משפיעות דיאטות אלה?

מגפת השמנת יתר

עודף משקל מוגדר כמסת גוף (BMI) ≥ 25 ק"ג/מ2 והשמנת יתר מוגדרת כ BMI > 30 ק"ג/מ2, ושכיחות שתי הקטגוריות עלתה באופן דרמטי מ- 1980 (1). לפי ארגון הבריאות העולמי (WHO) 1.9 מיליארד מבוגרים בעולם מסווגים כבעלי עודף משקל ועוד 600 מיליון כהשמנת יתר (2). כלומר, יותר ממחצית המבוגרים בעולם שמנים יותר מאשר נדרש לבריאות אופטימלית. בארץ, שיעור של השמנת יתר הוא 17.8% לפי הדיווח של הארגון לשיתוף פעולה כלכלית ולפיתוח (OECD) (3).

לפי ה- WHO, יש לטפל בעודף משקל והשמנת יתר ע"י שינויים באורח החיים. מומלץ  להגביר את הצריכה של פירות וירקות, קטניות ודגנים מלאים, יחד עם הפחתת צריכת שומנים וסוכרים. בנוסף, יש להשתתף בפעילות גופנית במשך 150 דקות כל שבוע (1). יש לציין כי הגברת צריכת פירות וירקות כאסטרטגיה לניהול משקל אינה נתמכת באופן עקבי בספרות (4). גם הגברת פעילות גופנית, בריאה ככל שתהיה, אינה קשורה לירידה במשקל, כנראה כי לרוב לא מגיעים למינון הנדרש (5).

ניתן להגדיר ירידה במשקל בבני אדם כחמצון של סובסטראטים  אגורים בגוף. באופן ספציפי, יש להוציא יותר אנרגיה מאשר האנרגיה הנצרכת בפרק זמן נתון (6).  הירידה במשקל תורכב מאובדן רקמת שומן וגם רקמת שריר (7). ירידה במשקל מאופיינת ע"י אובדן שומן גבוה ביחס לאובדן שריר, הנחשבת לירידת משקל איכותית (8).

דיאטות דלות שומן מול דיאטות דלות פחמימות/עתירות חלבון

בנוסף להגבלת צריכה אנרגטית והגברת תוצאה אנרגטית, הוצעו שינויים בהרכב המאקרו-נוטריינטים בדיאטה כאסטרטגיה לירידה במשקל. לרוב, ניתן לחלק את השינויים בהרכב המאקרו-נוטריינטים לשני סוגים עיקריים: 1) דיאטות דלות שומן  ו- 2) דיאטות דלות פחמימות. הדוגלים בגישת הפחתת צריכת שומן כאסטרטגיה לירידה במשקל מציינים כי החלפת שומן בפחמימות חוסכת 50% מהקלוריות הנצרכות גרם מול גרם (9). גישה זאת נתמכת ע"י מוסדות כגון משרד הבריאות של ישראל, האקדמיה לתזונה ודיאטטיקה של ארה"ב, ארגון הדיאטנים של קנדה, והחברה לסרטן בארה"ב (10-12).  המלצות תזונתיות מהמוסדות שתומכים בדיאטות דלות שומן כאסטרטגיה לירידה במשקל אכן גרמה להפחתה בצריכת שומן ברמה אוכלוסייתית. אבל שינוי זה מלווה ע"י עלייה מתגמלת של צריכת פחמימות ללא כל הפחתה בצריכת קלוריות (13). ניכר כי בתקופה בה מוסדות תמכו בגישה זאת, התרחשה עלייה ולא ירידה בשיעורי עודף משקל והשמנת יתר (1).

גישה אחרת למניפולציה של מקרו-נוטריינטים בדיאטה היא הפחתה בצריכת פחמימות.  דיאטות פופולריות בגישת הדל פחמימות כוללות את דיאטת אטקינס (Atkins) ו "הזון" (The Zone) (14,15).  לפי הדוגלים בגישה זאת, צריכת דיאטה דלת פחמימות (ולכן עתירת חלבון ושומן) תפחית באופן ספונטני את הצריכה של סך הקלוריות (16).

