נגישות

גיליון 52 – אריכות חיים ותזונה – ספטמבר 2017

אוכלוסיות מאריכות חיים בעולם

ד"ר יורם מערבי
המערך לשיקום וגריאטריה, המרכזים הרפואיים הדסה, האוניברסיטה העברית

המידע המצטבר על אריכות חיים של המין האנושי הוא חדש, כפי שהתופעה היא חדשה. אנשים שהגיעו לגיל 100 ומעלה, הן כבודדים, והן כחלק מקהילות של מאריכי חיים כמותם, מדגימים כי אריכות חיים אפשרית. לא רק זאת, ניתן, כפי שצוין לעיל להגיע לגיל מופלג בבריאות טובה.
לפי המידע הקיים, צעירים החיים כיום צפויים לחיות חיים ארוכים מאוד. אם ההתקדמות בתוחלת החיים תמשך בקצב בו היא מתקדמת במאתיים השנים האחרונות, אזי במדינות עם תוחלת חיים גבוהה מרבית הילדים שנולדו החל משנת 2000 יגיעו לגיל 100! במאה ה 22.
אין ספק כי אנו מצויים בעיצומה של מהפכה בתוחלת החיים ואיכותם, והידע המצטבר במהירות עשוי לשנות את חיינו וחיי הדורות הבאים ללא הכר!

ב 4 לאוגוסט 1997 נפטרה ז'אן קלמנט בבית אבות בצרפת. היא הייתה בת 122 שנים ו 164 ימים במותה, וקבעה את השיא לאריכות ימים של המין האנושי. משחר ההיסטוריה של המין האנושי קיימת בנו כמיהה לאריכות חיים. בתרבויות רבות נהוג לברך אנשים שיזכו להגיע לגיל 100. ביהדות נהוגה הברכה "עד מאה ועשרים". בדת ההינדו נהוג לברך "מי ייתן ותחיה לגיל מאה". בשבדיה קיים שיר יום הולדת מסורתי עם ברכה שכזו, וכך גם באיטליה (Cento di questi giorni). מדהים כי כמיהה זו הייתה משאת נפש דמיונית, כמעט בלתי ניתנת להשגה במהלך מרבית ההיסטוריה האנושית. אולם בשנים האחרונות אנו עדים לעלייה דרמטית בתוחלת החיים האנושית, שהשלכותיה החברתיות והכלכליות עדיין רחוקות מלהתברר לכל עומקן.

המידע המצטבר על אריכות חיים של המין האנושי הוא חדש, כפי שהתופעה היא חדשה. העדויות לכך שניתן לדחות את המוות בגיל זקנה הצטברו מ 1994 (1-4). העלייה בתוחלת החיים לא התרחשה כתוצאה מפריצת דרך בהאטת תהליך ההזדקנות, אלא כתוצאה מהתקדמות הדרגתית ומתמשכת בשיפור הבריאות. גם המגבלה התפקודית, והירידה באיכות החיים המאפיינים את השנים האחרונות לחיינו, נמצאים בנסיגה, ונדחים קרוב יותר לסוף החיים, אם כי הנתונים על כך סותרים בשל הקושי להגדיר ולמדוד התדרדרות (5-9).

לפי המידע הקיים, צעירים החיים כיום צפויים לחיות חיים ארוכים מאוד. אם ההתקדמות בתוחלת החיים תמשך בקצב בו היא מתקדמת במאתיים השנים האחרונות, אזי במדינות עם תוחלת חיים גבוהה מרבית הילדים שנולדו החל משנת 2000 יגיעו לגיל 100! במאה ה 22 (5).

מחקר נרחב אחר הגורמים לעלייה זו בתוחלת החיים מראה, כי לגורמים גנטיים יש חלק קטן בכך (10-12), וכי הגורמים העיקריים הם התקדמות ברפואה ובבריאות הציבור, עלייה ברמת החיים, שיפור בחינוך, תזונה בריאה ואורח חיים בריא (3). יחד עם זאת התקדמות נוספת בעתיד בבריאות בגיל הזקנה צפויה להתרחש כתוצאה מהבנת התהליכים המולקולריים (כולל גנטיים ומטבוליים) בבסיס תהליך ההזדקנות (12-18).

