נגישות

גיליון 52 – אריכות חיים ותזונה – ספטמבר 2017

אריכות חיים ותזונה

רותי פינק, דיאטנית קלינית
דיאטנית סוכרת, בריאטריה ונפרולוגיה, מכבי שירותי בריאות

גם אורך החיים וגם איכות החיים מושפעים על ידי תזונה. שינויים תזונתיים ידועים כמשפיעים בצורה משמעותית ועמוקה על איכות החיים של מינים רבים. לכן אין זה פלא שהמחקר על התערבויות תזונתיות שיעצרו את ההזדקנות נמצא כרגע בעליה. יחד עם זאת, הקשר בין תזונה לבין אורך החיים וההזדקנות רק מתחיל לקבל תוקף מדעי.

הזדקנות ומוות הם אחד מהאתגרים החברתיים הגדולים בעולם, ובמיוחד בעולם המערבי. אורך החיים שלנו הוא אומנם ארוך יותר מהדורות הקודמים, אך עם זאת עולה היארעות החולי הכרוני – כמו סרטן, סוכרת ודמנציה (1).
תהליך ההזדקנות מאופיין בתהליכים רבים, וחלק מהם כוללים עליה בתנגודת לאינסולין, שינויים בהרכב הגוף, ירידה פיזיולוגית בכמות הורמון הגדילה ובהורמוני המין, וכן קיצור אורך הטלומרים בתאים (2).
גם אורך החיים וגם איכות החיים מושפעים על ידי תזונה. שינויים תזונתיים ידועים כמשפיעים בצורה משמעותית ועמוקה על איכות החיים של מינים רבים. לכן אין זה פלא שכיום מתרבים המחקרים על התערבויות תזונתיות שיעצרו את ההזדקנות. יחד עם זאת, הקשר בין תזונה לבין אורך החיים וההזדקנות רק מתחיל לקבל תוקף מדעי. (1)
במאמר זה נעבור על ההתערבויות המרכזיות שנחקרו עד היום, ועל חלק מהמנגנונים שבהם התערבויות אלה מעודדות את הארכת תוחלת החיים.

הגבלה תזונתית

הגבלה קלורית
אחת הגישות הקלאסיות, אשר נחקרה רבות בבעלי חיים, היא ההגבלה הקלורית. ההגבלה הקלורית נחקרה יותר מכל התערבות לא-גנטית אחרת במודלים של בעלי חיים שונים. בכמה מאות מחקרים נמצא כי להגבלה זו יש השפעה של הארכת תוחלת החיים. הגבלה קלורית נמצאה אפקטיבית להארכת תוחלת החיים בבעלי חיים כגון שמרים, נמטודות, זבובי פירות, דגים, מכרסמים, כלבים וקופים. רוב המחקרים היו על הפחתה של 20%-50% מכמות הקלוריות הרצויה למין (אך מבלי להיכנס לתת תזונה) מול בעלי החיים שאוכלים ללא הגבלה. לדוגמא, הגבלה קלורית של 40% (כלומר אכילה של 60% מהקלוריות היומיות הרצויות) מאריכה את חיי העכברים הזכרים מסוג  B6D2F1(סוג עכברים עם תוחלת חיים גבוהה) ב-20% יחסית לעכברי הביקורת (1).
מחקרים בקופי רזוס מהווים את אחד המודלים הדומים ביותר לבני אדם. כיום עדיין רצים שלושה מחקרים על קופים שהחלו בשנות ה 80 של המאה שעברה. לדוגמא, במחקר של קולמן ועמיתיו על מין זה (3), נמצא כי הגבלה קלורית של 30% עיכבה את ההתחלה של מחלות תלויות-גיל כגון סוכרת, סרטן, מחלות לב כליליות ואטרופיה מוחית. מבחינת תוחלת החיים – כאמור המחקר עדיין רץ, ולכן לא הגיע לסיומו בנקודת הדיווח שבה פורסם (לאחר 20 שנות מחקר). בנקודת דיווח זו, 50% מהקופים בקבוצת הביקורת של אכילה אד ליביטום שרדו, לעומת 80% מקבוצת ההגבלה הקלורית (3).
בבני אדם המחקר המפורט ביותר על הגבלה קלורית (מחקר CALERIE) (4) החל לפני כ-9 שנים. במחקר זה ההפחתה הקלורית שהושגה בנבדקים היתה בממוצע 11.5% פחות מהקלוריות לפי ה RDA. הדיווחים הראשונים ממחקר זה, במעקב לאחר שנה, הראו האטה (אם כי לא מובהקת סטטיסטית) בהתקדמות הגיל הביולוגי המחושב של הקבוצה בהגבלה קלורית. החוקרים ציינו כי ייתכן שדרוש אורך מחקר ארוך יותר על מנת להשיג תוצאות סטטיסטיות (4). בנוסף, בקבוצת ההתערבות נמצאו גם שיפור במדדים קרדיו-וסקולאריים וברגישות לאינסולין (5).