מנגנוני פעילות משוערים של דיאטות דל פחמימות/עתירות חלבון

האפקט התרמי של המזון

לפי דיאטת Atkins, ניתן לייחס ירידה במשקל מדיאטה דל פחמימות לעלייה בסך הוצאת אנרגיה, שקשורה לתוספת האנרגיה הנדרשת לפרק את החלבון לאנרגיה (17). דעה זאת אינה נתמכת ע"י מחקרי האכלה מבוקרת. במטא-אנליזה עדכנית של מחקרי האכלה מבוקרת נמצא, כי ירידה במשקל וירידה ברקמת שומן גדולים יותר דווקא בדיאטות דלות שומן מאשר בדיאטות דלות פחמימות (18). למרות זאת, האפקט התרמי של המזון (Thermic Effect of Food, TEF) צוין כמנגנון בו דיאטות דלות פחמימות ועתירות חלבון מעודדות ירידה במשקל באופן עצמאי ומעבר להגבלת קלוריות. במטבוליזם נדרשת אנרגיה רבה על מנת לפרק ולאגור חלבון – כשאומדים את הדרישה האנרגית ב 20-30% מהאנרגיה הנצרכת מחלבון. כמות זו עומדת נגד הדרישות האנרגטיות לפרק ולשמור פחמימות – כ- 5-10% מהאנרגיה הנצרכת מפחמימות, וכנגד הדרישות האנרגטיות לפרק ולשמור שומן- 0-3% מהאנרגיה הנצרכת משומן (19).  ה- TEF המוגבר של צריכת חלבון נשמר גם לאחר תקנון לאפיונים כגון מין, כמות הקלוריות הנצרכות בארוחת ערב, וצריכת קפאין (20).  גם נראה כי צריכה מוגברת של חלבון מחלישה את הירידה בהפחתת הוצאת אנרגיה, הקשורה להגבלה בצריכת קלוריות (21).

איבוד נוזלים מואץ

הגבלת צריכת פחמימות מרוקנת את מאגרי הגליקוגן יחד עם המים הקשורים להם, והדבר מתבטא בירידה במשקל. לכן, יש שמפרשים את הירידה המהירה הנצפה באנשים שצורכים דיאטות דלות בפחמימות כאובדן מים ומסת גוף רזה (שריר) בעיקר. אבל מחקרי הרכב גוף לא מזהים הבדלים בפרופורציה של אובדן מסת גוף רזה ומסת גוף שמן, כאשר בוחנים רמות שונות של צריכת חלבון בדיאטה (22).

קטוזיס

מנגנון נוסף שיכול להסביר את הירידה במשקל שנצפתה בדיאטות דלות פחמימות, מעבר להגבלת קלוריות, הוא קטוזיס.  צריכת המזון בדיאטות קטוגניות בצורה חופשית (ad libitum) אבל דיאטות אלו מאופיינות ע"י הגבלה חמורה בפחמימות, (כמו בשלב הראשון של דיאטת אטקינס). דיאטות קטוגניות גם מאופיינות ע"י צריכה מוגברת של חלבון ושומן (23). הקטוזיס הנגרם ע"י דיאטה כה מוגבלת בפחמימות גורם לעלייה בגופי קטון בדם (24). גופי קטון מופרשים בשתן, אבל לא נצפה באופן עקבי קשר בין הפרשת גופי קטון בשתן לירידה במשקל (25).

שובע

צריכה מוגברת של חלבון קשורה גם לשיפור בתחושת השובע (26). מחקרים מעידים כי דיאטות דל פחמימות קשורות  להפחתת החשק למזון ככלל ובמיוחד למאכלים עתירי פחמימות ומתוקים (27).

רכיבים בעלי אפיונים פונקציונאליים בדיאטות ספציפיות

יתכן וגורם בנוסף לחלבון/הגבלת פחמימות מסביר את הירידה במשקל שנצפה בדיאטות הללו. למשל, דיאטות פופולריות כמו דיאטת האשכוליות, דיאטת מרק הכרוב ודיאטת הקוריו-גונדטרופין אנושי  (hCG) הינן דיאטות דלות פחמימות/עתירות חלבון, שמתמקדות במרכיבים תזונתיים בעלי אפיונים של מזון פונקציונלי.

באשכולית נמצאים הביופלבונואידים נרינגין, הספרידין וברגמוטין (28-30).  הביופלבונואידים הללו משפרים את הרגישות לאינסולין, ומחלישים את התגובה הדלקתית ברקמת שומן ובכבד, אפיונים חשובים בטיפול בהשמנת יתר, סוכרת, יתר לחץ דם וגם תסמונת מטבולית (30-33).