הערכות דמוגרפיות לגבי העתיד מתבססות על מגמות עבר, ומנסות להביא בחשבון שינויים כגון מגיפות, מלחמות ומשברים כלכליים, אולם גם העבר התאפיין באסונות שכאלו כמו גם בפריצות דרך. ב 170 השנים האחרונות, במדינות עם תוחלת החיים המרבית, אירועים אלו לא האטו ולא האיצו את מגמת העלייה בתוחלת החיים שנמשכה בקצב של שנתיים וחצי לכל עשור, או שש שעות ליום (3). בתחילת שנות ה 60 של המאה ה 19 (1860) בשבדיה רק שלושה אנשים כל שנה חגגו יום הולדת 100, ואילו ב 2007 חגגו יום הולדת 100 מעל 750 איש, עלייה של פי 250. ההערכה היא כי ב 2107 בין 50,000 ל 60,000 איש בשבדיה יגיעו לגיל 100, עלייה נוספת של פי 75 שתשפיע על התינוקות הנולדים כיום (5).

הטענה כיום היא שהאטה בקצב התמותה העולה עם הגיל אחראית לעלייה בתוחלת החיים, אולם התהליך עשוי להיות דרמטי בהרבה אם תחול גם האטה בקצב ההזדקנות. לדוגמא, בנשים בנות 50 החיות כיום בשבדיה, הורדת הסיכון השנתי לתמותה לאחר גיל זה בחצי, תעלה את תוחלת החיים מ 84 ל 90. לעומת זאת הורדת קצב ההזדקנות בחצי תעלה את תוחלת החיים ל 118!. זו הסיבה שמומחים בזקנה דוחפים לשינוי הגישה הקיימת המתמקדת בתחלואה בגיל זה לעבר התמקדות בתהליך ההזדקנות עצמו (16).

בני המאה Centenarians

המחקר להבנת תהליך ההזדקנות הינו נרחב ומשתרע על מנגנונים שונים וגישות מגוונות. אחת מהגישות היא חקר האנשים שהגיעו לגיל מופלג ובעיקר ל"זקנה מוצלחת". בשנים האחרונות התפרסמו מחקרים רבים שהתרכזו באוכלוסיית בני המאה, ה Centenarians.
Centenarian הוא אדם שהגיע לגיל 100 או יותר. ב 2012 העריך האו"ם כי בעולם חיים 316,600 בני מאה (19). עם העלייה בתוחלת החיים צפוי מספר זה לעלות במהירות בעתיד.
Supercentenarian הוא אדם שהגיע לגיל 110 או יותר. רק אחד ל 100 בני מאה מגיע לגיל זה. נדירים יותר הם האנשים המגיעים לגיל 115. רק 43 אנשים הגיעו לגיל זה באופן וודאי עד היום, מתוכם חיים כיום חמישה בלבד (20).
המספר הגדול ביותר של בני מאה חיים כיום בארצות הברית – 53,364 בהתאם למפקד האוכלוסין של 2010. מספר זה תואם שיעור בכלל האוכלוסייה של 17.3 בני מאה ל 100,000 נפש. אמנם מספר בני המאה החיים בארה"ב הוא הגדול ביותר, אולם שיעורם באוכלוסייה אינו גבוה יחסית למדינות אחרות.

המדינה בעלת השיעור הגבוה ביותר של בני מאה לכלל האוכלוסייה היא יפן, בה חיו 51,376 נכון ל 2012. זהו השיעור הגבוה בעולם – 34.9 בני מאה ל 100,000 נפש. יפן החלה לרשום את בני המאה שלה ב 1963, אז חיו במדינה זו 153. ב 1998 מספרם עבר את ה 10,000, ב 2003 עבר את ה 20,000 וב 2009 את ה 40,000. לפי דו"ח דמוגרפי של האו"ם מ 1998 מספר בני המאה ביפן צפוי להגיע ל 272,000 בשנת 2050 (21).