הגבלת חלבון וחומצות אמינו
היתרונות לתוחלת החיים, אשר נצפו בהגבלה קלורית, יכולים להיות קשורים גם להפחתה בצריכת רכיבי תזונה מסוימים, ובמיוחד חלבון. במטא אנליזה של Nakagawa ועמיתיו, שסקרה את מחקרי ההגבלה הקלורית בחיות והשפעתה על תוחלת החיים, החוקרים מסכמים שייתכן שדווקא ההגבלה בחלבון, ולא בקלוריות, היא המשמעותית ביותר להאטת ההזדקנות (6).
הגבלות חלבון או חומצות אמינו ספציפיות נחקרו יחסית מעט בבני אדם בהקשר של תהליכי הזדקנות ומחלות כרוניות קשורות גיל. במחקרים אלה הצריכה הנמוכה ביותר של חלבון הייתה קשורה בהפחתת סיכון להיארעות סרטן ותמותה מכלל הנסיבות. אך יש לציין שקשר זה נצפה רק בבני 65 ומטה. בבני 65 ומעלה, הצריכה המינימלית המומלצת של חלבון (0.66 גר'/ק"ג/ליום לבני 18 ומעלה) כנראה צריכה להיות גבוהה יותר עקב הטמעה פחות אפקטיבית שלו בבני קבוצת גיל זו (7).
אפשרות נוספת של הגבלה שנחקרה היא הגבלת חומצות אמינו ספציפיות, בעיקר מתיונין. הגבלת מתיונין נמצאה כמעלה תוחלת חיים בחסרי חוליות ובמכרסמים. לדוגמא, במודלים של עכברים, הגבלה זו האטה התקדמות סרטן במעי הגס, בפרוסטטה ובשד. אחת ההשערות בנוגע לסיבה לכך היא שהגבלת מתיונין מפחיתה את הסטרס החימצוני במוח, בלב, בכבד ובכליות (8).
בנוגע לחומצות אמינו מסועפות שרשרת (BCAA), השפעתן על תוחלת החיים והבריאות אינה ברורה דייה. יחד עם זאת נראה ש BCAA הן מתווך מולקולארי חשוב בתהליכים שקשורים להזדקנות. למשל, נמצא כי BCAA מגבירים תפקוד מיטוכונדריה ברקמת השריר, ובכך משפרים את תפקוד השריר המזדקן (1). יחד עם זאת, בסקירה של Newgards CB של מחקרים על חיות ובני אדם בנושא זה, מצויין כי BCAA גבוהים נמצאו קשורים ומנבאים לסוכרת, השמנה ומחלות לב (9).

איזון בין אבות מזון
מחקרים ארוכי טווח בעכברים, אשר חקרו 25 דיאטות שונות עם יחסים משתנים בין אבות המזון, מראים כי הבריאות בשנות החיים המאוחרות שופרה לא על ידי הפחתת אנרגיה, אלא על ידי הורדת כמות החלבון יחסית לפחמימות (יחס P:C). אומנם העכברים אשר אכלו תזונה עם יחס P:C נמוך נטו לאכול יותר כדי לפצות על המחסור בחלבון, וכך נטו יותר להשמנה, אך בעכברים אלה נמצא שיפור בתוחלת החיים, בלחץ דם, בפרופיל שומנים, בתפקוד המיטוכונדריה, ברגישות לאינסולין ובתפקוד מערכת החיסון (אוכלוסיות תאי T ו-B) בתוך 15 חודשים (אגב שיפור זה היה בקורלציה עם BCAA נמוכות). ככל שיחס P:C היה נמוך יותר, כך תוחלת החיים והבריאות אצל העכברים עלתה. תוצאות אלה הודגמו גם בחרקים (1).