דיאטת מרק כרוב אף היא דיאטה דלת פחמימות/עתירת חלבון ומוגבלת בקלוריות. בכרוב נמצאים לוטאין וזיאקסנתין, קמפפרול, וקוורציטין, כולם בעלי אפיונים אנטי-דלקתיים.  בבעלי חיים, תוספת לוטאין גרמה להפחתת מסת גוף שמן ללא שינוי במשקל גוף, דבר המלווה בשיפור בפרופיל ליפידים ורגישות לאינסולין (34). נראה כי זיאקסנתין  מונע את הפעילות של פקטור גרעיני קאפא-בטא, דבר שמפחית את הביטוי של חלבונים פרו-אינפלמטוריים (35). עוד ביופלבונואיד בכרוב הוא קמפפרול. קמפפרול מונע מנגנונים פרו-אינפלמטוריים כמו מניעת ביטוי של הציטוקין אינטרלאוקין 1- בטא      (IL-1B), אינטרלאוקין 8  (IL-8),  אינטרלאוקין 4 (IL-4) ואינטרלאוקין 2 (IL-2) (35-37). הביופלבונואיד קוורציטין משפר רגישות לאינסולין ומפחית תנגודת לאינסולין, ומפחית משקל גוף, במיוחד משקל גוף שמן, בבעלי חיים (38). במחקר אחר, קוורציטין לא גרם לשינוי במשקל גוף, אך כן הגביר את מסת הגוף הרזה, המלווה בהפחתה ברמות של מדדי דלקת (39).

דיאטת ה- hCG הינה דיאטה דלת פחמימות ודלת קלוריות, יחד עם תוספת hCG בזריקה או טיפות. לאור דאגות לתופעות לוואי,  אין אישור מגוף רגולטורי, כמו משרד הבריאות בישראל או ה FDA בארה"ב לשימוש ב hCG למטרת ירידה במשקל (40).  לכן, במקום hCG, מוכרים תוספי מזון צמחיים תחת הכותרת "hCG צמחוני" או "hCG ללא hCG."  בתוספי מזון הללו ניתן למצוא מרכיבים כגון מנגו אפריקאי, תמצית שהגבירה ירידה במשקל בניסויים קליניים (41). גם נמצא ב- hCG" צמחוני" שורש אסטרגאלוס, צמח בעל אפיונים אנטי-אינפלמטוריים ואנטי-אוקסידנטיים, ומשפר איזון גלוקוז ומחליש תנגודת ללפטין (42).  גם נמצא ב- hCG" צמחוני" ארגינין וגלוטמין – חומצות אמינו אלו משפיעות על מטבוליזם של ליפידים.  נמצא כי ארגינין הפחיתה רקמת שומן לבן בבעלי חיים וגם בבני אדם עם השמנת יתר וסוכרת סוג 2 (44, 43). גם תוספת גלוטמין מגבירה ירידה במשקל בנשים בעודף משקל או השמנת יתר (45).

תיאורית תנופת חלבון

ישנה תיאורית "תנופת חלבון" שמציעה כי צריכה לא מספקת של חלבון תלווה בעלייה בצריכת אנרגיה, ללא כל קשר להרכב המאקרו-נוטריינטים האחרים – כלומר, תהיה עלייה בצריכת פחמימות ושומן בהרכב כלשהו, יחד עם צריכה מוגברת של אנרגיה (46).  התיאוריה מציעה כי "חיפוש חלבון" הינו מנגנון התנהגותי בו בני אדם מבקשים לצרוך חלבון ברמה מספקת על מנת לשמור על בריאות ותפקוד מטבולי אופטימלי.  בניסוי קליני עם מבנה צולב, משתתפים סווגו באופן אקראי לאחת משלוש דיאטות בעלות רמות שונות של פרופורציה של אנרגיה שנצרכת כחלבון: 10%, 15% או 25% מסף האנרגיה כחלבון. כל הדיאטות נצרכו באופן חופשי (ad libitum) וכל משתתף צרך כל רמת חלבון לתקופה של ארבעה ימים. כאשר רמת החלבון בדיאטה ירדה מ- 15% ל- 10%, עלתה באופן מובהק הצריכה של קלוריות ב- 259 קלוריות ליום. למרות שעלתה הצריכה של קלוריות ברמה צריכת חלבון הנמוך ביותר (10%), צריכת חלבון נשארה נמוכה ולא עלתה ל- 15%. כאשר עלתה הרמה של צריכת חלבון מ- 15% ל- 25%, לא השתנתה הרמה של צריכת קלוריות. ניתן להסיק כי ירידה חמורה של צריכת חלבון מלווה בהגברת צריכת שומן ופחמימות, דבר שמעלה את רמת הקלוריות הנצרכת. כאשר צריכת החלבון מספקת, שינוי ברמת צריכת חלבון לא משפיע על צריכת המאקרו-נוטריינטים האחרים, ולכן רמת הקלוריות הנצרכת נשארת במקומה (47). בסקירת ספרות שיטתית ומטא אנליזה של מחקרי האכלה מבוקרת, נמצא קשר הפוך ומובהק בין הפרופורציה של קלוריות מחלבון הדיאטה וסך הקלוריות בדיאטה. אבל קשר זה תקף לצריכת חלבון בטווח של 10-20% מסך הקלוריות הנצרכות (48).