המדינות הנוספות בהן שיעור גבוה במיוחד של בני מאה ומעלה הן:
פורטוגל 38.9 ל 100,000 נפש.
ספרד 37.5 ל 100,000 נפש.
צרפת 32.1 ל 100,000 נפש.
איטליה 31.4 ל 100,000 נפש.

מספר בני המאה בעולם כולו אינו ברור. הערכות של אגף האוכלוסיות של האו"ם (https://www.un.org/en/development/desa/population/) היו 23,000 ב 1950, 209,000 ב 2000, 324,000 ב 2005 ו 455,000 ב 2009. חשוב לציין כי אומדנים קודמים אלו לא הביאו בחשבון את התיקונים בהערכות של מדינות שונות, כמו ארה"ב, עם אומדנים של ירידה במספר בני המאה. ואכן ב 2012 העריך האו"ם את מספר בני המאה בעולם ב 316,000 (19).

החברה והתקשורת עוסקות בבני המאה באינטנסיביות רבה והם משמשים מושא לכתבות רבות. להלן כמה דוגמאות:

  • ב 2015, אתלט יפני בשם הידקיצ'י מיאזאקי שבר את שיא העולם כאיש הזקן ביותר שניצח בריצת 100 מטר כשהוא בן 105. הוא נכנס לספר השיאים של גינס בעקבות הישג זה (22).
  • ב 2015 יפנית בת 100 בשם מיאקו נגאוקה הפכה לבת המאה הראשונה ששחתה 1500 מטר בבריכת 25 מטר. היא השלימה 30 סיבובים בבריכה בשעה, 15 דקות ו 54 שניות בתחרות מאסטרס במאטצויאמה, יפן (23).
  • במאי 2015, מרג'ורי גילברט מדרום וויילס הפכה לבת המאה הראשונה שהופיעה על שער מגזין האופנה "Vogue". היא הופיעה בפרסומת למרכז קניות (24).
  • ב 30 לאפריל 2016 אידה קילינג הפכה לאשה הראשונה בהיסטוריה שסיימה ריצת 100 מטר בגיל 100. היא עשתה זאת בזמן של דקה, 17 שניות ו 33 מאיות (1:17.33), וצפה בה קהל של כ 45,000 איש במסגרת תחרויות Penn Relays  הוותיקות באוניברסיטת פנסילבניה (25).

אזורים כחולים Blue Zones

זהו מושג שהתפרסם ב 2005 בכתבת שער של המגזין נאשיונל ג'אוגרפיק "סודות החיים הארוכים" (The Secrets of a Long Life) ע"י דן ביוטנר (26). המונח מתאר את מאפייני אורח החיים והסביבה של האוכלוסיות מאריכות החיים ביותר בעולם. הדמוגרפים ג'יאני פס ומישל פוליין זיהו לראשונה את מחוז נורו בסרדיניה כאזור עם הריכוז הגבוה ביותר בעולם של זכרים בני מאה (27). תוך התמקדות בכפרים עם מאריכי החיים הרבים ביותר הם ציירו במפה עיגולים כחולים לתיחום האזורים, והחלו לציין אזורים אלו כ"אזורים כחולים". ביוטנר, ביחד עם פס ופוליין הרחיבו את המושג והצמידו אותו לאזורים נוספים בעולם, בהם הריכוזים הגבוהים ביותר של בני מאה ומעלה שגילם מתוקף.