תזמון אכילה
סדר ארוחות והשעון הצירקאדי
לשעון הצירקאדי, המבוקר על ידי אזור ה Superchiasmatic nucleus (SCN) במוח, תפקיד חשוב בהזדקנות. למשל, עכברים עם שעון צירקדי לא מסודר מראים הזדקנות מוקדמת יותר, כולל ירידה בכמות השרירים ושומן תת עורי, הופעת קטרקט וירידה בנפח האברים הפנימיים. בדומה לכך, כאשר לקחו SCN מאוגר צעיר, והשתילו אותו באוגר זקן (בעל התנהגות צירקאדית חלשה), הפעולה לא רק שיקמה את השעון הצירקאדי באוגר הבוגר, אלא גם האריכה את תוחלת חייו ב 4 חודשים (תוחלת חיים רגילה באוגרים היא כשנתיים – כלומר עליה של 16%). מגמה זו נמצאה גם בבני אדם: הפרעות בשעון הצירקאדי, המאפיינות עבודת משמרות, נמצאו קשורות למחלות קרדיווסקולאריות, מטאבוליות וכן לסרטן. (10).
הרגלי אכילה לא מסודרים יכולים להפריע לסנכרון חילוף החומרים והפיזיולוגיה בצורה הדומה לקורה בתהליך ההזדקנות. במכרסמים וזבובי דרוזופילה נמצא כי שמירה על זמני אכילה מסודרים, גם ללא שינוי באיכות או כמות האוכל עצמו, הביאה להפחתת סיכון, ואף לנסיגה של מחלות כרוניות. במחקרים אפידמיולוגיים על בני אדם, נמצא כי אכילה לא סדירה מגבירה סיכון למחלות, בו בזמן ששמירה על זמני אכילה וצום קבועים בין הארוחות, וגם צום לילה ארוך (מעל 12 שעות) היו קשורים בהגנה מפני סרטן שד (10).

צום לסירוגין
צום לסירוגין (Intermittent fasting) על הפרוטוקולים השונים שלו, הוא כוכב עולה במחקר על הזדקנות ומניעת מחלות, כשיתרונותיו קשורים הן להגבלה הקלורית שהוא יכול להשרות, והן ליתרונות ייחודיים כהתערבות בפני עצמה.

המנגנונים האחראיים לכך עדיין לא ברורים דיים. אחת התיאוריות היא שישנה "פיזיולוגיה של צום", השונה מהתפקוד הרגיל של האורגניזם. היא מתבטאת בתהליכים ביוכימיים של תיקון תאי, אוטופגיה והתחדשות בתאים אשר מתעוררים בצורה משמעותית רק במצב צום. לאור זאת, צום לסירוגין על סוגיו השונים או צום לפרקים (periodic fasting) יכולים להיות גורם נוסף בשיפור תוחלת ואיכות החיים. לפי התיאוריה, "פיזיולוגיה של צום" אינה מתעוררת כמעט כלל במצב של צריכת מזון, וגם לא קשורה לשעון הצירקאדי (כיוון שנצפתה גם באורגניזמים חסרי ויסות צירקאדי) (11).

שיטות שונות של הגבלה קלורית בעזרת צום לסירוגין, דוגמת אכילה של יום כן ויום לא (Alternate day fasting = ADF), גורמות לצריכת קלוריות נמוכה יותר, ולכן קשורות ליתרונות הדומים להגבלה קלורית רגילה בנושא הארכת תוחלת החיים (5).

אך צום שאינו מלווה בהגבלה קלורית, כפי שקורה למשל בהגבלת זמן האכילה לכמה שעות במהלך היום בלבד (למשל 6-8 שעות במהלך היום), יכול לעורר את הפיזיולוגיה של הצום כבר כמה שעות לאחר האכילה – וזאת על בסיס יומיומי (11).

צום לסירוגין נחקר היטב בבקטריות, שמרים ותולעים. אך המחקר עליו במכרסמים עדיין מועט. במספר מחקרים נמצא כי ADF הגביר את אורך החיים של חולדות, כשההשפעה של ADF היתה משמעותית יותר מאשר צום של יממה כל 3-4 ימים (11).