יעילות דיאטות עתירות חלבון

במטא אנליזה של מחקרי האכלה מבוקרת, נכללו 24 מחקרים שמטרתם המוצהרת הייתה להשוות דיאטות עתירות חלבון לדיאטות בעלות רמת חלבון תקנית. לצורך הניתוח, דיאטות עתירות חלבון הוגדרו כדיאטות אשר חלבון סיפק 27-35% מסך הקלוריות. דיאטות בעלות רמה תקנית של חלבון הוגדרו כדיאטות אשר 16-21% מסך הקלוריות סופקו ע"י חלבון. לכל המחקרים שנכללו במטא אנליזה זו טווח מעקב קצר – פחות משישה חודשים. בניתוח נכללו 1063 משתתפים בעלי עודף משקל או השמנת יתר, בני 18-80 שנים.  לשני סוגי הדיאטה – עתיר חלבון או חלבון תקני – רמה קלוריות דומה. למרות זאת, דיאטות עתירות חלבון גרמו לירידה גדולה יותר, וכן לירידה גדולה יותר במסת שומן מאשר דיאטות בעלות רמה תקנית של חלבון.  בנוסף, דיאטות עתירות חלבון אופיינו ע"י שמירה טובה יותר של מסת גוף רזה. מדדים מטבוליים, כגון גלוקוז ואינסולין בצום, לחץ דם, ופרופיל ליפידים (סך כולסטרול, HDL ו- LDL) היו דומים בין קבוצות הדיאטה. רמות טריגליצרידים בצום היו נמוכות באופן מובהק בקרב צורכי הדיאטה עתירת החלבון (49).

במטא אנליזה של מחקרים בעלי מעקב לטווח ארוך (לא פחות מ- 12 חודשי מעקב), נכללו מחקרים שהשוו דיאטות דלות שומן, מוגדרת כפחות מ- 30% קלוריות נצרכות משומן, לדיאטות בעלות רמות חלבון שונות. רמות החלבון סווגו לשתי קבוצות: דיאטות עתירות חלבון, ודיאטות בעלות רמות תקניות של חלבון.  דיאטות עתירות חלבון הוגדרו כדיאטות בהן חלבון מספק יותר מ- 25% של סך הקלוריות. דיאטות בעלות רמות תקניות של חלבון הוגדרו כדיאטות בהן החלבון מספק פחות מ- 20% של סך הקלוריות. לא נצפו הבדלים בירידה במשקל. לא נצפו הבדלים במדדים אנתרופומטריים כגון שינוי במסת השומן או היקף מותניים. גם הבדלים במדדים מטבוליים לא נצפו (50).

מטא אנליזה אחרת גם מיועדת להשוות בין דיאטות לירידה במשקל בעלות רמות גבוהות של חלבון לרמות תקניות של חלבון. גם במטא-אנליזה זו נכללו מחקרים בעלי טווח מעקב של שנה או יותר. נמצא כי דיאטות בעלות רמות גבוהות של חלבון גורמות לירידה גדולה באופן מובהק במשקל ובמסת גוף שמן מול דיאטות בעלות רמות נמוכות יותר של חלבון. גם נראה רמות נמוכות יותר של טריגליצרידים ואינסולין בדם בקרב צורכי דיאטות בעלות רמה גבוהה של חלבון (51). יש לציין כי ההבדל האבסולוטי בירידה במשקל בין דיאטות עתירות חלבון לדיאטות בעלות רמות חלבון נמוכות הינו 0.4 ק"ג, דבר שאומנם מובהק סטטיסטית, אבל ספק אם הוא בעל משמעות קלינית.