החוקרים זיהו עד כה 5 "אזורים כחולים" שתוארו בספרו של ביוטנר
The Blue Zones: Lessons for Living Longer from the People Who's Lived the Longest (28):
סרדיניה, איטליה. דמוגרפים זיהו בכפרים הרריים שיעור חריג של גברים המגיעים לגיל 100, במיוחד כפר בשם סאולו, המחזיק בשיא של 20 בני מאה בין השנים 1996 ל 2016. לדברי ביוטנר זו הוכחה כי מדובר במקום בו האנשים הם מאריכי החיים ביותר בעולם (29).
האי אוקינאווה, יפן. אי זה מוכר כיוצא דופן באריכות חיי תושביו, והמחקר על בני המאה בו, הקרוי על שמו פעיל כבר שנים רבות.
לומה לינדה, קליפורניה, ארה"ב. חוקרים זיהו את קהילת Seventh Day Adventists שחבריה מאריכי החיים ביותר בצפון אמריקה.
חצי האי ניקויה, ניקרגואה. אזור זה זוהה כריכוז של גברים ונשים מאריכי חיים בהרבה משאר אוכלוסיית ניקרגואה שהיא מאריכת חיים בעצמה (30)
איקריה, יוון. מחקרים שונים בשנות ה 2000 ואילך הדגימו אריכות חיים יוצאת דופן. שיעור בני ה 90 באי הוא הגבוה בעולם, כשליש מהאוכלוסייה מגיע לגיל זה. בנוסף לתושבי האי שיעור סרטן הנמוך ב 20%, שיעור מחלות לב הנמוך ב 50% משאר העולם, ודמנציה כמעט לא קיימת (31).

המאפיינים הבולטים שנמצאו כמשותפים לתושבי "האזורים הכחולים" (32):
1. פעילות גופנית מתונה וסדירה
2. קיום מטרה בחיים
3. הפחתת סטרס
4. צריכת קלוריות מתונה
5. תזונה צמחונית
6. צריכת אלכוהול מתונה, בעיקר יין
7. עיסוק ברוחניות או דת
8. חיי משפחה פעילים
9. חיי חברה פעילים

תובנות ממחקרים על בני מאה ומאריכי חיים אחרים

אנשים שהגיעו לגיל 100 ומעלה, הן כבודדים, והן כחלק מקהילות של מאריכי חיים כמותם, מדגימים כי אריכות חיים אפשרית. לא רק זאת, ניתן, כפי שצוין לעיל להגיע לגיל מופלג בבריאות טובה, ואכן אותם מאריכי חיים סובלים באופן משמעותי פחות מהתחלואה האופיינית לזקנה, ושיעור המחלות הללו, וכן שיעור המגבלות התפקודיות והליקויים הקוגניטיביים נמוכים אצלם באופן משמעותי מאשר בקרב זקנים צעירים בהרבה.

המחקרים המובילים על בני מאה מקיפים את העולם וכוללים את Okinawa Centenarians Study, Georgia Centenarians Study, המחקר על יהודים אשכנזים בני מאה, מחקרי בני המאה בסין, בדנמרק ובצרפת וה NIA Longevity Consortium. מחקרים ענפים אלו פועלים לאורך שנים, והם שסיפקו את התובנות העיקריות שלהלן.

ראשית יש לציין כי קיימת ביקורת בקהילה המדעית לגבי הדיוק בגיל המשתתפים בחלק מהמחקרים. לצורך כך התאגדו חוקרים מ 5 מדינות מאריכות חיים: דנמרק, צרפת, יפן, שווייץ ושבדיה להקמת פרויקט 5-Country Oldest Old Project (5-COOP) כדי לבחון את שיעורי התמותה ואת ה mortality selection במדינות מאריכות חיים שונות.

מחקרים שונים ובהם New England Centenarian Study ו Georgia Centenarian Study מדגימים, כי בני המאה לרוב בריאים יותר מזקנים, הצעירים מהם בהרבה. ההבדלים משמעותיים בשיעור התחלואה הכרונית האופיינית לזקנה, בתפקוד ובעיקר בדמנציה. במחקר אחד נמצא כי  43% מבני המאה שרדו את התחלואה הכרונית, כולל דמנציה ו 32% חמקו ממנה לחלוטין! ההסבר לתופעה זו, המנוגדת לכל ההערכות המקובלות של התדרדרות הדרגתית עם הגיל, מתבסס על התיאוריה של Selective Survival לפיה אנשים הנוטים לפתח מחלות כרוניות אופייניות לזקנה, כולל דמנציה וירידה תפקודית מתים כתוצאה מכך בשנות ה 80 וה 90 לחייהם, ומותירים את בני המאה שאינם נוטים לפתח תחלואה זו )33).