לעומת זאת בעכברים עם רקעים גנטיים שונים, לא נמצא שיפור באורך החיים הממוצע. כשהתערבות זו הוחלה בגיל 1.5 חודשים, ההשפעה על אורך החיים היתה מועטה ולא עקבית. יותר מכך, כשצום זה הוחל בגיל 10 חודשים הוא נמצא כמקצר את אורך החיים הממוצע (11).

פרוטוקול נוסף אשר נחקר בעכברים הוא ה Fasting mimicking diet (FMD). בהתערבות זו, אוכל הנאכל במשך 4 ימים מכיל 10-50% מהקלוריות המומלצות, דל מאוד בסוכר ובחלבון ועשיר בשומן, ולאחריו מגיעות תקופות משתנות של אכילה אד ליביטום, עד לסבב FMD נוסף. כאשר העכברים נחשפו למחזורי אכילה כאלו בגיל 16 חודשים, נמצאה עליה של 11% באורך החיים הממוצע שלהם. יש לציין כי אחרי גיל 24 חודשים, ל-FMD של 4 ימים היתה השפעה שלילית על תוחלת החיים של העכברים. אך כאשר הפרוטוקול שונה ל-3 ימים במקום 4 כבר לא נמצאה השפעה שלילית זו. בשבעה חודשים של מחזורי FMD נצפו גם שיפורים במבחנים התנהגותיים – כגון בקואורדינציה מוטורית ובזיכרון לטווח קצר וארוך, זאת לעומת עכברי הביקורת (11).

בבני אדם, לפרוטוקולים שונים של צום לסירוגין היתה השפעה מיטיבה על מגוון משתנים שקשורים לאריכות ימים. לדוגמא, נבדקו אנשים עם עודף משקל, שצרכו תזונה עשירה בחלבון של כ-500 קלוריות בלבד למשך יומיים בשבוע, ולמשך 6 חודשים. במחקר זה נמצא כי היתה ירידה בשומן בטני, ירידה בלחץ דם ושיפור ברגישות לאינסולין. תוצאות כאלה נמצאו גם במחקר על ADF של 2 עד 3 שבועות. בנוסף, ייתכן שצום לסירוגין בפרוטוקול של ADF שימושי במחלות דלקתיות, כיוון שנמצא כמפחית מרקרים דלקתיים בחולי אסתמה (11).

בסיכום כל המחקרים הקליניים בנושא של הגבלה קלורית בטווח של 20-50% מול צום לסירוגין, החוקרים סיכמו כי הגבלה קלורית משיגה תוצאות טובות יותר באופן מובהק באיבוד משקל לעומת צום לסירוגין, אולם לשתי ההתערבויות נמצאו השפעות זהות על הפחתת שומן בטני, הפחתת אינסולין והפחתת תנגודת לאינסולין. יש לציין כי לשתי ההתערבויות לא נמצאה השפעה מובהקת כלשהי על תנודות הסוכר לאורך היום, ולכן ייתכן שיש להן שימוש מוגבל בכל הנוגע למניעה וטיפול בסינדרום המטבולי ובסוכרת, במיוחד לאור הקושי בהיענות לטיפול בהתערבויות מסוג זה (הגבלה קלורית חריפה 9-15 פעמים בחודש בממוצע או הגבלה קלורית כרונית משמעותית) (11).