מטא אנליזה שבוצעה ע"י קבוצת מחקר ישראלית ביקשה לבחון את ההשפעה של מניפולציה של מאקרו-נוטריינטים והשפעתה של ירידה במשקל ומדדים מטבוליים. נכללו במטא אנליזה ניסויים קליניים שבוצעו במבוגרים בריאים ופורסמו בין השנים 2010-2015 (52).  על מנת להיכלל, נדרש שהיעוד המחקרי הראשי של הניסויים הקליניים הוא ירידה במשקל, ושטווח המעקב הוא פחות משלושה חודשים. בנוסף, נדרש כי במחקרים יסווגו משתתפים באופן אקראי לדיאטה מוגדרת כדל שומן מול דיאטה מוגדרת כדל פחמימות.  בדיאטות דלות שומן, הפרופורציה של קלוריות שסופקה ע"י שומן הייתה 30% או פחות מסך הקלוריות.  בדיאטות דלות פחמימות, הפרופורציה של קלוריות שסופקה ע"י פחמימות הייתה 45% או פחות מסך הקלוריות.  נסקרו 55 מאמרים באופן מלא, ומתוכם הוצאו 46 כי 1) אוכלוסיית המחקר כללה משתתפים לא בריאים כמו חולי סוכרת, 2) מטרת המחקר הראשית לא הייתה ירידה במשקל, או 3) שלא זוהה מטרת מחקר כלשהי.  בסוף נכללו תשעה מחקרים במטא-אנליזה (25, 53-61).  נותחו במטא-אנליזה 1161 משתתפים, אשר 569 נחשפו לדיאטה דל שומן ו-592 נחשפו לדיאטה דל פחמימות. בשבעה מתוך תשעת המחקרים שנכללו, לא נמצא כל הבדל בין משתתפים לפי סוג דיאטה אליה נחשפו מבחינת ירידה במשקל. בשני מחקרים (54,58) נצפתה ירידה גדולה באופן מובהק בקרב משתתפים שנחשפו לדיאטה דלת פחמימות.  לא נצפו הבדלים  במדדים מטבוליים כולל סך כולסטרול, LDL, HDL , טריגליצרידים, גלוקוז, לחץ דם סיסטולי או לחץ דם דיאסטולי לפי סוג הדיאטה.

יתכן שהדמיון בירידה במשקל ובמדדים מטבוליים שנצפה בין הדיאטות נובע מחוסר היענות תזונתית לדיאטה. אם  חוסר ההיענות הינו ללא כיוון, הדבר יגרום להטיית התוצאות לכיוון האפס – כלומר, הדבר יקטין או אף ימחק את ההבדלים בין סוגי הדיאטה בירידה במשקל ובמדדים אחרים. מחקרים שתומכים ביתרון לדיאטות דלות פחמימות ועתירי חלבון בירידה במשקל הם מחקרים שמדווחים על היענות גבוהה. באופן ספציפי, ניתן לראות את היתרון בירידה במשקל בדיאטות דלות פחמימות ועתירות חלבון במחקרים בהם ההבדל בצריכת חלבון בין סוגי הדיאטה הוא 5% או יותר, ובתנאי שהיענות לשאר ההנחיות התזונתיות נשמרות (62).  היענות להתערבות הינה גרועה במחקרי דיאטה (ובכלל), אבל ניתן לשפרם תוך השגחה והנחייה ע"י דיאטן (63).

הבנת ההתנהגות של התערבות באוכלוסייה דורשת ניתוח מסוג "כוונה לטפל" (Intention-To-Treat) כי היענות מהווה בעיה חשובה. רק תוך שיטה זו ניתן להבין את ההשפעה הטיפולית האמיתית של התערבות ברמה אוכלוסייתית.

לסכום

לאור הממצאים, נראה כי הסיכוי להצליח בירידה במשקל אינו שונה בין דיאטות שמפחיתות צריכת פחמימות לדיאטות שמפחיתות צריכת שומן. אם כן, נראה כי ניתן להציע למטופל המבקש לרדת במשקל את כל המידע וכל האופציות, ושהמטופל יבחר את האסטרטגיה שמתאימה לעדיפויות וההרגלים שלו.  יש צורך לבחון באופן ישיר את ההצלחה בירידה במשקל בין משתתפים שמסווגים לדיאטה כלשהי ומשתתפים שבוחרים את הדיאטה העדיפה עליהם.

מקורות:

1 Morgen CS, Sorensen TI. Global treands in the prevalence of overweight and obesity. Nat Rev Endocrinol 2014; 10: 513-14.
2. World Health Organization. Fact Sheet #31, Obesity and Overweight, updated January 2015.
3. http://www.oecd.org/els/health-systems/health-statistics.htm Accessed March 2017.
4. Rolls BJ, Ello-Martin JA, Tohill BC. What can intervention studies tell us about the relationship between fruit and vegetable consumption and weight management? Nutr Rev 2004; 62: 1-17.
5. Luke A, Cooper RS. Physical activity does not influence obesity risk: time to clarify the public health message. Int J Epidemiol 2013; 42: 1831-36.
6. Türközü D, Tek NA. A minireview of effects of green tea on energy expenditure. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017 Jan 22;57(2):254-258.
7. Weinheimer EM, Sands LP, Campbell WW. A systematic review of the separate and combined effects of energy restriction and exercise on fat-free mass in middle-aged and older adults: implications for sarcopenic obesity. Nutr Rev. 2010;68:375–88.
8. Josse AR, Atkinson SA, Tarnopolsky MA, Phillips SM. Increased consumption of dairy foods and protein during diet- and exerciseinduced weight loss promotes fat mass loss and lean mass gain in overweight and obese premenopausal women. J Nutr. 2011;141:1626–34.
9. Walker TB, Parker MJ. Lessons from the war on dietary fat. J Am Coll Nutr 2014; 33: 347-351.
10. Kris-Etherton PM, Innis S. American Dietetic Association, Dietitians of Canada. Position of the American Dietetic Association and Dietitians of Canada: dietary fatty acids. J Am Diet Assoc 2007; 107: 1599-1611.
11. Kushi LH, Doyle C, McCullough M, Rock CL, Demark-Wahnefried W, Bandera EV, Gapstur S, Patel AV, Andrews K, Gansler T; American Cancer Society 2010 Nutrition and Physical Activity Guidelines Advisory Committee.. American Cancer Society Guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention: reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity. CA Cancer J Clin 2012; 62:30-67.
12. http://www.health.gov.il/Subjects/FoodAndNutrition/Nutrition/Adequate_nutrition/Pages/food_pyramid.aspx Accessed March 2017.
13. Daniels SR. Abnormal weight gain and weight management: are carbohydrates the enemy? J Pediatr 2003; 142: 225-27.
14. Gudzune KA, Doshi RS, Mehta AK, Chaudhry ZW, Jacobs DK et al. Efficacy of commenrcial weight-loss programs: an updated systematic review. Ann Intern Med 2015; 162: 501-512.
15. Atallah R, Filion KB, Wakil SM, Genest J, Joseph L, Poirier P, Rinfret S,Schiffrin EL, Eisenberg MJ. Long-term effects of 4 popular diets on weight loss and cardiovascular risk factors: a systematic review of randomized controlled trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014; 7: 815-27.
16. Astrup A, Meinert Larsen T, Harper A. Atkins and other low-carbohydrate diets: hoax or an effective tool for weight loss? Lancet 2004; 364:897-9.
17. Atkins RC. Dr. Atkins' new diet revolution. New York: Simon & Schuster, 1998.