גברים המגיעים לגיל מאה מדגימים עצמאות תפקודית ותפקוד קוגניטיבי טוב משמעותית מנשים באותו הגיל. תופעה זו הקרויה Gender Crossover מסבירה מדוע גברים נהנים מעצמאות תפקודית וקוגניטיבית פי 2 מנשים בגיל 100.

מחקרים גם הראו כי בני משפחה של בני מאה נהנים מחיים ארוכים יותר ומבריאות יתרה לעומת שאר האוכלוסייה (34, 35).

תמיכה נוספת לתמונת בריאותם יוצאת הדופן של בני המאה באה ממחקרים על גורמי סיכון ותחלואה קרדיווסקולריים. שיעור יתר לחץ דם, סוכרת ומחלת לב כלילית שכיחים בבני מאה משמעותית פחות מאשר בבני 70 ו 80. מסתבר כי היתרון הנ"ל אינו נובע מטיפול תרופתי או רפואי קודם, מכיוון שבני המאה שנחקרו נזקקו פחות מאחרים לתרופות אלו. האפשרות כי קיים גורם גנטי המשפיע על כך נתמכת ע"י עדויות, כי שיעור גורמי הסיכון והמחלות הקרדיווסקולריות נמוך משמעותית בקרב צאצאיהם של בני המאה, בהשוואה לבני זוגם ולבני גילם שהוריהם אינם בני מאה (36).

מחקרים שונים מראים כי קיימת שכיחות נמוכה משמעותית של סרטן בקרב בני מאה. בסקירה שפורסמה ב 2012 דווח כי שיעור הסרטן יורד פי 3 לאחר גיל 90 ומגיע ל 0-4% לאחר גיל מאה. בנוסף, סרטן בגיל זה מתאפיין בהתקדמות איטית ובממאירות נמוכה (37).

כפי שצוין לעיל, קיימות עדויות רבות לתפקוד קוגניטיבי טוב בבני מאה לעומת זקנים צעירים מהם. שיעור הדמנציה נמוך משמעותית בבני מאה מאשר בבני 80 ו 90. קורלציות בין בדיקות נוירופסיכולוגיות לממצאים נוירופתולוגיים בבני מאה מראים, כי יש בני מאה ללא שינויים ניווניים במוח כלל, ויש כאלו עם שינויים ניווניים אופייניים לדמנציה, אפילו בכמות ניכרת, אולם ללא הביטויים הקליניים של שינויים אלו, דבר המרמז על רזרבות מוחיות וקוגניטיביות (38). לאחרונה התפרסם מחקר התומך בכך. קבוצת חוקרים מביה"ס לרפואה של אוניברסיטת הרווארד בדקו תפקוד קוגניטיבי ומראה מוחי בהדמיות מתקדמות בקרב בני 60-80 לעומת בני 18-35. חלק מ"הזקנים" תפקדו במבחנים קוגניטיביים טוב מהצעירים. בבדיקות הדמיה נראו המוחות שלהם "צעירים" יותר מבני ה 18-35 כפי שהתבטא בקליפת מוח עבה יותר. ההבדלים בלטו בעיקר במערכות הזיכרון  והקשב (39).

מנגנונים המשפיעים על אריכות חיים

Suzuki וחבריו בדקו במסגרת מחקר בני המאה באוקינאווה חמצון שומנים בדם ותפקיד טוקופרולים בנזק חמצוני ואריכות חיים. נזק חמצוני, דלקת וזקנה הם תהליכים ביולוגיים עם קשרים הדוקים, ולכן מציאת מרכיבי מזון או מוצרים מן הטבע אחרים, העשויים להגן בפני מחלות הזקנה או להאט את התהליך, היא בעלת חשיבות עליונה. החוקרים מצאו רמות נמוכות של שומנים מחומצנים (Lipid peroxides) בבני המאה לעומת צעירים, והסיקו כי קיימת הגנה מוגברת בפני נזק חמצוני בבני המאה, בהתאם לתיאורית הרדיקלים החופשיים של חמצן כגורמים להזדקנות (40).