סגנונות תזונה וקבוצות מזון

תזונה ים תיכונית
תזונה ים תיכונית נחקרה רבות בבני אדם בנוגע לפרמטרים שונים של אריכות חיים, כולל מניעת והפחתת סיכון למחלות כרוניות קשורות גיל.
במחקר אשר בדק היענות לתזונה ים תיכונית, החוקרים דירגו את יומני האכילה של הנבדקים לפי צריכת מוצרים מהצומח (כולל חלבונים מהצומח), שומן חד בלתי רווי, דגים והפחתת צריכת מוצרים מהחי ושומן רווי. דירוג גבוה יותר במדד ההיענות היה קשור לאורך טלומרים ארוך יותר מותאם גיל (12).
Boccardi ועמיתיו בדקו היענות לתזונה ים תיכונית ביחס לאורך הטלומרים בנבדקים זקנים. הנבדקים עם ההיענות הגבוהה ביותר לתזונה ים תיכונית היו בעלי הטלומרים הארוכים יותר ביחס לשאר הקבוצות (13).
מחקר נוסף בדק את הקשר בין דפוסי אכילה בעבר הרחוק של נבדקים בגיל העמידה ונבדקים זקנים לבין אורך הטלומרים שלהם במהלך מעקב של 10 שנים. המחקר התבסס עלFood frequency questionnaire (FFQ) של הנבדקים. במחקר נמצא כי צריכה גבוהה יותר של דגנים מלאים, מאכלי ים, קטניות, ירקות ואצות היתה קשורה בקשר חיובי לאורך הטלומרים  (14).

תזונה צמחונית וטבעונית
בהמשך להשפעת הגבלת המתיונין על אריכות החיים, על מנת להגביל מתיונין יש להפחית את המזון העשיר ביותר במתיונין. בשר בקר הוא בעל תכולת המתיונין הגבוהה ביותר – 0.68 גר'/100 גר'. עוף, כבש, מוצרי חלב וביצים מכילים יותר מ-0.4 גר' מתיונין ל-100 גר' מוצר. לעומתם, אגוזים, גרעינים, קטניות, דגנים, ירקות ופירות מכילים פחות מ-0.32 גר' מתיונין בממוצע ל-100 גר'. לאור זאת, הפחתה במזון מהחי יוצרת הפחתה במתיונין, על יתרונותיה שצויינו מעלה (8). ואכן בבדיקת תוחלת החיים ב 6 מחקרים פרוספקטיביים ממחקר האדוונטיסטים (קבוצה של צמחונים וטבעונים), נמצא כי צריכה נמוכה מאוד של בשר היתה קשורה בירידה בתמותה ב-4 מתוך המחקרים. במחקר הנוסף מבין ה-6 ההפחתה בתמותה היתה לא מובהקת, ובמחקר האחרון לא נמצא קשר ביניהם. בשניים מהמחקרים נמצאה גם עליה משמעותית של כ-3.6 שנים בממוצע בתוחלת החיים באי צריכת בשר. החוקרים מציינים ירידה בהשפעה המיטיבה של אי צריכה בשר בעשור התשיעי של החיים (15).