18. Hall KD, Guo J. Obesity Energetics: Body Weight Regulation and the Effects of Diet Composition. Gastroenterology. 2017 Feb 10. pii: s0016-5085(17)30152-X. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.052. [Epub ahead of print].
19. Westerterp-Plantenga MS, Nieuwenhuizen A, Tome D, Soenen S, Westerterp KR. Dietary protein, weight loss, and weight maintenance. Annu Rev Nutr 2009;29:21–41.
20. Ravn AM, Gregersen NT, Christensen R, Rasmussen LG, Hels O, Belza A, Raben A, Larsen TM, Toubro S, Astrup A. Thermic effect of a meal and appetite in adults: an individual participant data metaanalysis of meal-test trials. Food Nutr Res 2013:57.
21. Halton TL, Hu FB. The effects of high protein diets on thermogenesis, satiety and weight loss: a critical review. J Am Coll Nutr 2004;23: 373–85.
22. Tang M, Armstrong CL, Leidy HJ, Campbell WW. Normal vs. high-protein weight-loss diets in men: effects on body composition and indices of metabolic syndrome.  Obesity (Silver Spring). 2013; 21:E204-10.
23. Urbain P, Strom L, Morawski L, Wehrle A, Deibert P, Bertz H. Impact of a 6-week non-energy-restricted ketogenic diet on physical fitness, body composition and biochemical parameters in healthy adults. Nutr Metab (Lond)2017;14:17.
24. Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004;70:309–19.
25. Foster GD, Wyatt HR, Hill JO, Makris AP, Rosenbaum DL, Brill C, Stein RI, Mohammed BS, Miller B, Rader DJ, Zemel B, Wadden TA, Tenhave T, Newcomb CW, Klein S. Weight and metabolic outcomes after 2 years on a low-carbohydrate versus low-fat diet: a randomized trial. Ann Intern Med 2010; 153:147-57.
26. Wycherley TP, Moran LJ, Clifton PM, Noakes M, Brinkworth GD. Effects of energy-restricted high-protein, low-fat compared with standard-protein, low-fat diets: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2012;96:1281-98.
27. Martin CK, Rosenbaum D, Han H, Geiselman PJ, Wyatt HR, Hill JO, Brill C, Bailer B, Miller BV 3rd, Stein R, Klein S, Foster GD. Change in food cravings, food preferences, and appetite during a low-carbohydrate and low-fat diet. Obesity (Silver Spring) 2011; 19:1963-70.
28. W. V. De Castro WV, S. Mertens-Talcott S, A. Rubner A, V. Butterweck V and H. Derendorf H. Variation of Flavonoids and Furanocoumarins in Grapefruit Juices: A Potential Source of Variability in Grapefruit Juice-Drug Interaction Studies. J Agricul Food Chem 2005; 54: 249-255.
29. G. Gattuso G, D. Barreca D, C. Gargiulli C, U. Leuzzi U and C. Caristi C.  Flavonoid Composition of Citrus Juices.  Molecules 2007; 12: 1641-1673.
30. Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Schuetz EG, Yasuda K, Ducharme MP, Warbasse LH, Woster PM, Schuetz JD, Watkins P. 6’,7’-Dihydroxybergamottinin Grapefruit Juice and Seville Orange Juice: Effects on Cyclosporine Disposition, Enterocyte CYP3A4, and P-Glycoprotein. Clin Pharm Therapeutics 1999; 65: 237-244.
31. Mulvihill EE, Allister EM, Sutherland BG, Telford DE, Sawyez CG, Edwards JY, Markle JM, Hegele RA, Huff MW. Naringenin prevents dyslipidemia, apolipoprotein B overproduction, and hyperinsulinemia in LDL receptor-null mice with diet-induced insulin resistance. Diabetes 2009; 58:2198-2210.
32. Alam MA, Subhan N, Rahman MM, Uddin SJ, Reza HM, Sarker SD. Effect of citrus flavonoids, naringin and naringenin, on metabolic syndrome and their mechanisms of action. Adv Nutr 2014 14; 5:404-17.
33. Parhiz H, Roohbakhsh A, Soltani F, Rezaee R, Iranshahi M. Antioxidant and anti-inflammatory properties of the citrus flavonoids hesperidin and hesperetin:  an updated review of their molecular mechanisms and experimental models. Phytother Res 2015; 29:323-31.
34. Qiu X, Gao DH, Xiang X, Xiong YF, Zhu TS, Liu LG, Sun XF, Hao LP. Ameliorative effects of lutein on non-alcoholic fatty liver disease in rats. World J Gastroenterol 2015; 21:8061-72.
35. Lee S, Kim YJ, Kwon S, Lee Y, Choi SY, Park J, Kwon HJ. Inhibitory effects of flavonoids on TNF-α-induced IL-8 gene expression in HEK 293 cells. BMB Reports 2009; 42: 265–270.
36. Kowalski J, Samojedny A, Paul M, Pietsz G, Wilczok T. Effect of apigenin, kaempferol and resveratrol on the expression of interleukin-1β and tumor necrosis factor-α genes in J774.2 macrophages. Pharmacol Reports 2005; 57:390–4.
37. Cortes JR, Perez-G M, Rivas MD, Zamorano J. Kaempferol Inhibits IL-4-Induced STAT6 Activation by Specifically Targeting JAK3. J Immunol 2007; 179: 3881–3887.
38. Henagan TM, Cefalu WT, Ribnicky DM et al. In vivo effects of dietary quercetin and quercetin-rich red onion extract on skeletal muscle mitochondria, metabolism, and insulin sensitivity. Genes Nutr 2015; 10: 451.
39. Le NH, Kim C-S, Park T et al. Quercetin protects against obesity-induced skeletal muscle inflammation and atrophy. Mediators Inflamm 2014; 2014: 834294.
40. https://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsing MedicineSafely/MedicationHealthFraud/ucm282465.htm Accessed February 2017.
41. Onakpoya I, Davies L, Posadzki P, Ernst E. The efficacy of Irvingia gabonensis supplementation in the management of overweight and obesity: a systematic review of randomized controlled trials. J Diet Suppl 2013;10:29-38.