Longevity genes
כפי שצוין לעיל, ההתקדמות המשמעותית בתוחלת החיים מיוחסת לגורמים סביבתיים ולא גנטיים, אולם ההנחה היא שהבנת תהליכי הזקנה תאפשר השפעה משמעותית בהרבה על תוחלת החיים, ובעיקר על איכותם. מסיבה זו החיפוש הנרחב ביותר אחר מנגנונים לאריכות חיים בבני המאה התמקד בגנים, הקרויים גנים של אריכות חיים Longevity genes. קצרה היריעה מלפרט את כל המחקרים בתחום ולכן אזכיר את הבולטים.
בין המחקרים הראשונים שפורסמו בנושא היה מחקר על פולימורפיזם של הגן ל HLA בקרב בני המאה באוקינאווה (41). באמצע שנות ה 90 החלו להתפרסם מחקרים על קשר לאריכות ימים לאללים של הגן ל APOE (42). ממצאי מחקר זה אושרו במחקרים רבים בהמשך כמו גם הממצאים לגבי ה HLA. בשנים האחרונות חלה התקדמות עצומה בשיטות מחקר גנטי שהפך מתוחכם, מהיר וזול. בעקבות מהפכה זו התקצר מאוד תהליך הגילוי והתיקוף של גנים הקשורים באריכות חיים. כך המחקר המקורי על חשיבות הגן FOXO3A לאריכות ואיכות חיים ביפנים-אמריקאים בהוואי פורסם ב 2008 (43), ובתוך שנה נמצאו תוצאות דומות בבני מאה בגרמניה, צרפת ואיטליה.
גן זה משתתף בתהליכי בקרה מרכזיים הקשורים מחד לגידולים סרטניים (המחשבה כי הגן המתאים במאריכי חיים מדכא תהליכים אלו), ומאידך לאפופטוזיס ומוות של התא (גם כאן המחשבה שהגן הקשור לאריכות חיים מדכא את הסיגנל).
סקירה מקיפה על המצאות גנים הקשורים לאריכות חיים בקרב אוכלוסיות בני מאה מצאה תמיכה לקשר בין פולימורפיזם בגנים הקשורים לתהליכים חיסוניים, הורמונליים ותאיים לאריכות חיים בבני מאה. הגנים שנמצאו כוללים את אלו המשפיעים על המערכת החיסונית והתהליך הדלקתי (IL6, IL1), גנים המעורבים במסלול הסיגנלים של אינסולין ו IGF1 וגנים הנוגדים נזק חמצוני (PON1) (44).

לסיכום
 – העדויות על עלייה בתוחלת החיים חדשות יחסית, אך משמעותיות.
 – עלייה זו מלווה בעלייה באיכות החיים בגיל הזקנה
 – העלייה נובעת בעיקר משיפור באורח החיים ובבריאות, אך שיפור משמעותי נוסף צפוי ממחקרים להבנת הבסיס הגנטי והמולקולרי של הזקנה
 – המחקר מתמקד באוכלוסיות מאריכות חיים ובבני מאה ומעלה בעולם, כמייצגים בולטים של ההזדקנות המוצלחת
 – מאפיינים בולטים של אוכלוסיות אלו כוללים פעילות גופנית וחברתית ותזונה ראויה
 – בני מאה בריאים באופן בולט מזקנים צעירים, כנראה כתוצאה מ selective survival  והגברים בריאים משמעותית מנשים (gender crossover)
 – בקרב בני מאה תחלואה קרדיוווסקולרית נמוכה משמעותית, שיעור סרטן נמוך, ותפקוד קוגניטיבי טוב במידה משמעותית בהשוואה לזקנים צעירים
מהם.

 – נמצאו מספר גנים הקשורים לאריכות חיים כולל HLA, ApoE, FOXO3A וכן שינויים בגנים הקשורים לבקרת המערכת החיסונית, בקרה מטבולית  
   ואינסולין, תהליכים דלקתיים ונזק חמצוני.
 – אין ספק כי אנו מצויים בעיצומה של מהפכה בתוחלת החיים ואיכותם, והידע המצטבר במהירות עשוי לשנות את חיינו וחיי הדורות הבאים ללא הכר!