קבוצות מזון ספציפיות
בנוסף לבדיקת סגנונות אכילה שלמים, נעשו מחקרים על אורך טלומרים ביחס לקבוצות המזון השונות. מחקרים בבני אדם מראים קשר בין אורך הטלומרים לאורך החיים הצפוי (16). בחלק מהמחקרים נמצא קשר בין קבוצת הפירות ו/או קבוצת הירקות לטלומרים ארוכים יותר. לדוגמא Gu ועמיתיו ביצעו מחקר מוצלב במבוגרים מעל גיל 65. נמצא שאלה שצרכו כמות גבוהה יותר של ירקות היו בעלי טלומרים ארוכים יותר (17). אולם הקשר בין פירות וירקות לתוחלת החיים לא אושר על ידי מחקרים אחרים בנושא. לדוגמא, בשני מחקרים בנושא בדקו 2 קבוצות שונות: במחקר אחד קבוצה של 840 נשים וגברים ממוצאים שונים, ובמחקר השני 2006 נשים וגברים סיניים זקנים. בשני המחקרים לא נמצא קשר בין אורך הטלומרים לצריכת פירות וירקות (12).
שמונה מחקרים בדקו קשר בין קבוצת דגנים ודגני בוקר לאורך הטלומרים בבני אדם, בחמישה מהם החוקרים לא הצליחו להראות קשר כלשהו בין צריכת קבוצה זו לאורך הטלומרים. לעומת זאת במחקר אחד של 2284 משתתפות, הנבדקות ברבעון הנמוך ביותר של אורך הטלומרים היו אלה שצרכו הכי מעט דגנים מלאים וסיבים תזונתיים שמקורם בדגנים (12). גם במחקר של Gu ועמיתיו (17), צריכה של דגנים מעל לממוצע למין הנבדקים היה קשור בטלומרים ארוכים יותר.
מתוך שמונה מחקרים שחקרו את הקשר בין אכילת בשר או תחליפיו (כולל בשר אדום, בשר מעובד, דגים, עוף, קטניות, ביצים), שישה לא מצאו כל קשר בין אורך הטלומרים לבין צריכה מקבוצת הבשר (12). אבל בהפרדה של בשר אדום משאר הקבוצות, Lee ועמיתיו (18) מצאו שהפחתת צריכת בשר אדום או מעובד, וכן צריכה גבוהה יותר של קטניות היו קשורות לטלומרים ארוכים יותר בקוריאנים בגיל העמידה. יחד עם זאת, ארבעה מחקרים גדולים שכללו אנשים ממוצאים שונים לא הראו קשר זה כלל. יש לציין שבארבעת המחקרים מירב הנדגמים היו נשים, כך שלא ברור כמה ניתן להשליך את התוצאות לגבי גברים או בכלל (12).
קיימים בספרות ארבעה מחקרים שבדקו את הקשר בין קבוצת השומנים במזון לבין אורך הטלומרים. בשלושה מהם נצפה קשר הפוך בין כמות השומן הנצרכת לאורך הטלומרים. באחד מהם צריכת החמאה שנצרכה לאחר הבישול היתה קשורה בקשר הפוך לאורך הטלומרים, כשהתוצאות תוקננו לגיל בלבד. בנוסף, במחקר שכלל 2006 נשים וגברים סיניים נמצא כי היה קשר הפוך בין צריכת שומנים ושמנים לאורך הטלומרים (אך עם מובהקות גבולית). לעומת זאת ובצורה מפתיעה, במחקר אשר כלל גברים ונשים בני 57-70 נמצא קשר חיובי בין צריכת מרגרינה לאורך הטלומרים בגברים עם עודף משקל והשמנה (12).
במחקר של Gu ועמיתיו (17), צריכת מוצרי חלב בכמות הנמוכה מהחציון למין היתה קשורה באורך טלומרים גדול יותר. במחקר נוסף, צריכת חלב רגיל (לא דל שומן) היתה קשורה בקשר הפוך לאורך הטלומרים בנשים בריאות, לעומת נשים שבחרו במוצרי חלב דלי שומן. גם צריכת גבינות שמנות היתה קשורה באורך טלומרים קצר יותר. לעומת זאת, במחקר של Lee ועמיתיו (18) הראו קשר ישיר בין צריכת מוצרי חלב לבין אורך הטלומרים.

 רכיבי תזונה נוספים
בשנים האחרונות התגלו רכיבי תזונה, אשר מחקים לפחות חלק מההשפעות של ההגבלה קלורית על אריכות ימים באורגניזמים שונים. בין הנחקרים ביותר מביניהם נמצא את קבוצת הפוליפנולים, ובמיוחד הרזרבטרול. נראה כי חומר זה מחקה את ההשפעות של ההגבלה הקלורית באורגניזמים מסויימים (5).
מבין ההשפעות על אריכות החיים של הרזרבטרול, ראויים לציון הפחתת כמות האינסולין והפחתת הפרשתו, וכן שיפור ברגישות לאינסולין. בנבדקים עם השמנה, הרזרבטרול יצר אפקט זהה להגבלה קלורית: 30 ימים של מתן רזרבטרול הגבירו SIRT1 והפעילו AMPK (ראו מטה) – ועל ידי כך שיפרו את הנשימה המיטוכונדריאלית בתאי שריר כפי שקורה בהגבלה קלורית (19).

הביוכימיה של אריכות ימים
כל ההתערבויות שנסקרו עד כה פועלות במספר מסלולים ביוכימיים, אשר ביחד יוצרים השפעה על אורך החיים. גם הקלוריות וגם אבות המזון (וכן פוליפנולים) משפיעים על מסלולים אלה יחד, אשר התפתחו להגיב למצבי רעב על ידי העברת התאים או האורגניזם ממסלולים שמופעלים בהאכלה למסלול ה"פיזיולוגיה של צום", מה שמעודד שימור חיים והארכתם. כל המנגנונים האלה מגיבים לזמינות הנוטריאנטים, וגם משפיעים אחד על השני (1).

Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)

זהו המווסת המרכזי של גדילה וחילוף חומרים, כתגובה לסמנים מהמזון וכתגובה לגורמי גדילה. mTOR משלב מידע ממסלולים שונים – הכוללים אינסולין, IGF-1, חלבון בתזונה (במיוחד BCAA), רמת האנרגיה בתאים, שינויים גנטיים, ואף התערבויות פרמקולוגיות. הפחתת סיגנלים של mTOR חיונית להארכת משך החיים ואף לשיפור הבריאות (1). לדוגמא, ההתערבות הפרמקולוגית Rapamycin, המדכאת סיגנלים במסלול זה, יוצרת הארכה של 10% בתוחלת החיים בעכברים (20). אחת ההשערות בנוגע למנגנון ההשפעה של mTOR על אריכות החיים היא שהפחתת פעילותו יוצרת הפעלה של אוטופגיה. היכולת לאוטופגיה יורדת עם הגיל, מה שיוצר הצטברות של נזקים תאיים. הפעלת האוטופגיה כנראה מפחיתה את כמות הנזקים ושומרת על התא בריא יותר (20). בין היתר, mTOR מדוכא כתוצאה מהפחתת יחס החלבון לפחמימה (P:C), ומופעל בעיקר על ידי יחס גבוה בין BCAA לגלוקוז (1).

 Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)
 AMPK מווסת את הכניסה לתאים (uptake) של גלוקוז, את הבטא-אוקסידציה של חומצות השומן, ואת GLUT-4. ההערכה היא שהפעלה של AMPK היא אחד המכניזמים שדרכם הגבלה קלורית משפיעה על הארכת תוחלת החיים והבריאות (1).

 Sirtuin pathway: SIRT1
הסירטואינים מווסתים את תהליך ההזדקנות, ומתווכים את הארכת החיים של אורגניזמים שונים בתגובה להגבלה קלורית. בין אורגניזמים אלה ניתן למצוא שמרים, נמטודות וזבובי דרוזופילה. החלבון SIRT1 חיוני להארכת חיים גם בעכברים (1) והוא אחד ממוקדי הפעולה של הרזרבטרול.

Insulin/IGF-1
הפחתת רמות של אינסולין ושל IGF-1, המתרחשת בהגבלה קלורית, וכן בהפחתת יחס חלבון לפחמימות, קשורה עם שיפור בריאות ואריכות ימים בשלל אורגניזמים, כולל בבני אדם (1). עכברים עם הפרעה לרצפטור אינסולין ברקמת השומן (עכברי FIRKO) האריכו חיים ב-134 ימים (18%) בממוצע יותר מעכברי הביקורת, שהיו רגישים לאינסולין ברקמת השומן (21). באנשים, רמות IGF-1 נמוכות יכולות ממש לנבא הישרדות באנשים מאריכי חיים (22).

Reactive oxygen species (ROS)
הזדקנות קשורה לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, עליה משמעותית בייצור של ROS, וירידה משמעותית בהגנה נוגדת חימצון של התאים. הדבר יוצר נזק ב DNA המיטוכונדריאלי, וכן נזק חימצוני. למעשה ישנו קשר חזק בין ירידה באריכות ימים לבין יצור ROS במיטוכונדריה. שרשרת העברת האלקטרונים המיטוכונדריאלית נחשבת למקור המשמעותי ביותר ליצירת ROS בתאים. מיטוכונדריות שלא מתפקדות כראוי יפיקו פחות אנרגיה ויותר ROS. אחת ההשערות המקובלות היא, שההשפעה המיטיבה של ההגבלה הקלורית מוסברת, לפחות חלקית, על ידי שינוי בתפקוד המיטוכונדריאלי, וביכולות ההגנה מפני חימצון של התאים. הודגם כי הגבלה קלורית מפחיתה את הפוטנציאל המיטוכונדריאלי, ובעקבות כך גם את יצור ה ROS, ועל ידי כך מפחיתה את הנזק החימצוני במיטוכונדריה ובכל התא (5).