42. Mao XQ, Yu F, Wang N, Wu Y, Zou F, Wu K, Liu M, Ouyang JP. Hypoglycemic effect of polysaccharide enriched extract of Astragalus membranaceus in diet induced insulin resistant C57BL/6J mice and its potential mechanism. Phytomedicine 2009; 16:416-25.
43. Araujo TR, Freitas IN, Vettorazzi JF, Batista TM, Santos-Silva JC, Bonfleur ML, Balbo SL, Boschero AC, Carneiro EM, Ribeiro RA. Benefits of L-alanine or L-arginine supplementation against adiposity and glucose intolerance in monosodium glutamate-induced obesity. Eur J Nutr 2016; 1-12
44. 65. Clemmensen C, Madsen AN, Smajilovic S, Holst B, Bräuner-Osborne H. L-Arginine  improves multiple physiological parameters in mice exposed to diet-induced metabolic disturbances. Amino Acids 2012; 43:1265-75.
45. Laviano A, Molfino A, Lacaria MT, Canelli A, De Leo S, Preziosa I, Rossi Fanelli F. Glutamine supplementation favors weight loss in nondieting obese female patients. A pilot study. Eur J Clin Nutr 2014; 68:1264-6.
46. Martens EA, Lemmens SG, Westerterp-Plantenga MS. Protein leverage affects energy intake of high protein diets in humans.  Am J Clin Nutr 2013; 97: 86-93.
47. Gosby AK, Conigrave AD, Raubenheimer D, Simpson SJ. Protein leverage and energy intake. Obes Rev 2014; 15:183-91.
48. Leidy HJ, Clifton PM, Astrup A, Wycherley TP, Westerterp-Plantenga MS, Luscombe-Marsh ND, Woods SC, Mattes RD. The role of protein in weight loss and maintenance. Am J Clin Nutr. 2015 Apr 29. pii: ajcn084038. [Epub ahead of print].
49. Wycherley TP, Buckley JD, Noakes M, Clifton PM, Brinkworth GD. Comparison of the effects of weight loss from a high-protein versus standard-protein energy-restricted diet on strength and aerobic capacity in overweight and obese men. Eur J Nutr 2013;52:317–25.
50. Schwingshackl L, Hoffmann G. Long-term effects of low-fat diets either low or high in protein on cardiovascular and metabolic risk factors: a systematic review and meta-analysis. Nutr J 2013;12:48.
51. Clifton PM, Condo D, Keogh JB. Long term weight maintenance after advice to consume low carbohydrate, higher protein diets—a systematic review and meta analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014;24:224–35.
52. Boaz M, Raz O, Wainstein J. Low fat vs. low carbohydrate diet strategies for weight reduction: a meta-analysis. J Obes Weight Loss Ther 5: 273.
53. Llanos AA, Krok JL, Peng J, Pennell ML, Olivo-Marston S, Vitolins MZ, Degraffinreid CR, Paskett ED. Favorable effects of low-fat and low-carbohydrate dietary patterns on serum leptin, but not adiponectin, among overweight and obese premenopausal women: a randomized trial. SpringerPlus 2014; 3: 175-185.
54. Liu X, Zhang G, Ye X, Li H, Chen X, Tang L, Feng Y, Shai I, Stampfer MJ, Hu FB, Lin X. Effects of a low-carbohydrate diet on weight loss and cardiometabolic profile in Chinese women: a randomised controlled feeding trial. Br J Nutr 2013; 110:1444-53.
55. Kitabchi AE, McDaniel KA, Wan JY, Tylavsky FA, Jacovino CA, Sands CW, Nyenwe EA, Stentz FB. Effects of high-protein versus high-carbohydrate diets on markers of β-cell function, oxidative stress, lipid peroxidation, proinflammatory cytokines, and adipokines in obese, premenopausal women without diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2013; 36:1919-25.
56. de Luis DA, Aller R, Izaola O, de la Fuente B, Conde R, Sagrado MG, Primo D. Evaluation of weight loss and adipocytokines levels after two hypocaloric diets with different macronutrient distribution in obese subjects with rs9939609 gene variant. Diabetes Metab Res Rev 2012; 28:663-8.
57. Bazzano LA, Hu T, Reynolds K, Yao L, Bunol C, Liu Y, Chen CS, Klag MJ, Whelton PK, He J. Effects of low-carbohydrate and low-fat diets: a randomized trial. Ann Intern Med 2014; 161:309-18.
58. Ruth MR, Port AM, Shah M, Bourland AC, Istfan NW, Nelson KP, Gokce N, Apovian CM. Consuming a hypocaloric high fat low carbohydrate diet for 12 weeks lowers C-reactive protein, and raises serum adiponectin and high density lipoprotein-cholesterol in obese subjects. Metabolism 2013; 62:1779-87.
59. Dalle Grave R, Calugi S, Gavasso I, El Ghoch M, Marchesini G.  A randomized trial of energy-restricted high-protein versus highcarbohydrate, low-fat diet in morbid obesity. Obesity (Silver Spring) 2013; 21:1774-1781.
60. Juanola-Falgarona M, Salas-Salvadó J, Ibarrola-Jurado N, Rabassa-Soler A, Díaz-López A, Guasch-Ferré M, Hernández-Alonso P, Balanza R, Bulló M. Effect of the glycemic index of the diet on weight loss, modulation of satiety, inflammation, and other metabolic risk factors: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2014; 100: 27-35.
61. Santesso N, Akl EA, Bianchi M, Mente A, Mustafa R, Heels-Ansdell D, Schünemann HJ. Effects of higher- versus lower-protein diets on health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Nutr 2012; 66:780-8.
62. Raatz SK, Wimmer JK, Kwong CA, Sibley SD. Intensive diet instruction by registered dietitians improves weight-loss success. J Am Diet Assoc 2008; 108:110-3