מקורות

  1. Vaupel, J. W. & Lundström, H. in Studies in the Economics of Aging (ed. Wise, D. A.) 79–104 (Univ. Chicago Press, 1994).
  2. Wilmoth, J. R., Deegan, L. J., Lundström, H. & Horiuchi, S. Increase of maximum life-span in Sweden, 1861–1999. Science 289, 2366–2368 (2000).
  3. Oeppen, J. & Vaupel, J. W. Broken limits to life expectancy. Science 296, 1029–1031 (2002).
  4. Bongaarts, J. Trends in senescent life expectancy. Popul. Stud. (Camb.) 63, 203–213 (2009).
  5. Christensen, K., Doblhammer, G., Rau, R. & Vaupel, J. W. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet 374, 1196–1208 (2009).
  6. Freedman, V. A. et al. Resolving inconsistencies in trends in old-age disability: report from a technical working group. Demography 41, 417–441 (2004).
  7. Christensen, K., McGue, M., Petersen, I., Jeune, B. & Vaupel, J. W. Exceptional longevity does not result in excessive levels of disability. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 13274–13279 (2008).
  8. Jagger, C. et al. Inequalities in healthy life years in the 25 countries of the European Union in 2005: a cross-national meta-regression analysis. Lancet 372, 2124–2131 (2008).
  9. Parker, M. G., Schön, P., Lagergren, M. & Thorslund, M. Functional ability in the elderly Swedish population from 1980 to 2005. Eur. J. Ageing 5, 299–309 (2008).
  10. McGue, M., Vaupel, J. W., Holm, N. V. & Harvald, B. Longevity is moderately heritable in a sample of Danish twins born 1870–1880. J. Gerontol. A 48, B237–B244 (1993).
  11. Hjelmborg, J. vB. et al. Genetic influences on human lifespan and longevity. Hum. Genet. 119, 312–321 (2006)
  12. Christensen, K., Johnson, T. E. & Vaupel, J. W. The quest for genetic determinants of human longevity: challenges and insights. Nature Rev. Genet. 7, 436–448 (2006).
  13. Gerdes, L. U., Jeune, B., Andersen-Ranberg, K., Nybo, H. & Vaupel, J. W. Estimation of apolipoprotein E genotype-specific relative mortality risks from the distribution of genotypes in centenarians and middle-aged men: apolipoprotein E gene is a ‘frailty gene’, not a ‘longevity gene’. Genet. Epidemiol. 19, 202–210 (2000).
  14. Ewbank, D. C. Differences in the association between polipoprotein E genotype and mortality across populations. J. Gerontol. A 62, 899–907 (2007).
  15. Hamilton, W. D. The moulding of senescence by natural selection. J. Theor. Biol. 12, 12–45 (1966).
  16. Butler, R. N. et al. New model for health promotion and disease prevention for the 21st century. Br. Med. J. 337, 149–150 (2008).
  17. Kirkwood, T. B. L. Understanding the odd science of aging. Cell 120, 437–443 (2005).
  18. Baudisch, A. Hamilton’s indicators of the force of selection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 8263–8268 (2005).
  19. "Chapter 1: Setting the Scene" (http://www.unfpa.org/webdav/site/global/shared/documents/publications/2012/UNFP A-Report-Chapter1.pdf) (PDF). UNFPA. 2012
  20. "Emergence of supercentenarians in low-mortality countries" (http://www.soa.org/library/journals/north-american-actuarial-journal/2002/july/naaj0207_6.pdf) (PDF). North American Actuarial Journal (Vol. 6). 2002.
  21. "Demographics of older persons" (https://www.un.org/NewLinks/older/99/older.htm). UN. 1 October 1998.
  22. https://www.theguardian.com/world/2015/sep/25/japans-105-year-old-golden-bolt-beats-his-own-world-sprint-record
  23. http://olympics.nbcsports.com/2015/04/06/100-year-old-woman-swimming-record-1500-freestyle-mieko-nagaoka/related/
  24. https://uk.style.yahoo.com/heres-first-100-old-appear-100000088.html