לסיכום
בנושא הקשר שבין אריכות הימים ותזונה אנו עדיין רחוקים ממסקנות חד משמעיות. מצד אחד נראה שתזמון אכילה, הגבלת חלבון והגבלת קלוריות הם נושאים שנבדקו טוב יותר מאחרים בנוגע לאריכות חיים. קיימים מגוון מחקרים על בעלי חיים, המדגימים יתרונות של הגבלת קלוריות, צום לסירוגין והגבלת חלבון ומתיונין, עם מחקרים בבני אדם שתומכים באותו קו. אולם הבעיה במחקרים על אריכות חיים בבני אדם היא העובדה שבמחקרים אנו מסתמכים על מדדים עקיפים (רגישות לאינסולין למשל) במקום למדוד את הדבר עצמו – עד כמה הדבר מאריך חיים. חלק מהמחקרים הם תצפיתיים בלבד, ואף רטרוספקטיביים, ומועדים להטיות דיווח. בנוסף, פקטורי אורח חיים אחרים – כגון פעילות גופנית, עישון, מידת הלחץ ועוד – יכולים להשפיע על התוצאות גם במחקרים אלה. ולכן, בנוגע לשאלה כיצד נוכל לשפר את אורח חיינו ולהגיע לאריכות ימים – עדיין רב הנסתר מהגלוי.

 מקורות

Solon-Biet SM et al. Macronutrients and caloric intake in health and longevity. J Endocrinol. 2015;226(1):R17–R28
Riscuta G. Nutrigenomics at the Interface of Aging, Lifespan, and Cancer Prevention. J Nutr. 2016;146(10):1931-1939.
Colman RJ et alCaloric Restriction Delays Disease Onset and Mortality in Rhesus Monkeys. Science 2009;325:201-204.
Belsky et al. Change in the Rate of Biological Aging in Response to Caloric Restriction: CALERIE Biobank Analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017 (ahead of print)
Guillermo LL, Placido N. Calorie restriction as an intervention in ageing. J Physiol. 2016;594(8):2043-6.
Nakagawa S et al. Comparative and meta-analytic insights into life-extension via dietary restriction. Aging Cell 2012;11:401-409.
Longo VD et al. Interventions to Slow Aging in Humans: Are We Ready? Aging Cell. 2015;4:497-510.
Ables GP, Johnson JE. Pleiotropic responses to methionine restriction. Exp Gerontol. 2017;94:83-88.
Newgard CB. Interplay between lipids and branched-chain amino acids in development of insulin resistance. Cell Metab. 2012;15(5):606-14.
Manoogian EN, Panda S. Circadian rhythms, time-restricted feeding, and healthy aging. Ageing Res Rev 2016;pii: S1568-1637
Longo VD, Panda S. Fasting, Circadian Rhythms, and Time-Restricted Feeding in Healthy Lifespan. Cell Metab. 2016;23(6):1048-59
Rafie N et al. Dietary patterns, food groups and telomere length: a systematic review of current studies. N European Journal of Clinical Nutrition 2017;71(2):151-158
Boccardi V, Esposito A, Rizzo MR, Marfella R, Barbieri M, Paolisso G. Mediterranean diet, telomere maintenance and health status among elderly. PLoS ONE 2013; 8:e62781.
Lee JY, Jun NR, Yoon D, Shin C, Baik I. Association between dietary patterns in the remote past and telomere length. Eur J Clin Nutr 2015; 69:1048–1052.
Singh PN, Sabate J, Fraser GE. Does low meat consumption increase life expectancy in humans? Am J Clin Nutr. 2003;78(suppl 3):S526-S532.
Masood AS. Telomeres, lifestyle, cancer, and aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011 Jan;14(1): 28–34.
Gu Y, Honig LS, Schupf N, Lee JH, Luchsinger JA, Stern Y et al. Mediterranean diet and leukocyte telomere length in a multi-ethnic elderly population. Age 2015;37: 24.
Lee JY, Jun NR, Yoon D, Shin C, Baik I. Association between dietary patterns in the remote past and telomere length. Eur J Clin Nutr 2015; 69:1048–1052.
Timmers S et al. Calorie restriction‐like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab 2011:14,612–622.
Pan H, Finkel T.Key proteins and pathways that regulate lifespan J Biol Chem. 2017;292(16):6452-6460
Lettieri Barbato D, Aquilano K. Feast and famine: Adipose tissue adaptations for healthy aging. Ageing Res Rev. 2016;28:85-93
Milman S et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769-71.