  25. http://masterstrack.com/w100-ida-keeling-makes-statement-with-100-wr-at-penn/
  26. http://ngm.nationalgeographic.com/ngm/0511/feature1/
  27. Poulain M.; Pes G.M.; Grasland C.; Carru C.; Ferucci L.; Baggio G.; Franceschi C.; Deiana L. (2004). "Identification of a Geographic Area Characterized by Extreme Longevity in the Sardinia Island: the AKEA study". Experimental Gerontology. 39 (9): 1423–1429.
  28. Buettner, Dan (21 April 2009) [2008]. "Contents". The Blue Zones: Lessons for Living Longer From the People Who've Lived the Longest (https://books.google.com/books?id=7S79PQAACAAJ) (First Paperback ed.). Washington, D.C.: National Geographic. p. vii. ISBN 978-1-4262-0400-5. OCLC 246886564 https://www.worldcat.org/oclc/246886564).
  29. "Seulo, il paese più longevo del mondo Soprannomi e segreti del paese dei record – Cronaca – L'Unione Sarda.it" (http://www.unionesarda.it/articolo/cronaca/2016/04/03/seulo_il_paese_pi_longevo_del_mondo_venti_centenari_negli_ultimi-68-484202.html). L'Unione Sarda.it. 2016-04-03.
  30. Vienna Yearb Popul Res. 2013; 11: 109–136.
  31. Hellenic J Cardiol 52.5 (2011): 479-480
  32. Buettner, Dan (2012-11-06). The Blue Zones, Second Edition: 9 Lessons for Living Longer From the People Who've Lived the Longest
  33. Andersen SL, Sebastiani P, Dworkis DA, Feldman L, Perls TT. Health Span Approximates Life Span Among Many Supercentenarians: Compression of Morbidity at the Approximate Limit of Life Span. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2012;67A(4):395-405.
  34. Newman AB, Glynn NW, Taylor CA, et al. Health and function of participants in the Long Life Family Study: a comparison with other cohorts. Aging. 2011;3:63–76.
  35. Adams ER, Nolan VG, Andersen SL, Perls TT, Terry DF. Centenarian offspring: start healthier and stay healthier. Journal of the American Geriatrics Society. 2008;56(11):2089–2092.
  36. Galioto A, Dominguez LJ, Pineo A, et al. Cardiovascular risk factors in centenarians. Experimental Gerontology. 2008;43(2):106–113.
  37.  Pavlidis N, Stanta G, Audisio RA. Cancer prevalence and mortality in centenarians: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol (2012 Jul) 83(1):145-52
  38. Perls T. Centenarians who avoid dementia. Trends Neurosci (2004 Oct) 27(10):633-6
  39. Sun, Felicia W., et al. Youthful brains in older adults: Preserved neuroanatomy in the default mode and salience networks contributes to youthful memory in superaging. Journal of Neuroscience 2016;36:9659-9668.‏
  40. Makoto Suzuki, D. Craig Willcox, Matthew W. Rosenbaum, and Bradley J. Willcox, “Oxidative Stress and Longevity in Okinawa: An Investigation of Blood Lipid Peroxidation and Tocopherol in Okinawan Centenarians,” Current Gerontology and Geriatrics Research, vol. 2010, Article ID 380460, 10 pages, 2010.
  41. Takata H, Suzuki M, Ishii T, Sekiguchi S, Iri H. Influence of major histocompatibility complex region genes on human longevity among Okinawan-Japanese centenarians and nonagenarians. The Lancet. 1987;2:824–826.
  42. Schächter F, Faure-Delanef L, Guenot F, et al. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. Nature Genetics. 1994;6:29–32.
  43. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105:13987–13992.
  44. Franceschi C, Olivieri F, Marchegiani F, Cardelli M, Cavallone L, Capri M, Salvioli S, Valensin S, De Benedictis G, Di Iorio A, Caruso C, Paolisso G, Monti D. Genes involved in immune response/inflammation, IGF1/insulin pathway and response to oxidative stress play a major role in the genetics of human longevity: the lesson of centenarians. Mech Ageing Dev 2005;126:351-61